X-сцепленная адренолейкодистрофия (X-АЛД) — редкое наследственное заболевание, относящееся к группе пероксисомных болезней с X-сцепленным рецессивным типом наследования. Заболевание обусловлено мутациями гена ABCD1, который картирован в терминальном сегменте длинного плеча X-хромосомы и кодирует трансмембранный белок ALDP. Первичное нарушение β-окисления очень длинноцепочечных жирных кислот (ОДЦЖК) и их избыток приводят к дестабилизации структуры и распаду миелина, вторичной активации цитокинового ответа с миграцией в ЦНС T-лимфоцитов и макрофагов, что влечет за собой повреждение гематоэнцефалического барьера и развитие выраженной воспалительной демиелинизации [1]. В настоящее время идентифицировано более 2 600 мутаций ABCD1, связанных с заменой нуклеотидов ДНК, потерей локусов [2]. По предварительным оценкам, лейкодистрофии в целом встречаются у 1 из 7000 человек, однако частота конкретных диагнозов, по сравнению с другими, не была описана. Церебральная АЛД развивается примерно у 40% больных мальчиков. X-АЛД болеют мальчики, у девочек заболевание протекает бессимптомно [3]. Выделяют несколько клинических фенотипов лейкодистрофий: адреномиелонейропатия, изолированная надпочечниковая недостаточность и церебральная форма (детская, юношеская и взрослая). Диагностика X-АЛД заключается в комплексной оценке параклинических (нейрофизиологических, нейрорадиологических, биохимических, молекулярно-генетических) данных.

Адреномиелонейропатия протекает медленно по сравнению с церебральными формами и сопровождается демиелинизацией спинного мозга и периферических нервов. При электронейромиографии обнаруживаются изменения, сходные с таковыми при аксональной сенсомоторной полинейропатии [4].

Изолированная надпочечниковая недостаточность характеризуется изолированным дефицитом гормонов коры надпочечников без неврологических нарушений. Эту форму также называют болезнью Аддисона. Симптомы могут появиться как в детском, так и во взрослом возрасте и включают в себя снижение аппетита, мышечную слабость и рвоту. Характерным симптомом является повышение уровня пигмента меланина, из-за чего кожа приобретает темный оттенок, как при загаре [5, 6].

На МРТ головного мозга при церебральных формах на начальных стадиях заболевания определяется гиперинтенсивный сигнал на T2-взвешенном изображении (T2W) в области валика мозолистого тела без накопления контрастного вещества. При прогрессировании X-АЛД происходит нарастание воспаления в очагах демиелинизации, что ведет к нарушению проницаемости гематоэнцефалического барьера и, как следствие, к диффузному накоплению контрастного вещества в затылочных, заднетеменных отделах и прилежащих к субкортикальному белому веществу [7].

Описано 5 МРТ-паттернов АЛД на основе вовлеченных анатомических локализаций [8]:

1. Глубокое белое вещество в теменно-затылочных долях и валике мозолистого тела (66% случаев, преимущественно у детей); может включать поражение зрительных и слуховых путей;

2. Лобная доля или колено мозолистого тела (15,5%, преимущественно у подростков);

3. Лобно-понтинные или кортикоспинальные проекционные волокна (12%, в основном у взрослых);

4. Белое вещество мозжечка (1%, преимущественно у подростков);

5. Комбинированное теменно-затылочное и лобное белое вещество (2,5%, преимущественно у детей).

МРТ головного мозга с использованием шкалы Loes используется как для прогнозирования, так и для своевременного назначения терапии гемопоэтическими стволовыми клетками [9].

Для всех форм X-АЛД используется биохимическая диагностика, определяют количество докозановой (C22), тетракозановой (C24) и гексакозановой (C26) кислот, а также соотношения C24/C22 и C26/C22 [10]. Повышение уровня ОДЦЖК в плазме крови и мембранах эритроцитов не зависит от возраста и является одним из основных маркеров пероксисомных заболеваний [11, 12]. При молекулярно-генетических методах лабораторной диагностики обнаруживаются мутации в гене ABCD1.

Сейчас разработано несколько подходов к лечению: диетотерапия в сочетании с применением масла Лоренцо, трансплантация гемопоэтических стволовых клеток, что способно остановить прогрессирование демиелинизации [11]. С 2022 г. в Америке одобрен препарат Skysona (эливалдоген аутотемцел) для мальчиков от 4 до 17 лет, у которых по шкале Loes 0,5—9 баллов. Эливалдоген аутотемцел — однакратная ген-терапия, которая изготавливается специально для каждого пациента с использованием его собственных стволовых клеток крови. В клетки добавляются функциональные копии гена ABCD1. Это позволяет организму человека вырабатывать белок ALD, который помогает расщеплять ОДЦЖК в мозге. Этот процесс замедляет прогрессирование повреждения мозга и нарушение неврологических функций [13].

X-АЛД включена в перечень жизнеугрожающих, тяжелых, редких болезней согласно Постановлению Правительства Российской Федерации №403 от 26 апреля 2012 г., код по МКБ-10 — E71.3 «Нарушения обмена ароматических кислот».

Клинический случай

Пациент А., 1994 года рождения, от первой беременности, закончившейся самопроизвольными родами. Течение беременности без особенностей. Развивался согласно возрасту, получил высшее образование. Родных братьев и сестер нет, анамнез по лейкодистрофии не отягощен. Из предоставленной медицинской документации известно, что в возрасте 22 лет пациент начал прихрамывать на правую ногу, за медицинской помощью не обращался, считая, что нарушение ходьбы связано с повреждением мениска во время спортивной тренировки. С 25 лет появились слабость и непроизвольные безболезненные мышечные сокращения в ногах, эпизоды задержки мочеиспускания и ощущение «тяжести» в голове. МРТ головного мозга с контрастным усилением 10.2020: МР-картина единичных очагов измененного МР-сигнала супра- и инфратенториальной локализации без признаков активности процесса. МРТ шейного, грудного и поясничного отделов спинного мозга 10.2020: признаков изменений спинного мозга не выявлено. В январе 2021 г. определен поликлональный тип синтеза. Диагностирован рассеянный склероз. Пульс-терапия метилпреднизолоном 1000 мг в/в капельно №3—5, без положительного эффекта. В 2021 г. начата терапия препаратами, изменяющими течение рассеянного склероза (ПИТРС): с апреля по июль 2021 г. получал глатирамера ацетат, лечение было отменено из-за нарастания слабости в ногах, начал использовать трость при ходьбе. Контроль МРТ головного мозга и шейного отдела спинного мозга с контрастным усилением от 08.2021 без динамики. В сентябре 2021 г. в связи с неэффективностью первой линии ПИТРС выполнена эскалация терапии препаратом Окрелизумаб (суммарно проведено 5 курсов Окрелизумаба 600 мг, последний 04.2023). После первой инфузии пациент отметил положительную динамику в виде купирования ощущения «тяжести» в голове, последующие инфузии были без эффекта. В 2022 г. из-за задержки мочеиспускания начал применять интермиттирующую катетеризацию с использованием люмбрицированного катетера. При контроле МРТ головного мозга 06.2023 определялись многочисленные неспецифические очаговые изменения в структуре варолиева моста, ножек мозга и в мозжечке с тенденцией к распространению вдоль периваскулярных пространств, со слабым накоплением контрастного вещества (рис. 1, 2).

Рис. 1. МРТ головного мозга T2W-FLAIR (2023 г.).

а — на сагиттальном срезе определяются многочисленные неспецифические очаговые изменения в структуре ножек мозга (черная стрелка) и в мозжечке (белая стрелка) с тенденцией к распространению вдоль периваскулярных пространств; б — на аксиальном срезе определяются очаговые изменения в структуре ножек мозга.

Рис. 2. На МРТ головного мозга T2W-FLAIR (2023 г.) определяются многочисленные очаговые изменения в структуре мозжечка и задней ножки внутренней капсулы с тенденцией к распространению вдоль периваскулярных пространств.

В 2023 г. появилась дизартрия, из-за нарастания слабости в ногах начал передвигаться в кресле-коляске, развился судорожный синдром. К терапии добавлен карбамазепин 400 мг/сут, повторных эпилептических эпизодов больше не было. В октябре 2023 г. проводилась дифференциальная диагностика между аутоиммунным и паранеопластическим энцефалитом, заболеванием спектра оптиконейромиелита (ЗСОНМ). По результатам исследования: белок в цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) в пределах референтных значений, определен поликлональный тип синтеза IgG, антинуклеарный фактор и антинейрональные антитела, а также диагностика паранеопластических энцефалитов и антитела к аквапорин-4 отклонений не выявила, проницаемость гематоэнцефалического барьера: коэффициент альбумина (Qalb) индекс 7,4. Данных за энцефалит и ЗСОНМ не получено. В неврологическом статусе отмечались снижение критики к собственному состоянию, поведенческие нарушения, задержка мочеиспускания, констипации и плегия в ногах. Выписан с диагнозом «демиелинизирующее заболевание ЦНС неуточненное». В феврале 2024 г. появилось неудержание кала, проведена пульс-терапия метилпреднизолоном (суммарно 5 г) с последующим переходом на пероральный прием преднизолона 20 мг и азатиоприна 50 мг. По данным МРТ головного мозга от 2024 г.: интенсивное накопление контрастного вещества в гемисферах мозжечка, ножек мозга и структуре варолиева моста (рис. 3, 4), поставлен диагноз «лейкодистрофия. Болезнь Александера с поздним началом». Рекомендовано генетическое тестирование.

Рис. 3. На МРТ головного мозга T2W-FLAIR (2024 г.) определяются многочисленные очаговые изменения в структуре мозжечка и задней ножки внутренней капсулы с тенденцией к распространению вдоль периваскулярных пространств с отрицательной динамикой по сравнению с данными МРТ от 2023 г.

Рис. 4. На МРТ головного мозга в режиме T1+C (2024 г.) имеется интенсивное накопление контрастного вещества в гемисферах мозжечка, ножек мозга и структуре варолиева моста.

17.05.2024 в связи с развитием тяжелой дисфагии прием лекарственных препаратов прекращен, через 3 дня пациент был экстренно госпитализирован в стационар. Установлена гастростома. На момент осмотра отмечались элементы моторной афазии и бульбарный синдром, продуктивный контакт с пациентом был невозможен. Во время госпитализации развилось ночное апноэ, проконсультирован ЛОР-врачом: со стороны носа, глотки и ушей патологии не выявлено, спал с приподнятым головным концом кровати. Выполнен забор сыворотки крови для генетического тестирования на лейкодистрофию и для газовой хроматографии, совмещенной с масс-спектрометрией. Спустя 1,5 мес пациент скончался вне стационара. Вскрытие не проводилось.

В августе 2024 г. получены результаты лабораторной диагностики: при массовом параллельном панельном секвенировании выявлен не описанный ранее как патогенный вариант нуклеотидной последовательности в экзоне 10 гена ABCD1 (chrX:153743506T>A) в гомо-/гемизиготном состоянии, приводящий к появлению преждевременного терминирующего кодона. При газовой хроматографии плазмы крови выявлено повышение уровня ОДЦЖК с измененным соотношением C26 и C24 к C22, которое является патогномоничным для X-АЛД (см. таблицу).

Результаты исследования ОДЦЖК

Примечание. Диагноз поставлен в августе 2024 г. после смерти пациента на основе исследований газовой хроматографии плазмы крови (ОДЦЖК), массового параллельного панельного секвенирования и анализа нейрорадиологической и клинической картины.

Обсуждение

Описанный нами случай показывает несвоевременную диагностику АЛД. С момента начала появления первых клинических симптомов до установления точного диагноза прошло 7 лет. Одной из многих причин длительной диагностики является выраженный фенотипический полиморфизм, который определяется временем дебюта заболевания, основными проявлениями и скоростью нарастания симптомов. Учитывая отсутствие характерных для адреномиелонейропатии и изолированной надпочечниковой недостаточности чувствительных нарушений и гиперпигментации кожного покрова, вероятно, у пациента присутствовала церебральная юношеская форма X-АЛД. Эта форма характеризуется в первую очередь поведенческими, интеллектуальными и двигательными нарушениями, а также характерным МР-паттерном при прогрессировании заболевания. Выявление МР-паттерна лейкодистрофии значительно ускоряет постановку диагноза, проведение нейровизуализации в диагностике диффузных заболеваний белого вещества играет первостепенную роль [14]. Однако в описанном нами клиническом случае на протяжении 6 лет с момента дебюта заболевания на МРТ головного мозга определялись неспецифические очаги демиелинизации супра- и инфрантенториальной локализации, а неврологическими проявлениями были двигательные и тазовые нарушения, что послужило причиной неверного диагноза. В 2022 г., основываясь на анамнезе заболевания, а также на клинической и радиологической картине, был поставлен диагноз «рассеянный склероз». Проводимая терапия не повлияла на замедление прогрессирования заболевания, в результате чего возникла необходимость продолжить дифференциальную диагностику. В возрасте 27 лет пациент имел типичную картину X-АЛД, у него развились расстройства поведения и мышления, появился судорожный синдром. По данным МРТ головного мозга от 2023 г. также имелась характерная МР-картина с симметричными очаговыми изменениями в структуре варолиева моста, мозжечка и ножек мозга с тенденцией к распространению вдоль периваскулярных пространств с накоплением контрастного вещества. Однако диагноз не был поставлен, возможно, из-за редкого распространения данного заболевания и недостаточной информированности спциалистов. Для проведения дифференциального диагноза первым шагом являются выявление симметричного поражения белого вещества головного мозга и соотношение его с одним из предложенных МР-паттернов. При отсутствии специфических изменений на МРТ в режиме FLAIR, T2-ВИ целесообразно выполнить МР-спектроскопию. Спектроскопия позволяет выявить специфические метаболические изменения, связанные с демиелинизацией и потерей аксонов при АЛД. В частности, при этом методе обнаруживаются заметные пики между 0,9 и 1,4 ppm, которые принадлежат макромолекулам, вероятно, ОДЦЖК, что является диагностическим признаком АЛД [15—18].

Сейчас разработано несколько подходов к лечению: диетотерапия в сочетании с применением масла Лоренцо, а также трансплантация гемопоэтических стволовых клеток и эливалдоген аутотемцел при суммарном балле <9 по шкале Loes, что способно остановить прогрессирование демиелинизации. Анализируя МРТ от 2023 г. с использованием шкалы Loes, тяжесть поражения головного мозга составила 17 баллов из 34, что никак не повлияло бы на тактику ведения пациента.

Заключение

Этот клинический случай подчеркивает важность ранней диагностики и мониторинга пациентов с АЛД. Раннее выявление заболевания позволяет начать своевременное лечение и управление симптомами, что может помочь предотвратить тяжелые осложнения и смертельные исходы. В заключение необходимо продолжать исследования в области X-АЛД, развивать методы ранней диагностики и лечения этого заболевания, а также повышать осведомленность среди медицинских работников и общественности о редких генетических патологиях, чтобы обеспечить поддержку и своевременное лечение пациентам, страдающим от подобных заболеваний.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.