Острый рассеянный энцефаломиелит (ОРЭМ) — это редкое аутоиммунное демиелинизирующее заболевание центральной нервной системы (ЦНС). ОРЭМ характеризуется обширным воспалением головного и спинного мозга, клинически проявляющееся мультифокальными неврологическими симптомами, такими как энцефалопатия, и сопровождающееся мультифокальной демиелинизацией с поражением белого вещества. ОРЭМ чаще встречается среди детей чем у взрослых, его развитию во многих случаях предшествует вирусная инфекция или вакцинация, хотя прямая причинно-следственная связь так и не была установлена [1]. Ежегодная заболеваемость ОРЭМ среди детей составляет от 0,23 до 0,4 случаев на 100 тыс. детей с преобладанием мужчин над женщинами (1,2:1—2,6:1) [2, 3]. В настоящее время не существует установленных биомаркеров и точных диагностических тестов, подтверждающих диагноз ОРЭМ, поэтому важно исключить другие воспалительные и демиелинизирующие заболевания ЦНС. Традиционно считается, что ОРЭМ является монофазным заболеванием. Однако в последнее время описаны многочисленные случаи хронизации демиелинизирующего процесса и развития рецидивирующих форм ОРЭМ [2, 3]. Учитывая, что ОРЭМ чаще всего встречается у детей, именно они подвергаются значительно более высокому риску рецидива заболевания [1]. На современном уровне развития омиксных технологий широкое применение в молекулярной медицине нашли транскриптомные исследования, приведшие к значительному прогрессу в понимании молекулярных механизмов развития демиелинизирующих заболеваний, в том числе ОРЭМ. В настоящем обзоре кратко описаны факты, касающиеся патогенеза, клинических фенотипов и диагностики ОРЭМ, а также суммирована доступная на сегодняшний день информация об изучении молекулярных механизмов развития ОРЭМ, включая результаты геномных исследований.

Патогенез ОРЭМ

Механизмы индукции ОРЭМ остаются не до конца выясненными; исследования сосредоточены вокруг потери аутотолерантности, приводящей к аутореактивности, направленной на ЦНС.

В настоящее время в патогенезе ОРЭМ основную роль отводят иммуноопосредованному воспалительному процессу в ЦНС, вызванному инфекцией или вакцинацией у генетически предрасположенных лиц [3].

Доказательством воспалительной природы ОРЭМ служит повышенное содержание в цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) цитокинов и хемокинов, участвующих в работе T-клеточных и B-клеточных путей [2]. Более того, в исследовании [4] с использованием метода Менделевской рандомизации показали, что воспалительные факторы моноцитарный хемоаттрактантный белок 2 (MCP2), субъединица бета рецептора интерлейкина-10 (ИЛ-10) и матриксная металлопротеиназа-1 (ММП-1) могут быть белками с потенциальной причинно-следственной связью с ОРЭМ.

Применительно к случаям, когда ОРЭМ предшествует инфекция, были предложены две гипотезы.

Первая гипотеза предполагает, что запуск воспалительного каскада реакций осуществляется посредством механизма молекулярной мимикрии. К антигенам, которые считаются мишенями при молекулярной мимикрии из-за сходства с вирусными белками, относят основной белок миелина (ОБМ), протеолипидный белок (ПЛБ) и миелин-олигодендроцитарный гликопротеин (МОГ) [2, 3]. Действительно, T-клетки, реагирующие на ОБМ, были идентифицированы в ЦСЖ, а иммуноглобулины класса G к ОБМ, ПЛБ и МОГ были обнаружены в сыворотке крови пациентов с ОРЭМ [2].

Другая теория развития ОРЭМ заключается в неспецифической самосенсибилизации реактивных T-клеток (bystander activation) против белков миелина, возникающих в результате воздействия инфекционных антигенов. Такая реактивация позволяет T-клеткам мигрировать через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) и проникать в паренхиму мозга. Выработка цитокинов и хемокинов антигенпрезентирующими клетками и активированными T-клетками способствует дальнейшему рекрутированию аутореактивных клеток, что увеличивает миграцию в ЦНС T-клеток и макрофагов. Нарушение ГЭБ, вызванное высвобождением протеаз из активированных T-клеток, тучных клеток и моноцитов, усиливает этот процесс [3].

Дальнейшие исследования влияния элементов врожденного и адаптивного иммунитета на развитие воспаления позволит расширить представления о патофизиологии и этиологии ОРЭМ.

Клинические фенотипы ОРЭМ

Клиническая картина ОРЭМ представлена различными неврологическими проявлениями, наиболее частыми из которых являются энцефалопатия, пирамидные и мозжечковые симптомы, поражение черепных нервов. Симптомы энцефалопатии проявляются в виде раздражительности, сонливости, изменения уровня сознания (оглушение, сопор, кома) [2].

Классификация ОРЭМ на клинические фенотипы проводится в основном ретроспективно, поскольку различия между ними связаны в основном со склонностью к рецидивированию и становятся более четкими по мере того, как длительное наблюдение позволяет определить наличие клинических рецидивов или изменений по данным методов нейровизуализации.

В момент первого эпизода ОРЭМ пациентам диагностируется монофазный ОРЭМ, при котором в течение трех месяцев от начала заболевания возможно колебание неврологической симптоматики и изменений по данным магнитно-резонансной томографии (МРТ) головного и спинного мозга. Если же второй клинический эпизод ОРЭМ происходит более чем через 3 мес. после первого эпизода, диагностируется мультифазный ОРЭМ (МРЭМ).

Пациенты с ОРЭМ (монофазным или МРЭМ), у которых возникает один или несколько эпизодов неврита зрительного нерва, относятся к подтипу ОРЭМ-оптический неврит (ОРЭМ-ОН), рецидивирующему, демиелинизирующему заболеванию, не связанному с РС [2].

Если у пациентов развиваются новые демиелинизирующие эпизоды без энцефалопатии и с изменениями по данным МРТ головного и спинного мозга, которые соответствуют критериям диагностики РС, предыдущий эпизод считается первоначальным эпизодом РС. Отдельно выделяют наиболее тяжелую клиническую форму ОРЭМ — острый некротизирующий геморрагический лейкоэнцефаломиелит (энцефалит Хёрста), который характеризуется быстрым прогрессированием неврологической симптоматики, тяжестью течения и высокой частотой летальных исходов вследствие вазогенного отека головного мозга и дислокации его структур [2].

Потенциальным признаком прогрессирования ОРЭМ считают появление антител к миелин-олигодендроцитарному гликопротеину (МОГ, myelin oligodendrocyte glycoprotein). Для детей с ОРЭМ и наличием антител к МОГ характерно развитие поперечного миелита.

Диагностика ОРЭМ

Критерии диагностики ОРЭМ разработаны в 2013 г. только для пациентов детского возраста Международной группой по изучению рассеянного склероза у детей (International Pediatric Multiple Sclerosis Study Group criteria — IPMSSG) (таблица). Однако данные критерии диагностики подвергаются критике в связи с необходимостью наличия для постановки диагноза таких признаков, как энцефалопатия и многоочаговое поражение ЦНС, которые обнаруживаются не во всех случаях заболевания [5, 6].

Диагностические критерии острого рассеянного энцефаломиелита (ОРЭМ), разработанные Международной группой по изучению рассеянного склероза у детей (IPMSSG) [6].

Для взрослых окончательные критерии диагноза не разработаны, что усложняет диагностику ОРЭМ [5, 7]. Seze и соавт. предложили диагностировать ОРЭМ при наличии двух из следующих трех критериев:

1) клинические симптомы, нетипичные для РС, включая 1 или более из следующих: изменение сознания, гиперсомния, судороги, когнитивные нарушения, гемиплегия, тетраплегия, афазия или двусторонний неврит зрительного нерва;

2) отсутствие олигоклональных иммуноглобулинов IgG (ОКИ) в ЦСЖ;

3) вовлечение серого вещества (поражение базальных ганглиев или коры) [7]. Однако до сих пор они не являются общепризнанными, во многих случаях критерии группы IPMSSG применяют и ко взрослым.

Патогномоничными изменениями на МРТ при ОРЭМ являются очаги демиелинизации большого размера с неровными границами, обычно расположенные в белом веществе и не затрагивающие мозолистого тела (хотя поражения могут встречаться и здесь) [8, 9]. Вовлечение спинного мозга при ОРЭМ варьируется: по некоторым данным, частота поражения составляет от 30 до 80% у взрослых [8]. Очаги демиелинизации при ОРЭМ обычно не визуализируются на T1-взвешенных последовательностях, хотя более крупные очаги могут выглядеть как гипоинтенсивные [9].

При использовании метода МРТ с анализом диффузионно-взвешенных изображений у большинства пациентов с ОРЭМ выявляется вазогенный отек головного мозга, что помогает отличить его от других состояний, таких как острый инфаркт головного мозга, который сопровождается цитотоксическим отеком [1].

Сывороточные антитела к МОГ и антитела к аквапорину-4 (AQP4-IgG) исследуются при острых демиелинизирующих синдромах для диагностики МОГ-IgG-ассоциированного демиелинизирующего заболевания и заболевания спектра оптиконейромиелита (ЗСОНМ). Пациенты, поступающие с ОРЭМ-подобным заболеванием и имеющие неврит зрительного нерва или поперечный миелит, должны быть обследованы на наличие AQP4-IgG [2].

Молекулярные механизмы острого демиелинизирующего процесса при ОРЭМ

За последние несколько десятилетий роль вирусов в развитии воспалительных демиелинизирующих заболеваний ЦНС была показана в нескольких исследованиях.

Так, в работе [10] были представлены результаты полноэкзомного исследования 6 пациентов с воспалительными демиелинизирующими заболеваниями (ВДЗ) ЦНС (ОРЭМ и поперечный миелит), развившимися после инфекции вирусом чикунгунья (CHIKV). Было идентифицировано 29 генов-кандидатов, содержащих редкие, патогенные или вероятно патогенные варианты. Большинство выявленных вариантов имеют частоты минорных аллелей ниже 0,01, и авторы не смогли идентифицировать ни одного варианта, который объясняет проявления ВДЗ ЦНС по сравнению с контрольной группой. В то же время были выявлены наиболее значимые для развития ВДЗ процессы (база Gene Ontology). Они были связаны с регуляцией продукции хемокинов, с эндоцитозом, с острым воспалительным ответом и активацией лейкоцитов, участвующих в воспалительном ответе. Все они отражают механизмы вирусной инфекции, эндоцитоза и иммуноопосредованного воспалительного ответа. Интересно, что авторы также обнаружили доказательства активации микроглиальных клеток только у пациентов с ОРЭМ после инфекции CHIKV; активация микроглии участвует в иммунной регуляции и аутоиммунном заболевании ЦНС. Таким образом, нейровоспаление, опосредованное вирусной инфекцией, представляет собой сложную интеграцию ответов всех клеток, присутствующих в ЦНС, и последующую активацию микроглии и инфильтрацию лейкоцитов.

В то время как роль аллелей главного комплекса гистосовместимости (ГКГС, HLA) при РС хорошо изучена, этого нельзя сказать о других ВДЗ, в том числе и об ОРЭМ.

В работе S.V. Alves-Leon и соавт. [10] у каждого пациента были определены аллели HLA класса II, и пациенты с ВДЗ ЦНС имели общую сигнатуру с такими заболеваниями, как РС и ЗСОНМ. Обнаружено также, что аллели HLA-DRB1*15 (15:01/*16:02) определялись только у пациентов с ОРЭМ, что клинически классифицировано как фактор риска развития РС в последующем.

Ранее некоторые авторы уже описывали, что наличие определенных аллелей HLA может быть связано с развитием ОРЭМ, особенно в детском возрасте, включая HLA-DRB1*01, HLA-DRB1*15, HLA-DRB1*16 [11] и HLA-DRB1*01, HLA-DRB1*017(03) [12], однако следует отметить, что это результаты отдельных исследований на очень ограниченных группах пациентов.

Первый шаг в проведении транскриптомных исследований применительно к ОРЭМ был сделан в апреле 2024 года, когда появилась работа [13], в которой было проведено сравнение экспрессии генов иммунного ответа в мононуклеарных клетках (МНК) гетерогенной группы больных с МОГ-ассоциированными демиелинизирующими заболеваниями и у здоровых контролей. Исследование проводили с помощью технологии nanostring nCounter, которая позволяет оценивать уровень 580 транскриптов генов иммунного ответа, то есть широкого списка кандидатных генов. Было обнаружено 35 генов, уровень экспрессии которых на номинальном уровне значимости отличается у больных от здоровых. Валидация результатов на расширенной выборке показала, что экспрессия HLA-DRA была значительно ниже у пациентов с МОГ-ассоциированными заболеваниями по сравнению со здоровыми контролями, в то же время снижение уровня экспрессии HLA-DRA коррелировало с монофазным течением заболевания и увеличением объема мозга [13].

В мае 2024 года появилось еще одно транскриптомное исследование, в котором сравнивали уровни в сыворотке и ЦСЖ двух мРНК: легкой цепи нейрофиламентов (NfL) и рецептора эндотелиального фактора роста (EGFR) у педиатрических пациентов из гетерогенной группы МОГ-ассоциированных заболеваний и в контрольной группе пациентов с невоспалительными неврологическими заболеваниями. Показано, что повышенный уровень мРНК NfL в сыворотке и ЦСЖ, а также пониженный уровень мРНК EGFR в сыворотке характеризуют острую фазу заболевания, а соотношение мРНК EGFR/NfL в сыворотке указывает на тяжесть заболевания. Более того, высокие уровни мРНК NfL в сыворотке и ЦСЖ характеризовали ОРЭМ-подобный фенотип [14]. Эти две первые публикации имеют одинаковый недостаток: исследования выполнены на гетерогенной выборке исследуемых больных. Однако они свидетельствуют о перспективности дальнейшего изучения экспрессии генов при ОРЭМ, при условии анализа гомогенной выборки больных и желательно с использованием методов полнотранскрипномного профилирования без ограничений, налагаемых подходом «ген-кандидат».

Прогноз при ОРЭМ

Прогноз течения ОРЭМ широко варьирует в зависимости от возраста пациента, клинических данных и данных нейровизуализации. После одного эпизода ОРЭМ полностью выздоравливают от 50 до 80% пациентов. У взрослых наблюдается более высокая частота госпитализации в отделения интенсивной терапии, более длительная госпитализация, более медленное выздоровление и более высокая смертность, чем у детей [15, 16].

На основании клинических наблюдений выделяют несколько основных факторов хронизации демиелинизирующего процесса при ОРЭМ и развития РС: женский пол, более старший возраст начала заболевания, отягощенный наследственный анамнез по РС, отсутствие энцефалопатии в клинической картине, наличие ОКИ в сыворотке и ликворе, обнаружение перивентрикулярных очагов демиелинизации и T1-гипоинтенсивных очагов по данным МРТ [2].

В крови примерно у 60% пациентов как с монофазным ОРЭМ, так и с хроническими формами демиелинизации присутствуют антитела к МОГ. Эти формы демиелиенизирующих заболеваний объединяют в группу МОГ-ассоциированных [13]. В нескольких исследованиях была выявлена более высокая частота сывороточных антител к МОГ у педиатрических пациентов с ОРЭМ и другими приобретенными демиелинизирующими заболеваниями, а также значительное снижение титра в течение 12 мес. у пациентов с ОРЭМ.

В настоящее время остро стоит вопрос о необходимости универсальных маркеров, позволяющих прогнозировать как тяжесть монофазного течения ОРЭМ, так и вероятность его перехода в хроническую форму. Предпринимаются пока немногочисленные попытки поиска таких биомаркеров в ЦСЖ и крови. Показано, что у пациентов с ОРЭМ в ЦСЖ повышен уровень воспалительных цитокинов, продукция которых характерна как для Th1- и Th2-клеток, так и для макрофагов/микроглии [17]. При ОРЭМ наблюдалась значительная корреляция между повышенным уровнем интерлейкина 6 (ИЛ6) в ЦСЖ и идентичным паттерном синтеза ОКИ как в сыворотке, так и в ЦСЖ, что позволяет предположить участие ИЛ6 в патогенезе ОРЭМ и возможную прямую связь между повышенным уровнем ИЛ6 и пролиферацией B-лимфоцитов с последующей продукцией IgG [18]. Baumann и соавт. обнаружили, что 58% обследованных пациентов с ОРЭМ были положительны на антитела МОГ в начале заболевания, при этом восстановление было значительно лучше по сравнению с серонегативными пациентами [19].

Заключение

В настоящее время исследования молекулярных механизмов развития ОРЭМ находятся на стадии инициации, и практически отсутствуют данные о механизмах, участвующих в развитии нейровоспалительного процесса при ОРЭМ, в формировании его клинического течения и в последующем переходе острого демиелинизирующего эпизода в хронический демиелинизирующий процесс. Дальнейшие исследования, проводимые в этой области, позволят определить оптимальную стратегию ведения пациентов с ОРЭМ, разработать методы прогнозирования развития РС после первого эпизода демиелинизации при ОРЭМ, а также могут лечь в основу выбора потенциальных мишеней для патогенетической терапии.

Исследование выполнено при финансовой поддержке РНФ, грант №25-25-00250, https://rscf</em>.ru/project/25-25-00250/.