Факторы и особенности развития эпилепсии при рассеянном склерозе

Рассеянный склероз (РС) — аутоиммунное демиелинизирующее заболевание ЦНС с ранним началом нейродегенеративных нарушений [1—4]. Широкую распространенность у пациентов с РС имеют как аутоиммунные заболевания (системная красная волчанка, ревматоидный артрит, болезнь Крона), так и неврологические расстройства, в частности, эпилепсия [5]. Сведения о частоте эпилепсии при РС довольно противоречивы. Считается, что эпилептические приступы (ЭП) встречаются у пациентов с РС в 1,95% — чаще, чем в общей популяции. По данным метаанализа (включены результаты 249 популяционных исследований в Европе, Северной Америке, Австралии и Тайвани), частота ЭП при РС составила 3,09% [6]. Предложено классифицировать ЭП при РС как начальное проявление РС (7,3% из 341 пациентов); как сочетающееся с другими симптомами РС (7,9%); как возникшие за некоторый период времени до установления диагноза РС (20%) [7].

Результаты 10-летнего популяционного исследования с включением 750 тыс. пациентов, проходящих лечение по поводу РС в специализированных клиниках Германии, показали, что распространенность ЭП при РС составляет 2,6% [8]. Риск развития ЭП после появления первых симптомов РС в течение 5 лет составляет 1,1%, через 10 лет этот показатель в 2 раза выше, через 15 лет течения РС — риск развития ЭП утраивается [9]. Результаты ретроспективного исследования [10] показали, что распространенность эпилепсии в когорте больных с РС увеличилась с 0,34% в 1991 г. до 2,54% в 2018 г. Анализ показателя заболеваемости эпилепсией за 10 лет колебался от 1,1 до 2,6% без статистически значимой разницы. Изменения заболеваемости эпилепсией оставались незначительными после корректировки на пол, тип течения РС (ремитирующий РС — РРС, первично прогрессирующий РС — ППРС, вторично прогрессирующий РС — ВПРС) или возраст начала болезни. Анализ авторов не подтвердил гипотезу о том, что применение препаратов, изменяющих течение РС (ПИТРС) снижало частоту эпилепсии среди пациентов с РС. Также показано, что общая распространенность ЭП при РС составляет 2%, а заболеваемость эпилепсией среди пациентов РС составила 3% [11]. Общая распространенность эпилепсии в Азии, Европе и Америке составила 6, 3 и 3% соответственно.

Основные морфологические изменения РС развиваются в белом веществе и характеризуются многоочаговым и диффузным поражением миелиновых оболочек проводниковых систем головного и спинного мозга. В последние годы показано, что патологические изменения при РС выявляются с помощью как традиционных, так и новейших методов нейровизуализации (например, позитронно-эмиссионная томография, ПЭТ) [12] в сером веществе коры больших полушарий головного мозга и в близлежащих подкорковых образованиях. Причина ЭП связана как с патологическими изменениями коры больших полушарий головного мозга, так и с нарушением внутримозговых механизмов, ассоциированных с течением РС [13].

Предполагается, что возникновение фокальных ЭП с последующей генерализацией объясняется наличием очагов в коре больших полушарий головного мозга. Так, у пациентов с РС и ЭП поражение серого вещества в височной доле обнаруживается достоверно чаще, чем у пациентов с РС без ЭП. Вероятно, поражение серого вещества височной доли вызывает утрату тормозных интернейронов в IV и VI кортикальных слоях, что может снижать порог судорожной готовности [14]. Реактивно-деструктивные изменения нейронов в эпилептическом очаге приводят к более легкой деполяризации мембраны, способствуют избирательному выключению ГАМК-ергических терминалей и рассматриваются как морфологические проявления частичной нейронной деафферентации, которая обусловливает сверхчувствительность нейронов коры к гиперсинхронным разрядам, определяет повышенную спонтанную нейронную активность и чувствительность синаптических рецепторов [15]. Поражение серого вещества коры больших полушарий головного мозга играет основную роль в патогенезе ЭП у пациентов с РС [16]. Не обнаружено четкой связи между ЭП и тяжестью РС, примерно в 10% случаев ЭП являются первыми симптомами РС [17].

ЭП у пациентов с РС представлены генерализованными тонико-клоническими, но при этом часто сопровождаются признаками и симптомами ауры, предшествующей ЭП [18]. Эти результаты, а также интериктальная картина электроэнцефалограммы (ЭЭГ) свидетельствуют о том, что в большинстве случаев у пациентов с РС и ЭП с фокальной эпилепсией эпилептический очаг располагался в височной доле. Возникновение ЭП связывают с локализацией бляшек РС вблизи коры головного мозга, а также с лабильностью церебральных регуляторных механизмов, сопровождающих обострение РС [18].

При использовании ПЭТ головного мозга с ¹⁸F-дезоксиглюкозой и совмещением с КТ головного мозга авторы [19] подтвердили наличие очагов гипометаболизма глюкозы в медиальной височной коре с преобладанием слева, и в теменных долях без значимой асимметрии, а также в правом зрительном бугре в стволе мозга. Ранее предполагалось наличие у пациентки с РРС идиопатической генерализованной формы эпилепсии. Это говорит о том, что традиционные методики МРТ не всегда позволяют выявить очаг ЭП при РС, тогда следует использовать более современные методы, в т.ч. ПЭТ [12].

Взаимодействие нервной, гуморальной и иммунной систем в регуляции функций ЦНС обусловливает важную роль иммунных расстройств в патогенезе эпилепсии [20], клинические же ее проявления возникают в связи с формированием чрезмерных нейронных разрядов в коре головного мозга [21]. Также показано, что более 950 генов ассоциированы с развитием эпилепсии. Большинство из них определяет работу Na⁺, K⁺, Ca²⁺, Cl^– и других ионных каналов, расположенных в нейролемме [22].

В последние годы показано, что эпилепсия может быть связана с нарушениями, не только связанными с нейронами. Глиальные клетки, цитокины, сосудистые изменения и транспорт лейкоцитов при РС могут играть ключевую роль как в возникновении, так и в поддержании эпилептической активности [23]. Таким образом, эпилепсию и РС можно рассматривать как коморбидные заболевания. Среди патогенетических механизмов коморбидности рассматриваются системное воспаление, оксидативный стресс, мезенхимальные дисплазии, молекулярно-генетические механизмы с вовлечением общих сигнальных путей клетки и др.

Иммуноопосредованные повреждения и нейродегенеративные процессы вызывают ранние и широко распространенные изменения нейронных сетей головного мозга у пациентов с РС [24, 25]. Показано, что эти нейросетевые реакции действуют как компенсаторные (или адаптивные) механизмы, направленные на поддержание, хотя и в ограниченной степени, эффективной коммуникации внутри нейронных сетей [25].

Считается, что как у пациентов с РС и ЭП, так и без ЭП наблюдается более сегрегированная топология (т.е. большая делимость нейронной сети на субъединицы меньшего размера) структурных ковариационных сетей по сравнению со здоровыми, однако у пациентов РС с эпилепсией сегрегированная топология нейронной сети еще более выражена [26]. Можно предположить, что выявленный нейросетевой паттерн у пациентов РС и эпилепсией отражает переход от адаптивной реакции к дезадаптивной. Эта неадаптивная реакция может усилить нейроаксональное повреждение из-за повышенной нейронной активности и сделать нейронные сети еще более уязвимыми к закреплению повреждений, вызванных РС [26].

Помимо этого все больше данных подтверждает фундаментальную роль нейровоспаления в развитии эпилепсии. Макрофаги/микроглия опосредуют аутоиммунное воспаление в ЦНС, лежащее в основе прогрессирования РС [27]. Провоспалительные цитокины (ПрЦК) являются ключевыми факторами, способствующими воспалительным реакциям в головном мозге. ЭП связаны с повышенным уровнем ПрЦК, в частности интерлейкина-1β (IL-1β), IL-6 и фактора некроза опухоли-α (TNF-α), что подчеркивает влияние нейровоспаления и ПрЦК на гипервозбудимость мозга и эпилептогенез. Обсуждается роль нейровоспаления и его основных медиаторов, включая IL-1β, IL-1α, IL-6, IL-17, IL-18, TNF-α и интерферон-γ (IFN-γ), в патогенезе эпилепсии, также рассматривается возможность воздействия на ПрЦК и их рецепторы при лечении эпилепсии [28].

Для изучения связи между интракортикальным поражением и эпилепсией при РС у пациентов с РРС с ЭП и без них применялась МРТ в режиме последовательности двойного инверсионного восстановления in vivo [29]. Количество и объем интракортикальных очагов оказались существенно выше (у 90% пациентов с РС и ЭП), чем у пациентов с РС без ЭП (48%). Объем юкстакортикальных очагов значимо не различался в двух группах. У пациентов с РС и ЭП наблюдали более выраженное воспаление, чем у пациентов с РРС без эпилепсии в анамнезе. Воспаление может быть причиной эпилепсии при РС [29]. Хроническое воспаление, которое возникает при сохранном гематоэнцефалическом барьере (ГЭБ), вызывает активацию микроглии, усиливает повреждение аксонов и нейронов, запускает хронический оксидантный стресс и гистотоксическую гипоксию [30]. Как следствие, возникают патологические изменения Na⁺ каналов в нейронах, аксоны которых были повреждены процессами демиелинизации. Такое изменение их экспрессии включает ранее молчавшие Na⁺каналы, что приводит к повышенной возбудимости клеток, а также к патологическим паттернам импульсной активности [31]. Этот дополнительный механизм может способствовать возникновению ЭП у пациентов с РС. К одному из таких механизмов относится стимуляция NMDA-рецепторов, способствующая эксайтотоксичности, митохондриальной дисфункции, активации Ca²⁺-зависимых ферментов и митоген-активированных протеинкиназных путей.

Массовая демиелинизация волокон очага эпилептиформной активности и прилегающих к нему проводящих путей вызывает эфаптическую нейротрансмиссию и генерализацию нервных импульсов с одновременным вовлечением в эпилептогенез различных областей головного мозга. Основной функцией олигодендроцитов является формирование миелиновых оболочек аксонов. В эксперименте обнаружено, что при эпилепсии снижается количество не только основного белка миелина, но и зрелых олигодендроцитов по сравнению с контролем [32, 33].

Матриксная металлопротеиназа-9 (ММР-9) — протеолитический фермент, который является одним из наиболее часто изучаемых биомаркеров патологических процессов в головном мозге. При эпилепсии ММР-9 играет определенную роль в формировании эпилептического очага и в стимуляции ЭП [34]. Повышение активности ММР-9 в эпилептическом очаге наблюдалось как в экспериментальных моделях, так и в клинических исследованиях. ММР-9 способствует формированию эпилептического очага путем ремоделирования синапсов. Ее протеолитическое действие на элементы ГЭБ и активацию хемотаксических процессов способствует накоплению воспалительных клеток и вызывает ЭП.

Накопленные сведения об эпилепсии и РС в клинических исследованиях и анализ соответствующих моделей на животных [35] дают представление об астроцитах как о перспективной терапевтической мишени, поскольку они участвуют в модуляции нейровоспалительного ответа при обоих заболеваниях на начальных стадиях и могут играть важную роль в их развитии. Астроциты реагируют на реактивные иммунные клетки и способствуют гиперактивности нейронов в воспалительном очаге мозга. Эти взаимодействия астроцитов в основном опосредованы пуринергической передачей сигналов в случае взаимодействия астроцитов с нейронами, в то время как ионотропные рецепторы в основном участвуют во взаимодействии астроцитов с аутореактивными иммунными клетками.

Активированный энергетический метаболизм микроглии контролирует дыхание и активность митохондрий олигодендроцитов [36]. Липополисахарид и IFN-γ способствуют гликолизу, уменьшают дыхание митохондрий и синтез белка миелина в глиальных клетках головного мозга экспериментальных крыс. Выявлены также метаболические нарушения в микроглии и O4-позитивных олигодендроцитах при эндотоксемии и в экспериментальных моделях аутоиммунного энцефалита. Ранняя активация гликолиза в микроглии была опосредована сигналом фосфоинозитид-зависимой киназа-1 и протеинкиназы B/AKT. Вырабатываемый микроглией NO и итаконат, метаболит трикарбоновых кислот, снижают митохондриальное дыхание в олигодендроцитах. Обнаружен сигнальный путь во время воспаления в микроглии, который может быть использован в качестве терапевтической мишени для восстановления функции митохондрий в олигодендроцитах и индуцирования ремиелинизации.

Таким образом, вероятно, что наличие ЭП может свидетельствовать об особом клиническом фенотипе РС [16]. Примерно в 10% случаев ЭП является начальным неврологическим симптомом РС. Возникает вывод о дихотомии в патологии РС, характеризующейся сложным переплетением нейровоспалительных и нейродегенеративных процессов. Учитывая нейровоспаление и нейродегенерацию нейронов, наблюдаемые при РС, высокая эпилептогенность патологии РС может отражать преобладание воспалительных процессов головного мозга над нейродегенеративными процессами. С другой стороны, низкая эпилептогенность РС может указывать на преобладание нейродегенеративных процессов над воспалительными. Однако следует заметить, что нейродегенеративные процессы со временем могут привести также к развитию ЭП.

Нейродегенерация — гибель нервных клеток, приводящая в итоге к полной остановке передачи нервного импульса. При РС она развивается независимо от аутоиммунного воспаления [37]. Вызываемая глутаматом эксайтотоксичность, которая приводит к гибели олигодендроцитов и нейронов, является также одним из механизмов возрастания эпилептогенной активности. Глутамат — важнейший возбуждающий медиатор ЦНС в норме должен быстро удаляться после нейропередачи, однако при РС по разным причинам этого не происходит. Более того, активированные T-лимфоциты сами служат источником глутамата. Вследствие этого в головном мозге пациентов с РС обнаруживают повышенное содержание глутамата.

Нарастание нейродегенерации связано с перераспределением ионных каналов и изменением их проницаемости в аксонах нейронов, что приводит к нарушению ионного баланса, а для аксона заканчивается повреждением и гибелью. Одной из причин нейродегенерации может быть нарушение баланса факторов ремиелинизации (фактора роста нервов и нейротрофического фактора головного мозга), необходимых для выживания олигодендроцитов и нейронов [37].

Все больше данных свидетельствует о том, что ферроптоз может играть важную роль в патогенезе эпилепсии и гибели нейронов. Ферроптоз — недавно выявленный тип регулируемой клеточной гибели, который вызывается избытком железа, характеризуется неограниченным перекисным окислением липидов и последующим повреждением мембран [38]. Учитывая, что ферроптоз способствует развитию патологических процессов при неврологических расстройствах, многие исследователи стремились получить представление о механизмах, способствующих развитию нейровоспаления при неврологических расстройствах. Молекулярные фрагменты, ассоциированные с повреждением (англ.: Damage-Associated Molecular Patterns, DAMP), образующиеся в процессе ферроптоза, активируют глиальные клетки, активизируя нейроиммунные пути. Активированные глиальные клетки продуцируют ряд воспалительных факторов, которые способствуют повреждению нейронов и возникновению неврологических расстройств [39].

Таким образом, сочетание факторов — накопление железа у пациентов с РС [40, 41] и ферроптоз — может играть существенную роль в патогенезе эпилептогенной активности [39]. Использованы количественное картирование восприимчивости (QSM) и импульсная последовательность, взвешенная по магнитной восприимчивости (SWI) МРТ для оценки отложений железа в головном мозге у пациентов с РС [40]. Режим QSM более чувствителен, чем T2*-картирование, к тканевым изменениям, вызванными накоплением железа и демиелинизации. Визуализация на основе SWI выявила изменения в демиелинизации и накоплении железа, что эти показатели коррелируют с продолжительностью заболевания и вследствие РС [41]. Косвенно судить о выраженности повреждения аксонов в бляшке можно с помощью режима Т1-МРТ. Наиболее грубые изменения аксонов характерны для очагов, которые имеют низкий сигнал в Т1 («черные дыры»), что связано с длительностью заболевания [42].

Многие микроструктурные изменения ЦНС не визуализируются на обычных МРТ-изображениях. Диффузионно-тензорная МРТ (ДТ-МРТ) — метод прижизненной количественной и качественной оценки направленности диффузии воды в мозге человека, позволяющий изучать структуру проводящих путей, дает возможность реконструировать трехмерные изображения комиссуральных, ассоциативных и проекционных трактов и производить количественную оценку состояния белого вещества головного мозга с помощью определения коэффициентов, характеризующих диффузионный процесс. Модель картирования ориентационной дисперсии пучка нейритов и их плотности (англ.: Neurite Orientation Dispersion And Density Imaging, NODDI) позволяет количественно оценить пространственную ориентацию и плотность аксонов и дендритов и предлагает новую систему для определения целостности аксонов in vivo при РС [43].

Были обследованы 23 пациента РРС с ЭП, и 23 пациента с той же продолжительностью заболевания без ЭП [44]. Каждому пациенту была проведена МРТ 3 Тл по расширенному протоколу для оценки повреждения серого вещества головного мозга. Также использовалось тканевое (биофизическое) моделирование, при помощи которого создаются схематичные модели изучаемой ткани, с разделением ее сложной структуры на несколько условных пространств (компартментов). Оказалось, что областями с наибольшим повреждением серого вещества оказались гиппокамп (14,2%), латеральная височная доля (13,5%), поясная извилина (10,0%) и островок (8,4%). Истончение коры головного мозга и изменение показателей диффузии наблюдались в нескольких областях височной доли, в островковой коре и в поясной извилине при РРС с ЭП по сравнению с РРС без ЭП (p<0,05 для всех сравнений). Данные модели визуализации дисперсии и плотности ориентации нейритов (NODDI) при неизмененном белом веществе по МРТ выявляют снижение индекса плотности нейритов, но менее выраженное снижение, чем в области очагов.

Многомерная модель ДТ-МРТ NODDI была использована для обследования 20 пациентов с РРС, 15 — с ВПРС и 20 добровольцев контрольной группы [45]. Карты NODDI были проанализированы по вокселям, чтобы оценить наличие аномалий в пределах нормальной мозговой ткани и их связь с тяжестью заболевания. Для сравнения двух методов также были рассчитаны стандартные параметры тензорной диффузионной визуализации (DTI). У пациентов с РС наблюдалось снижение индекса плотности нейритов и увеличение индекса дисперсии ориентации (ODI) в нескольких областях мозга по сравнению с контрольной группой (p<0,05), у пациентов с прогрессирующим РС (ПРС) наблюдались более выраженные нарушения. Индексы DTI также были чувствительны к некоторым изменениям. Кроме того, у пациентов с ПРС наблюдалось снижение ODI в таламусе и хвостатом ядре. Эти аномалии были связаны с показателями тяжести заболевания (p<0,05). Результаты NODDI и DTI в значительной степени совпадают. Применение NODDI помогает интерпретировать предыдущие данные о повышенной анизотропии таламуса у пациентов с РС и согласуются с дегенерацией отдельных популяций аксонов. Таким образом, при РС повреждение высококогерентных пучков, в норме имеющих низкий ODI, будет приводить к его повышению, а поражение областей с изначально сложной геометрией нейритов (перекрещивающиеся волокна) и, соответственно, высоким ODI, напротив, к его снижению [45].

Возможна коморбидность эпилепсии и РС, т.е. заболевания могут быть связаны между собой определенными патогенетическими механизмами [13, 46]. Несомненно, как воспалительные, так и нейродегенеративные процессы способствуют эпилептогенезу, но степень и выраженность их влияния варьируют в зависимости от локализации очагов и течения заболевания. Предполагаемый анатомический субстрат эпилептогенеза — очаги воспаления, отека, демиелинизации церебральной коры и околокортикального белого вещества. В таких случаях фокусом эпилептической активности становится очаг демиелинизации и/или отека, что на клеточном уровне может отражать, например, аномальную экспрессию ионных каналов, задержку или блокирование потенциала действия с гиперсинхронизацией кластеров нейронов и другие. Помимо вовлечения серого вещества и уязвимости нейронных сетей другие факторы (генотип, факторы окружающей среды, пол и сопутствующие заболевания), вероятно, также влияют на риск развития эпилепсии и тяжесть течения РС [8]. Эпилептическая активность может способствовать ухудшению течения РС, и, наоборот, РС может способствовать развитию эпилепсии — существует двунаправленная связь между РС и эпилепсией, что важно учитывать в прогнозе течения заболеваний [47, 48].

Согласно современным алгоритмам диагностики и лечения РС конкретный выбор ПИТРС первой линии рассматривается очень индивидуально и основывается как на показаниях (тип течения, клинико- МРТ-активность и т.д.), так и на противопоказаниях. Например, при эпилептической активности надо с осторожностью назначать бета-интерфероны [49]. Препараты, широко применяемые для лечения РС, могут провоцировать ЭП [50]. К ним относятся, в частности, бета-интерфероны, производные аминопиридина, баклофен (в том числе при интратекальном введении). Показано, что применение баклофена, аминопиридина и фампридина может повышать риск развития ЭП у пациентов с РС [23, 51]. С другой стороны, имеются данные о влиянии противоэпилептических препаратов на течение РС, например, применение вигабатрина может вызывать изменения в иммунной системе, нарушая ее клеточные или гуморальные реакции [51, 52].

При анализе результатов обследования 59 из 2285 пациентов с РС, у которых был хотя бы один ЭП, оказалось, что у 22 были ЭП до установления диагноза РС, тогда как у 37 пациентов ЭП возникли после установления диагноза РС, что составило 2,6% от общего числа пациентов с РС [8]. Альтернативные причины ЭП обнаружили у 50,8% (30/59) всех пациентов, причем у 40,9% (9/22) ЭП возникли до установления диагноза РС, а у 56,8% (21/37) пациентов ЭП возникли после установления диагноза РС. ЭП у 30% спровоцированы различными патологиями, отличными от РС, такими как черепно-мозговая травма, инфекция, неоплазия или инсульт. Авторы сделали вывод, что альтернативные факторы риска могут быть обнаружены у 50% пациентов с РС и ЭП. При обследовании 102 пациентов с РС и ЭП у 35 были зарегистрированы альтернативные факторы риска, связанные не только с началом приступов в младенчестве (24 из 35), но и с внутримозговым кровоизлиянием или опухолью [6, 17].

В отличие от предыдущих, исследователи [53] считают, что прогноз у пациентов с РС с ЭП зависит от времени между возникновением первого ЭП и первым проявлением РС, а также от этиологической связи между РС и ЭП. Если у пациентов ЭП можно считать первым симптомом РС, то в этом случае течение РС аналогично течению РС у пациентов без ЭП. С другой стороны, у пациентов с ЭП, возникшими на фоне черепно-мозговой травмы или другого второго заболевания, приводящего к ЭП, имеют худший прогноз, в том числе в отношении нарушения когнитивных функций [53].

Анализ клинических данных показал связь между рецидивами РС и возникновением ЭП, указывая, что во время обострений РС риск повторения ЭП значительно выше [5]. Большую частоту ЭП и преимущественное начало ЭП во время обострений при ВПРС и ППРС приводят и другие авторы [54 ]. В другом исследовании 341 пациента с РС и ЭП разделили на группы с ЭП как симптомов начала развития РС (7,3%), с ЭП на фоне других симптомов РС (7,9%) и с ЭП, выявленными до начала развития РС (20%) [55].

Среди пациентов с РС ЭП чаще развивались у пациентов на фоне текущего РС [53]. Кроме того, они имели худший прогноз в отношении прогрессирования РС, как и пациенты с ЭП в анамнезе, не связанными с РС, у которых в последующем выявили РС по сравнению с пациентами с РС без ЭП. Эти данные можно учитывать при дифференциальной диагностике причины ЭП, что влияет на тактику лечения и прогноз течения заболеваний.

ЭП могут рассматриваться как признак рецидива РС с точки зрения прогноза, если они возникают на ранних стадиях РС, или как маркер тяжести РС, если развиваются во время течения заболевания. ЭП другой этиологии (не связанной с РС) также могут ухудшать течение РС [47]. ЭП у больных РС возникают при близости бляшки РС к коре головного мозга и ее влиянии на кору. Неэпилептические пароксизмы возникают при нарушении функционального состояния осевого цилиндра демиелинизированного нервного волокна. Клиническими проявлениями неэпилептических приступов при РС являются унилатеральные тонические болезненные спазмы; гемифациальные спазмы и лицевые миоклонии; острые эпизоды дизартрии с атаксией; пароксизмальная потеря слуха; острые сенсорные пароксизмы; хореоатетоз; нарколепсия; пароксизмальный кашель; пароксизмы, зуд, дизестезии, парестезии; невралгия тройничного нерва; пароксизмальный спазм конвергенции; нетипические невралгические синдромы [56]. У пациентов с РС начало ЭП обычно носит полиморфный характер, хотя преобладают фокальные ЭП с последующей генерализаций [18]. Ряд исследований подтвердил тенденцию к преобладанию ЭП с последующей генерализацией при РС [57, 58]. Отмечена более высокая частота ЭП при РРС [59]. ЭП при РРС начинались в возрасте 25—40 лет, обычно через 4—7 лет после установления диагноза РРС, количество приступов обычно коррелировало с частотой обострений, а по мере прогрессирования РРС частота ЭП снижалась.

Описаны редкие эпилептиформные ЭЭГ-паттерны у пациентов с РС: один случай epilepsia partialis continua, и 3 — эпилептического кортикального миоклонуса в сочетании с билатерально-синхронными тонико-клоническими приступами [60]. Указанные биоэлектрические эпилептиформные паттерны у пациентов с РС, вероятно, являются случайными, при этом авторы отмечают, что они чаще всего выявляли билатерально-синхронные тонико-клонические (71,2%) и фокальные (33,3%) приступы. Соответствие очага локализации эпилептиформной активности на ЭЭГ и структурных изменений на МРТ наблюдалось только у 23,8% пациентов [61].

При обследовании 67 пациентов РС с ЭП у 39% наблюдались фокальные двигательные приступы, менее чем у 3% — ЭП с нарушением когнитивных функций, однако у 28 (42%) пациентов в качестве начальных симптомов имелись генерализованные ЭП [17]. Данные ЭЭГ были получены и проанализированы в интериктальный период: у 19 (37%) пациентов ЭЭГ была нормальной. Из 63% аномальных ЭЭГ замедление фоновой активности имелось у 25%, очаговые вспышки — у 34%, очаговые медленные волны — у 60% и эпилептиформная активность — у двух пациентов.

Рефлекторная эпилепсия у пациентов РС является очень редкой. Описаны эпилептический афазический статус и музыкогенная эпилепсия у пациентов с РС [62]. У одного пациента музыкогенные ЭП сочетались со спастическим парапарезом вследствие РС. Детальный анализ различных музыкальных стимулов продемонстрировал постоянную восприимчивость к определенной мелодии. Автор предположил, что патогенетическим фактором могла быть демиелинизация правой височной доли [63]. Ряд исследований свидетельствуют как о частой резистентности к терапии эпилепсии при РС [6, 17, 64], так и о неблагоприятном прогнозе РС. Кроме того, наличие ЭП при РС ассоциировано с нарушением когнитивных функций [65, 66].

Основой нейропластичности является способность различных отделов ЦНС к реорганизации как за счет структурных изменений вещества мозга, в т.ч. качественных и количественных нейрональных перестроек, так и за счет функциональных систем ЦНС, изменения нейрональных связей и глиальных элементов, а также развитие новых сенсомоторных путей [67, 68]. Процессы нейропластичности в ЦНС происходят на разных уровнях (синаптический, клеточный, анатомический с вовлечением больших групп нейронов) в корковых и подкорковых структурах [67]. На вершине иерархии процессов нейропластичности находятся адаптивное поведение, восстановление двигательных и психических функций. Показаны различные адаптивные реакции, включая нейропротективный аутоиммунитет, нейропластичность, изменения экспрессии и функции натриевых каналов, ремиелинизация, возможность нейрогенеза, регенерации аксонов, синаптических изменений [68].

Нейропластичность при РС, с одной стороны, включает базовые механизмы восстановления функций, которые изменяют арборизацию дендритов, спраутинг сохранившихся аксонов, синаптогенез, активацию и потенциацию функционально «немых» синаптических связей [69]. Наряду с адаптивной нейропластичностью существует и патологическая пластичность, которая проявляется возникновением новые патологических межнейрональных связей, которых не было в норме, не обеспечивающих восстановление функций. Можно предположить, что активация корковых областей у пациентов с РС повышает уровень возбудимости нейронов, приводит к повышению продукции глутамата и активации межнейронных сетей корковых нейронов, а это, в свою очередь, стимулирует эпилептогенез [70].

Компенсаторная нейропластичность при наличии широко распространенных микроструктурных повреждений у пациентов с РС заключается в соответствии структурных повреждений и функциональных изменений у пациентов, выявленных с использованием методов ДТ-МРТ и фМРТ [71]. Ультраструктурные повреждения определенных участков белого вещества головного мозга у пациентов с РС могут влиять на активность коры головного мозга. Межгрупповой анализ показал более выраженную активацию у пациентов премоторной, первичной моторной и средней поясной коры, а также ипсилатеральной дополнительной моторной области, островка и таламуса. Авторы также обнаружили, что значения средней диффузии в мозолистом теле у пациентов с РС положительно коррелируют с более выраженной активацией ипсилатеральной моторной коры во время движений рук, чем в контрольной группе, что позволяет предположить, что функциональные изменения в этой области связаны с потерей транскаллозальных тормозных волокон при РС и последующей нейропластичностью при выполнении двигательных программ [71]. Потеря тормозящих волокон приводит к гипервозбудимости нейронов, являющейся характерной чертой эпилептогенеза [70].

С использованием ДТ-МРТ и фМРТ была количественно оценена динамика показателей, связанных с когнитивной деятельностью у пациентов с РС [72]. Были выявлены корреляции показателей анатомической и функциональной связанности: при РС отдельные функциональные нейронные сети демонстрируют повышение функциональной связанности, несмотря на широко распространенные нарушения показателя средней диффузии в пределах белого вещества мозга, что свидетельствует о процессах нейропластичности [73]. Нарушение нейронального транспорта, накопление внутриклеточных белков и активация путей гибели клеток усиливают воспаление ЦНС при РС, активируя окружающие глиальные клетки, астроциты, иммунные клетки и непосредственно оказывая на них повреждающее воздействие, результатом которого становится выделение избыточного глутамата. Показано изменение экспрессии рецепторов глутамата олигодендроцитами в активных бляшках РС, при этом активация глутаматных рецепторов участвует в эпилептогенезе [74]. Таким образом, с одной стороны, адаптивная нейропластичность ведет к компенсации функции, а с другой — к патологическим нарушениям, в частности, возникновению эпилептогенной активности.

Повышенные уровни провоспалительных медиаторов при РС могут существенно влиять на синаптические механизмы, изменяя возбудимость нейронов и синаптическую пластичность, генерацию эпилептогенных разрядов в проекционных нейронах коры [75]. На фоне мощного возбуждения этот процесс ведет к формированию очагов эпилептиформной активности в ткани мозга [75].

Активно изучаются компоненты мозговой сети, отличные от нейронов, при этом микроглия привлекает большое внимание своими разнообразными биологическими функциями. Являясь резидентными иммунными клетками ЦНС, микроглия обладает высокой нейропластичностью транскрипции, морфологией и функциональными характеристиками, которые могут изменяться в зависимости от контекста по мере прогрессирования эпилепсии. В патогенезе эпилепсии высокореактивная микроглия взаимодействует с другими компонентами эпилептогенной сети, выполняя такие важные функции, как секреция растворимых факторов и фагоцитоз, тем самым постоянно изменяя микросреду головного мозга при эпилепсии [76]. В очагах глиоза обнаруживаются молодые полипотентные клетки [77]. Предполагается, что они могут представлять дополнительный источник эпилептогенной активности. По-видимому, микроглия оказывает как проэпилептическое, так и противоэпилептическое действие при различных пространственно-временных особенностях эпилепсии, что дает возможность разрабатывать терапию, модулирующую мишени при эпилепсии, нацеленные на микроглию.

Таким образом, часть нейропластических изменений являются адаптивными, часть — дезадаптивными; задача исследователей состоит в том, чтобы определить, как можно способствовать первым и препятствовать вторым, учитывая механизмы нейропластичности при эпилепсии [78] и при РС [79].

Таким образом, у пациентов с РС выявлена более высокая частота эпилепсии (от 1,95 до 3,06% ), чем в общей популяции. В представленном материале обращается внимание на необходимость учитывать при дифференциальной диагностике причины ЭП при РС, что будет влиять на динамику течения заболевания, его прогноз и тактику лечения. Установлено, что имеется несколько различных факторов развития эпилепсии при РС, включая острое очаговое поражение ткани мозга с отеком и раздражением коры больших полушарий. Вероятно, одним из ведущих факторов возникновения фокальных ЭП с последующей генерализацией является наличие очагов в коре больших полушарий головного мозга. Так, у пациентов с РС и ЭП поражение серого вещества обнаруживали в височной доле достоверно чаще, чем у пациентов с РС без ЭП. Авторы считают, что поражение серого вещества в височной доле вызывает потери тормозных интернейронов в IV и VI кортикальных слоях, и эти изменения вместе с сопутствующей инфекцией могут повышать порог судорожной готовности к ЭП.

Другой механизм активация фокуса эпилептической активности — хронический воспалительный процесс при РС — изменение нейронов или нейронных сетей вследствие повышения проницаемости клеточной мембраны, вызванной цитокинами и различными иммунными факторами. Возникновение эпилептогенной активности возможно также при вторичных нейродегенеративных изменениях с нарушениями метаболизма и обмена нейромедиаторов у длительно болеющих пациентов с РС.

Возможна коморбидность эпилепсии и РС, когда оба заболевания могут иметь некоторые общие механизмы патогенеза. С этой точки зрения, предполагаемый анатомический субстрат эпилептогенеза — очаги воспаления, отека, демиелинизации церебральной коры и околокортикального белого вещества. В таких случаях фокусом эпилептической активности становится очаг демиелинизации и/или отека, что на клеточном уровне может отражать, например, аномальную экспрессию ионных каналов, задержку или блокирование потенциала действия с гиперсинхронизацией кластеров нейронов и другие. Также обсуждаются ситуации, когда эпилепсия и РС имеют разные патофизиологические механизмы, а их случайное сочетание может ухудшать течение каждого из заболеваний. Широко применяемые препараты для патогенетического и симптоматического лечения РС (бета-интерфероны, производные аминопиридина, баклофен) могут провоцировать ЭП.

Прогноз РС у пациентов с ЭП зависит от времени между первым эпилептическим приступом и первым проявлением РС, а также от взаимосвязи между РС и ЭП. Если у пациентов ЭП можно считать первым симптомом РС, то в этом случае течение заболевания аналогично течению РС у пациентов без ЭП. С другой стороны, пациенты с ЭП, возникшими на фоне дальнейшего развития РС, или со вторым заболеванием (черепно-мозговая травма, инфекция, неоплазия или инсульт и др.), приводящим к ЭП, имеют худший прогноз, в том числе по нарушению когнитивных функций. Несмотря на то что МРТ является золотым стандартом диагностики РС, он недостаточно чувствителен для выявления аксоно-дендритных повреждений. Необходимы также новые исследования, включая данные современных методик визуализации ПЭТ, ОФТЭК, ДТ-МРТ, фМРТ, для оценки степени поражения коры больших полушарий головного мозга и взаимосвязи очагов эпилептогенеза и подкорковых очагов РС у пациентов с РС и ЭП. Часть нейропластических изменений при эпилепсии и РС являются адаптивными, часть — дезадаптивными, последующие исследования должны быть направлены на поиск терапевтических воздействий для того, чтобы усилить первые и препятствовать — вторым, учитывая механизмы нейропластичности как при эпилепсии, так и при РС.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.