Результаты 5-летнего проекта ранней диагностики рассеянного склероза у кровных родственников первой линии (программа РАДИРС)

Одной из основных задач современной неврологии является ранняя и точная диагностика рассеянного склероза (РС) и других аутоиммунных заболеваний ЦНС, причем распространенность этих заболеваний неуклонно увеличивается [1—3]. Хорошо известно, что семейные (повторные) случаи РС наблюдаются в 10—15% семей, причем наиболее высокий риск повторного РС отмечается у сибсов (братья и сестры) и детей пациентов с РС, чаще по женской линии [4]. Последние глобальные анализы показали, что общая распространенность РС у родственников 16 179 пациентов с РС составила 11,8% (95% ДИ 10,7—13), варьируя от 15,5% (95% ДИ 13,8—17,4) у взрослых до 10,8% (95% ДИ 8,1—14,2) у детей. Общий средний возраст начала заболевания у взрослых пробандов составил 28,7 года (95% ДИ 27,2±30,2) [5]. Отмечено четкое влияние географического фактора. В другом глобальном метаанализе также отмечено, что частота семейных случаев РС в мире находится в районе 12,6% в рамках общей выборки из 14 619 пациентов с РС [6]. Но в этом анализе выявлена более тесная связь частоты семейного РС с географическим и, вероятно, генетическими факторами. Авторы выявили значительную неоднородность в распространенности семейного РС от Венгрии до Саскачевана (Канада), которая не зависела от географической широты и этнической принадлежности. Это подчеркнуло влияние генетических факторов и окружающей среды на распространенность повторных случаев РС в семье.

Возможность развития РС у детей пациентов — один из наиболее часто задаваемых вопросов при первичной диагностике и последующем мониторинге пациентов РС [7]. Часто субклинические варианты РС пропускаются и лечение начинается с опозданием. В последнее время все больше внимания уделяется «биологическому» началу РС или радиологически изолированному синдрому (РИС). Первые сообщения показали, что РИС с наличием олигоклональных IgG (ОКИ) в цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) (2-й тип синтеза) — это уже РС, требующий начала лечения [8]. В настоящее время не вызывает сомнений, что в определенных ситуациях РИС — это РС, что включено в диагностические критерии РС от 2024 г. [5]. С другой стороны, никто и никогда не изучал ранее РИС в семьях пациентов с РС, особенно в группах высокого риска — кровных родственников первой линии в соответствующем возрасте. Важно, что выявление РИС — случайное событие при проведении МРТ по другим поводам [8, 9]. Это привело уже к пересмотру международных критериев РИС [10]. При РИС не должно быть выявлено неврологических нарушений ни в анамнезе, ни при рутинном неврологическом осмотре. При этом ряд изменений на МРТ (синдром центральной вены, расширение хориоидальных сплетений и др.) соответствует выявляемым при РС [11], а наши данные по полному транскриптомному профилированию генов выявили дисрегуляцию иммунных процессов у больных с РИС, как при РС [12].

Цель исследования — общенациональное обследование кровных родственников пациентов с РС с помощью бесплатного проведения МРТ головного мозга для возможного выявления РИС и последующей ранней диагностики РС.

В более чем 60 регионах страны, где имеются специализированные центры, отделения или кабинеты РС, вызывали родственников пациентов с несомненным диагнозом РС по критериям МакДональда 2017 г., большинство пациентов находились на терапии ПИТРС.

Критерии включения: на первый этап для проведения МРТ и выявления РИС — здоровый кровный родственник пациента с РС первой степени родства (дети и братья/сестры) в возрасте 18—50 лет; на второй этап для повторного проведения МРТ и люмбальной пункции в ФЦМН и других специализированных центрах для ранней диагностики РС — наличие на первой МРТ очагов, характерных для РИС.

Всем участникам была проведена нативная МРТ за счет бюджета исследования головного мозга на томографах с напряженностью магнитного поля не менее 1,5 Тл. При выявлении очаговых изменений проводился дополнительный анализ для исключения неспецифических сосудистых изменений, мигрени, всем было проведено дообследование. Если возникали подозрения на РИС, участники были обязательно направлены на стационарное обследование в неврологическое отделение №2 ФГБУ ФЦМН ФМБА России или другие крупные центры РС (по территориальной принадлежности) для повторной МРТ головного и спинного мозга с контрастным усилением, клинической оценки и ОКИ в ЦСЖ (тип синтеза). В ряде случаев исследовались и легкие каппа-цепи иммуноглобулинов. Как уже было отмечено, в исследовании приняли участие более 60 регионов страны, в авторы данной статьи включены неврологи, которые направляли на МРТ наибольшее число родственников пациентов с РС.

За 3 года была собрана информация по результатам 416 МРТ-исследований здоровых родственников первой степени родства (дети и братья/сестры) в возрасте 18—50 лет. В табл. 1 представлено их распределение по степени родства с пациентами с РС.

Таблица 1. Распределение числа кровных родственников первой линии 415 пациентов с РС

В табл. 2 представлены результаты МРТ. У большинства (74,6%) здоровых родственников пациентов не было выявлено никаких очаговых изменений в ткани мозга. У 56 (14,5%) обследованных были выявлены неспецифические или сосудистые изменения, не предполагающие демиелинизирующий процесс, но у 48 (11,5%) — были выявлены изменения, которые требовали дополнительного обследования.

Таблица 2. Наличие гиперинтенсивных очагов на T2 МРТ в ткани головного мозга

Из 48 человек в центральные клиники Москвы и крупных научных центров доехали только 24 (50%), что связано с боязнью изменения ситуации в семье, страхом перед диагнозом, люмбальной пункцией, другими причинами, хотя все обследование осуществлялось в рамках программы ОМС (обязательного медицинского страхования), т.е. бесплатно.

Из 24 пациентов, поступивших в центральные клиники и ФЦМН, у 14 диагностирован РС и рекомендовано срочно начать лечение. Пациентам с диагностированным РРС рекомендовано начать лечение внутримышечным сампэгинтерфероном бета-1а, вводимым 1 раз в 2 недели. В табл. 3 представлены основные характеристики этих пациентов. Среди факторов риска следует отметить передачу заболевания от матери, наличие ОКИ в ЦСЖ, наличие гипоинтенсивных очагов на T1 ВИ МРТ, даже без накопления контрастного вещества, а также выявление очагов в спинном мозге.

Таблица 3. Характеристики 14 пациентов, у которых был рано диагностирован РС (факторы риска) благодаря программе РАДИРС

За время наблюдения на стадии подбора терапии (до начала курса сампэгинтерферона бета-1а) у 5 пациентов развились обострения с нарастанием значений по шкале EDSS от 1,0 до 2,5 балла. Это указывает на необходимость срочного начала терапии пациентов в таких случаях РИС, которые уже не являются РИС, а представляют собой пациентов с активным РС.

Для иллюстрации приводим примеры изменений на МРТ при предварительном РИС (рис. 1—3).

Рис. 1. Оценка динамики демиелинизирующего процесса по данным МРТ головного мозга. Пациент 27 лет. а — T2 FLAIR от 15.05.2024, б — T2 FLAIR от 06.10.2024.

Определявшийся на первом исследовании перивентрикулярный очаг в задних отделах левой лобной доли, ориентированный перпендикулярно длинной оси бокового желудочка, сохраняется без динамики (белая стрелка). В динамике отмечается появление новых очагов. На представленных срезах отмечается новый очаг в задних отделах левой лобной доли (черная стрелка).

Рис. 2. МРТ головного и спинного мозга (06.10.2024). Пациент 27 лет. а — T1 c контрастным усилением, б — STIR, в — SWAN.

Новый очаг в задних отделах левой лобной доли демонстрирует накопление контрастного препарата (черная стрелка). В периферических отделах спинного мозга определяется единичный очаг (серая стрелка). Перивентрикулярный очаг в задних отделах левой лобной доли демонстрирует симптом «центральной вены» (белая стрелка).

Рис. 3. МРТ головного мозга: оценка динамики. Пациентка 18 лет. а — T2 FLAIR от 21.08.2024, б — T2 FLAIR от 22.10.2024, в — T1 с контрастным усилением от 22.10.2024.

Определявшиеся на первом исследовании перивентрикулярные очаги в лобных и теменных долях сохраняются без динамики (черные стрелки). Отмечается появление новых перивентрикулярных очагов, накапливающих контрастный препарат (белые стрелки).

Результаты программы РАДИРС демонстрируют высокую эффективность раннего скрининга кровных родственников пациентов с РС. Учитывая частоту выявления РС на доклинической стадии, включая случаи РИС, подтвержденные наличием ОКИ в ЦСЖ, представляется необходимым внедрение постоянного мониторинга и скрининговых программ среди групп риска с целью своевременного начала терапии и предупреждения инвалидизации.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.