Количественный анализ показателей потока цереброспинальной жидкости у пациентов с рассеянным склерозом

Рассеянный склероз (РС) — хроническое аутоиммунно-воспалительное заболевание центральной нервной системы. Патологические изменения сопровождаются демиелинизацией и нейродегенерацией. Несмотря на вариабельность течения заболевания, адекватно подобранная патогенетическая терапия (препараты, изменяющие течение РС, ПИТРС), позволяет перевести активную фазу заболевания в стадию ремиссии или стабилизации, что позволяет сохранять на высоком уровне качество жизни пациентов. Исследователями обсуждается ряд теорий возникновения заболевания, но закономерности течения и патогенеза заболевания продолжают изучаться, с учетом аутоиммунного генеза РС, системные изменения со стороны всех структур головного мозга, не только самого его вещества, представляет большой интерес. В литературе приведены немногочисленные исследования взаимосвязи параметров движения цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) в ликворных пространствах с течением заболевания. Известны несколько методик, позволяющих оценить поток жидкостей в структурах головного мозга, такие как, например, — time SLIP (англ.: Spatial Labeling Inversion Pulse), фазово-контрастная (ФК) МРТ [1, 2]. Важным моментом применения данных программ является возможность визуально оценить и количественно определить параметры, характеризующие объем и скорость потока жидкости в организме [3].

Цель исследования — изучение изменения количественных показателей интракраниального потока ЦСЖ у пациентов с РС, в зависимости от стадии активности патологического процесса, с помощью ФК МРТ.

В исследование включены анализы показателей потока ЦСЖ на уровне водопровода мозга у пациентов с РС при обострении и в период ремиссии (при течении РС с обострениями), а также группы условно здоровых добровольцев. Всего в исследование были включены 80 пациентов с РС, 10 добровольцев без неврологического дефицита и патологических изменений по данным МРТ. Все пациенты имели РС по критериям Мак Дональда 2017 г. [4], средний возраст в группе РС с обострением заболевания составил 32 года (от 19 до 52 лет), в группе ремиссии — 35 лет (от 21 до 59 лет), средняя длительность заболевания — 27 и 128 мес, степень инвалидизации на момент проведения исследования во всех группах по шкале EDSS в среднем 3,1 балла (от 0 до 4 баллов).

Пациенты были условно разделены на 2 равные группы. Со стороны клинических проявлений факт обострения заболевания констатировался по появлению новой очаговой или значимого ухудшения уже имеющейся симптоматики, длительностью не менее 24 ч, без признаков сопутствующего инфекционного заболевания и лихорадки. Результаты исследований групп пациентов с РС сопоставлялись с данными контрольной группы — условно здоровые добровольцы (n=10), 5 мужчин и 5 женщин. По основным демографическим признакам группы пациентов с РС и контроля не имели значимых отличий (таблица).

Параметры ликворного потока через поперечное сечение водопровода мозга в исследуемых группах, M

Примечание. * — отличие от контрольной группы, p<0,05; ** — отличие от показателей в ремиссию, p<0,05.

Критерии включения: в 1-ю группу — РС в стадии обострения, до начала пульс-терапии глюкокортикостероидами (n=40), с признаками патологического накопления контрастного препарата в очагах (Gd⁺-очаги) при МРТ (МРТ-подтвержденные обострения); критерии включения во 2-ю группу — стадия ремиссии заболевания, длительностью не менее одного месяца (n=40, средняя длительность ремиссии — 24 мес.).

Критерии невключения: пациенты с тремором головы, аллергией на контрастное вещество, тяжестью инвалидизации заболевания выше 6 баллов по шкале EDSS, с выраженными соматическими и психическими нарушениями, с острой инфекцией, почечной или печеночной недостаточностью.

Часть пациентов получали ПИТРС: 16 — препараты интерфероны-бета, 6 — глатирамера ацетат, 5 — терифлуномид, 3 — окрелизумаб и 2 -кладрибин. Пациенты на фоне курса натализумаба в исследование не включались из-за возможного конфаундер-эффекта препарата [5].

Для получения параметров ликворного тока при ФК МРТ уровень получения данных вручную устанавливался перпендикулярно длиннику водопровода головного мозга на границе между верхней и средней его третями (рис. 1). На первом этапе проводились обзорные анатомические МР-исследования в импульсной последовательности T1. Исследования проводились на аппарате Optima MR450w GEM ( General Electric, США) с индукцией магнитного поля 1,5 Тл (рис. 2). Для реконструкции данных по синхронизации с сердечным циклом использовали 20 фаз, кардиосинхронизацию выполняли проспективно с помощью пальцевой плетизмографии. Показатели кодирования скорости (англ.: Velocity Encoding) в среднем составляли от 7 до 12 см/с, при наличии артефактов наложения значения корректировались до полного нивелирования искажения сигнала в области интереса. Постобработка проводилась на рабочей станции GE AWorkstation ver. 4.6 в программном пакете Flow Analysis 4.0 ver. RC4.4.4. Основные параметры фазово-контрастного исследования: TR — 24, TE — 8, FOV 24×24, толщина среза 8 мм. Разметка зоны интереса проводились по импульсной последовательности T1.

Рис. 1. МРТ головного мозга.

Размещение среза получения данных на уровне сильвиева водопровода: а — плоскость измерения на импульсной последовательности T1 в сагиттальной проекции, б — вид проекции измерения на импульсной последовательности FIESTA в аксиальной проекции (стрелкой указан просвет водопровода мозга), в — очаг в импульсной последовательности T2-FLAIR, г — отмечается патологическое накопление контрастного вещества очагом на импульсной последовательности T1 (очаг указан стрелкой).

Рис. 2. Количественные показатели ударного объема спинномозговой жидкости на уровне водопровода мозга в группах пациентов с РС.

а — во время стадии обострения заболевания, б — в стадии ремиссии. Во время обострения отмечается снижение всех параметров потока.

Оценивались следующие количественные параметры ликвородинамики: положительная пиковая скорость — максимальная линейная скорость тока ЦСЖ в краниокаудальном направлении (см/с); отрицательная пиковая скорость — максимальная линейная скорость тока ЦСЖ в каудокраниальном направлении (см/с); ударный объем —суммарный объем ЦСЖ, переместившегося через аксиальный срез за один кардиоцикл, мл за кардиоцикл; положительный объем — объем ЦСЖ, прошедшего через аксиальный срез на уровне водопровода мозга в систолу в краниокаудальном направлении, мл за удар; отрицательный объем — объем ЦСЖ, прошедший через аксиальный срез на уровне водопровода мозга в каудокраниальном направлении в диастолу, мл за удар.

Во всех группах от пациентов было получено добровольное информированные согласия на исследование, проведенное в рамках дополнения к стандартному протоколу МРТ головного мозга. Исследование одобрено локальным этическим комитетом.

Статистическая обработка выполнена с использованием программы SPSS (версия 26). Для оценки статистической значимости применялся U-критерий Манна—Уитни, различия считались значимыми при p<0,05. Для оценки разброса данных оценивали среднеквадратическое отклонение (SD).

В острую фазу РС наблюдается значительное снижение пиковой положительной скорости ликворного потока через водопровод мозга по сравнению как с группой ремиссии, так и с контрольной группой (p<0,001) (таблица). При обострении заболевания пиковая положительная скорость потока была в среднем на 33% ниже группы ремиссии и на 35% ниже контрольной группы. Такие изменения могут свидетельствовать о снижении потока ЦСЖ в фазу обострения, вероятно, в результате воспалительных процессов.

При обострении пик отрицательной скорости также снижался по сравнению с контрольной группой (p<0,001). В фазу ремиссии отмечено некоторое повышение показателя по сравнению с контрольной группой (p<0,05). Это может указывать на изменение ликвородинамики в фазу ремиссии заболевания, вероятно, за счет частичной компенсации нарушений, возникших в фазу обострения (см. таблицу). Отрицательная скорость потока во время обострения была в среднем на 36% ниже группы здоровых добровольцев.

В обеих группах с РС ударный объем ЦСЖ снижен по сравнению с контрольной группой, снижение статистически не достоверно (p>0,05). Выявленные изменения могут отражать общий дефицит циркуляции ЦСЖ у пациентов с РС (см. таблицу, рис. 1).

В фазу обострения заболевания наблюдается снижение положительного объема ЦСЖ по сравнению с контрольной группой в среднем на 49% (p<0,001). В период ремиссии показатели несколько улучшаются, но остаются в среднем на 41% ниже нормы, что может указывать на сохранение остаточных нарушений ликвородинамики (см. таблицу).

В фазу обострения РС отрицательный объем ЦСЖ также снижен по сравнению с контролем в среднем на 37%, хотя в фазу ремиссии происходит некоторое улучшение, снижение в среднем на 20% (см. таблицу). Снижение статистически не значимо (p>0,05).

Средний возраст пациентов контрольной группы несколько выше, чем у пациентов с РС. Отмечается большой разброс значений (SD), что свидетельствует о неоднородности выборки, что обусловлено разницей в возрасте в контрольной группе. Схожие показатели EDSS в 1 и 2 группах указывают на сопоставимую степень неврологического дефицита, несмотря на фазу течения заболевания. Преобладание женщин среди пациентов с РС соответствует известной эпидемиологии заболевания: у женщин оно встречается чаще [2]. Статистически значимых отличий параметров потока ЦСЖ в группах между мужчинами и женщинами в группах не выявлено.

Анализ ряда публикаций, посвященных оценке взаимосвязи изменений тока ЦСЖ с течением РС, показал противоречивые данные о повышении, нормальном значении или понижении характеристик движения ЦСЖ на уровне водопровода мозга [6—15]. Важно отметить, что в большинстве исследований не проводилось разделения стадии на обострение и ремиссию заболевания. В данном исследовании у пациентов в острую стадию заболевания были выявлены статистически достоверные показатели снижения количественных параметров тока ЦСЖ через сечение водопровода мозга. В период ремиссии или стабилизации РС параметры потока ЦСЖ приближались к значениям, характерным для здоровых контролей.

По данным P. Zamboni и соавт., фазово-контрастная МРТ показала снижение показателей объемного потока ЦСЖ через водопровод мозга у 16 пациентов с ремиттирующим типом РС по сравнению с 8 здоровыми добровольцами контрольной группы [6]. P. Sundstorn и соавт., исследовав параметры тока ЦСЖ у 21 пациента с ремиттирующим РС и контрольной группы из 20 человек, не выявили значимых различий между группами [7]. C. Magnano и соавт. [8] сообщили о значительных изменениях потока ЦСЖ у 66 пациентов с РС и контрольной группы из 35 человек, определялось снижение объемного потока ЦСЖ в два раза, степень изменения ликвородинамики коррелировало с объемом поражения вещества мозга, что согласуется с нашими данными [6—9].

Известно, что более 60—75% ЦСЖ продуцируется сосудистыми сплетениями желудочков [10]. V. Ricigliano и соавт., проанализировав 97 пациентов с РС при помощи МРТ, обнаружили, что объем сосудистых сплетений боковых желудочков при заболевании был в среднем на 35% больше, чем у контрольной здоровой группы (44 человека), что коррелировало с общим объемом поражения мозгового вещества [11]. Было предположено, что изменения объема сосудистых сплетений может быть связано с инфильтрацией последних макрофагами, что нашло подтверждение на гистологических исследованиях. В работе M. Vercellino и соавт. [12], исследовавших аутопсийный материал сосудистых сплетений боковых желудочков 11 пациентов с РС, была выявлена значительная инфильтрация сплетений макрофагами. Было предположено, что снижение секреции ЦСЖ может способствовать снижению внутричерепного давления, а компенсаторной реакцией на эти изменения является расширение церебральных вен с последующим повышением параметров потока ЦСЖ, вероятно, из-за снижения резерва возможной растяжимости сосудов, что было описано в работе C. Beggs и соавт. [13].

Расширение церебральных вен при РС может приводить к снижению кровотока в них, а также в глимфатической системе. Так, мелкие вены возможно визуализировать на МРТ в режиме SWI, что может определять специфичность такого известного признака, как «симптом центральной вены» [14]. Известно, что на циркуляцию ЦСЖ в основном влияет систолическая и диастолическая пульсовая волна в сосудах, ФК МРТ-ликвородинамика, проведенная пациентам в данном исследовании, синхронизирована с кадиоциклом [15].

Выявленное в нашем исследовании достоверное снижение количественных параметров потока ЦСЖ в период обострения, подтвержденного накоплением контраста на МРТ и клинической картиной, может быть обусловлено изменениями со стороны архитектоники и объема сосудистых сплетений, с сопутствующей инфильтрацией макрофагами, что может обусловливать снижение секреции ЦСЖ, изменение общего объема циркулирующей ЦСЖ в структурах ЦНС, и последующими компенсаторными изменениями скорости и кратности потоковых значений.

ФК МРТ-ликвородинамика представляет значительный интерес в исследовании особенностей потоковых показателей ЦСЖ у пациентов с РС. Отмечено, что в фазу обострения РС наблюдается значительное снижение объемных и скоростных показателей потока ЦСЖ, что может отражать активность воспалительного процесса. В фазу ремиссии отмечается стабилизация параметров ликвородинамики, однако они не достигают контрольных значений, что указывает на частичное восстановление циркуляции, но с сохранением остаточных нарушений в сравнении с группой контроля. Методика позволяет получить дополнительные диагностические данные в рамках динамического мониторинга больных РС с целью оценки эффективности проводимого лечения и раннего выявления субклинических обострений, до момента появления «новых» очагов при МРТ-исследовании.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.