Рассеянный склероз (РС) — это хроническое аутоиммунное воспалительное демиелинизирующее и нейродегенеративное заболевание центральной нервной системы (ЦНС), поражающее преимущественно лиц молодого возраста.

Основной гипотезой иммунопатогенеза РС является проникновение из периферии в ЦНС мононуклеарных клеток, специфичных к антигенам миелиновой оболочки. Показано критическое патогенетическое значение T- и B-лимфоцитов как при экспериментальном аутоиммунном энцефаломиелите (животная модель РС [ЭАЭ]), так и при РС. Вместе с этим клетки врожденного иммунного ответа, в частности мононуклеарные фагоциты, включающие моноциты, макрофаги, дендритные клетки и резидентную микроглию, также играют значительную роль как в развитии, так и поддержании аутоиммунного нейровоспаления при РС [1, 2].

В ЦНС мононуклеарные фагоциты способны продуцировать провоспалительные цитокины, презентировать антигены, активировать CD4⁺ T-клетки, а также направлять их развитие в различные субпопуляции. Согласно данным литературы, мононуклеарные фагоциты могут играть решающее значение как в запуске / обострении аутоиммунного нейровоспаления, так и в его дальнейшей хронизации. В частности, было установлено, что активация клеток микроглии предшествует развитию клинической симптоматики при ЭАЭ [3, 4]. Также обсуждается потенциальная роль дендритных клеток и макрофагов в индукции нейровоспаления при ЭАЭ и РС [5, 6]. Практически все препараты, изменяющие течение РС (ПИТРС), прямо или опосредованно влияют на функции мононуклеарных фагоцитов [7]. Более того, в настоящее время исследуется клиническая эффективность при демиелинизирующих заболеваниях ЦНС вакцин, основанных на аутологичных толерогенных дендритных клетках [8].

В то же время обострения при ЭАЭ, напротив, связывают с мигрирующими из периферии в ЦНС моноцитами, которые играют важную роль в функционировании врожденного иммунного ответа. Показано, что при ЭАЭ моноциты способны повышать проницаемость гематоэнцефалического барьера, проникать в ЦНС, дифференцироваться в макрофаги или дендритные клетки и опосредовать нейровоспаление, что подтверждается профилактическим и терапевтическим эффектом деплеции моноцитов при ЭАЭ [9, 3]. В коротком сообщении проанализированы результаты исследований количественных и функциональных характеристик моноцитов при ЭАЭ и РС. Обсуждаются основные механизмы участия моноцитов в патогенезе нейровоспаления.

Роль моноцитов в иммунопатогенезе ЭАЭ

Несмотря на то что основной гипотезой иммунопатогенеза ЭАЭ и РС является миграция в ЦНС аутореактивных T- и B-клеток, установлено, что как в острых, так и хронических очагах демиелинизации при ЭАЭ и РС мононуклеарные фагоциты превышают количество T- и B-лимфоцитов вместе взятых [3, 10]. При этом в очагах демиелинизации мононуклеарные фагоциты представлены как резидентными макрофагами ЦНС (микроглиальными клетками), так и клетками моноцитарного происхождения, которые мигрируют через ГЭБ из периферии в ЦНС [3].

По-видимому, резидентные и инфильтрирующие клетки принимают участие на разных стадиях нейровоспаления. Согласно данным литературы, резидентные макрофаги могут иметь ключевое значение в срыве иммунологической толерантности в ЦНС и запуске нейровоспаления, тогда как инфильтрирующие моноциты могут играть решающую роль в эффекторной фазе нейровоспаления и опосредовать развитие неврологического дефицита [3]. Так, B. Ajami и соавт. показали, что активация резидентной микроглии опережает проникновение в ЦНС моноцитов при ЭАЭ [11]. Однако эта активация не сопровождается развитием симптоматики. Напротив, инфильтрация моноцитов в ЦНС вызывала выраженный неврологический дефицит у мышей с ЭАЭ. Важно отметить, что инфильтрация моноцитов в ЦНС наблюдалась у мышей с тяжелым течением ЭАЭ, тогда как мягкое течение ЭАЭ характеризовалось преобладанием в ЦНС T-клеток. В дальнейших экспериментах с блокадой хемокинового CC-2 рецептора (CCR2), необходимого для миграции моноцитов, авторы подтвердили критическую патогенетическую роль моноцитов при ЭАЭ [11]. Схожие данные об участии моноцитов в патогенезе ЭАЭ были получены A. Mildner и соавт. [12].

Полученные данные о роли CCR2 в эффекторной фазе ЭАЭ также согласуются с результатами более ранних исследований, в которых было установлено, что мыши с нокаутом CCR2 устойчивы к развитию ЭАЭ [13—15]. Примечательно, что у мышей с дефицитом CCR2 снижается количество не только мигрирующих в ЦНС моноцитов, но и лимфоцитов [13, 14]. Более того, спленоциты таких мышей характеризуются сниженной продукцией ИЛ-6 и интерферона-γ (ИФН-γ), а также снижением пролиферации в ответ на стимуляцию миелин-олигодендроцитарным гликопротеином, но не конканавалином A или анти-CD3 моноклональным антителом, что указывает на роль CCR2 в индукции МОГ-специфического Th1-иммунного ответа, что также согласуется с данными других исследований и позволяет предположить дополнительный механизм, опосредующий участие CCR2 в патогенезе ЭАЭ.

В недавнем исследовании A. Montilla и соавт. также показали участие микроглии и инфильтрирующих моноцитов / макрофагов на разных этапах патогенеза ЭАЭ [16]. В частности, было установлено, что деплеция микроглии, а также менингеальных макрофагов отсрочивает начало ЭАЭ, но не влияет на последующее течение заболевания, что позволяет предположить участие резидентных клеток микроглии в индукции ЭАЭ [16].

Роль моноцитов в иммунопатогенезе РС

Данные о патогенетической роли моноцитов при РС согласуются с их участием в патогенезе ЭАЭ. Показано присутствие моноцитов и макрофагов в демиелинизирующих поражениях при РС [17—23]. При этом установлено, что наиболее массивная миграция моноцитов в ЦНС происходит во время острой фазы заболевания [17, 18].

Сообщается об изменениях функциональных характеристик моноцитов у больных РС. Так, согласно M. Kouwenhoven и соавт., количество циркулирующих в периферической крови моноцитов, секретирующих интерлейкин-6 (ИЛ-6) и ИЛ-12, выше у больных РС по сравнению со здоровыми донорами. Также авторы обнаружили, что экспрессия костимулирующей молекулы CD86 выше в моноцитах больных РС [24]. Схожие результаты были получены в исследовании V. Chiurchiù и соавт., в котором было установлено, что продукция провоспалительных цитокинов фактора некроза опухоли-α (ФНО-α), ИЛ-6 и ИЛ-12p40 моноцитами, стимулированными липополисахаридом (ЛПС [агонист TLR-4]), флагеллином (агонист TLR-5) или R848 (агонист TLR-7/8), выше у больных РС по сравнению со здоровыми донорами [25]. Эти данные также согласуются с результатами наших исследований, согласно которым продукция ИЛ-12p70 ИФН-γ / ЛПС-стимулированными CD14⁺ моноцитами выше у больных РС по сравнению со здоровыми донорами, тогда как продукция противовоспалительного цитокина ИЛ-10, напротив, ниже в группе больных РС [26]. Важно отметить, что в схожем эксперименте на культуре мононуклеарных клеток периферической крови (МНКПК), так же стимулированных ИФН-γ и ЛПС, разницы в продукции как про-, так и противовоспалительных цитокинов не было [26].

Наряду с повышением провоспалительных функций моноцитов при РС также отмечается увеличение их относительного числа. В частности, D. Chuluundorj и соавт. показали, что процент CD14⁺ моноцитов среди МНКПК значительно ниже у больных РС по сравнению со здоровыми донорами. Соотношение классических CD14⁺⁺CD16^– и неклассических CD14⁺CD16⁺ моноцитов также изменено в группе больных РС: процент CD14⁺⁺CD16^– моноцитов ниже у больных РС, в то время как процент CD14⁺CD16⁺ промежуточных моноцитов в 5 раз выше, чем у здоровых доноров, что особенно значимо, учитывая повышенную способность промежуточных моноцитов мигрировать через гематоэнцефалический барьер [27, 28]. Авторы также обнаружили, что общая популяция CD14⁺ моноцитов больных РС обладает повышенной экспрессией молекул CD40, CD86, HLA-DR, CD64 и CCR2 с наиболее высокой экспрессией HLA-DR и CCR2 [27]. В последующем исследовании авторы подтвердили эти данные [29]. M.C. Gjelstrup и соавт. также показали, что процент неклассических моноцитов (CD14⁺CD16⁺⁺) среди МНКПК был выше у больных РС по сравнению со здоровыми донорами [30]. Увеличение числа классических и неклассических моноцитов при РС было показано в недавнем исследовании, проведенном D. Haschka и соавт. [31]. В то же время в другом исследовании не было выявлено каких-либо различий в соотношении субпопуляций моноцитов в культуре МНКПК пациентов с ранним РС и здоровых доноров [32].

Важно отметить, что экспрессия молекул антигенпредставления (HLA-DR), а также костимуляции (CD80 и CD86) указывает на потенциальную способность моноцитов активировать CD4⁺ T-клетки, что было подтверждено в одном из наших исследований [26]. В частности, было показано, что CD14⁺ моноциты, стимулированные ИФН-γ и ЛПС не только продуцируют цитокины, необходимые для дифференцирования T-хелперов, но и способны индуцировать выработку ИФН-γ, ИЛ-17 и ИЛ-10 аутологичными CD4⁺ T-клетками больных РС и здоровых доноров [26].

Примечательно, что повышенное содержание неклассических моноцитов показано и при заболеваниях спектра оптиконевромиелита (ЗСОНМ) [33]. Кроме того, процент неклассических моноцитов, продуцирующих ИЛ-6 (относительно количества всех CD14⁺ моноцитов), также выше у больных с ЗСОНМ, что подтверждает роль моноцитов в аутоиммунных заболеваниях ЦНС [33].

Дополнительным подтверждением участия моноцитов в аутоиммунном нейровоспалении является клиническая эффективность деплеции моноцитов при ЭАЭ, а также влияние ПИТРС на функции моноцитов [34—36].

Как уже было отмечено, участие моноцитов в патогенезе нейровоспаления может быть опосредовано несколькими механизмами. Во-первых, моноциты способны продуцировать широкий спектр цитокинов, обладающих плейотропным эффектом. В частности, согласно нашим данным, ИФН-γ / ЛПС-стимулированные цитокины продуцируют ИЛ-12p70, необходимый для индукции Th1-клеток, ИЛ-6, ИЛ-1β и ИЛ-23 — факторы дифференцирования Th17-клеток, а также ИЛ-10, необходимый для развития противовоспалительных регуляторных T-клеток [26]. При этом важно отметить, что участие этих цитокинов в патогенезе ЭАЭ и РС не ограничивается их эффектом на T-клетки. Под влияние этих цитокинов попадают эндотелиальные клетки, молекулы межклеточной адгезии, хемокиновые рецепторы, что в совокупности приводит к повышению проницаемости гематоэнцефалического барьера и массивной инфильтрации в ЦНС иммунных клеток, сенсибилизированых к антигенам миелина. Кроме того, ИЛ-6 является важным регулятором гуморального звена иммунного ответа. Было многократно показано, что нейтрализация ИЛ-6, ИЛ-12p70, ИЛ-1β и ИЛ-23 с использованием моноклональных антител оказывает как профилактический, так и терапевтический эффект на течение ЭАЭ. Более того, моноклональные антитела к рецептору ИЛ-6 уже одобрены в качестве патогенетического лечения демиелинизирующих заболеваний ЦНС (ЗСОНМ).

Во-вторых, активированные CD14⁺ моноциты также способны индуцировать Th1- и Th17- или Treg-иммунный ответ, оказывая, соответственно, про- или противовоспалительный эффект [26].

В-третьих, под действием гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора, который продуцируется Th17-клетками, моноциты способны дифференцироваться в макрофаги или дендритные клетки, которые, в свою очередь, также участвуют в регуляции адаптивного иммунного ответа [37—39]. Более того, согласно некоторым исследованиям, моноциты способны пополнять пул микроглиальных клеток ЦНС [40]. Также показана повышенная способность моноцитов больных РС продуцировать матриксные металлопротеиназы, повышающие проницаемость гематоэнцефалического барьера [41, 42].

Заключение

Таким образом, значимая роль моноцитов в патогенезе ЭАЭ и РС не вызывает сомнений. Механизмы участия моноцитов в нейровоспалении разнообразны и участвуют на разных этапах иммунопатогенеза РС. При этом особое внимание привлекает взаимодействие моноцитов и CD4⁺ T-клеток, которое в значительной степени опосредует аутоиммунное нейровоспаление и может рассматриваться как потенциальная патогенетическая мишень при РС.

Исследование выполнено при поддержке Российского научного фонда (проект №22-75-10119).

The study was supported by the Russian Science Foundation (project No. 22-75-10119).

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.