Аутосомно-рецессивная (АР) спастическая параплегия 35-го типа (SPG35, OMIM 612319) [1], связанная с геном гидроксилазы-2 жирных кислот FA2H в локусе 16q23.1, — одна из редких форм в клинико-генетически гетерогенной группе наследственных спастических параплегий. Типичные признаки SPG35: начало в детстве, быстрое прогрессирование нижнего спастического парапареза (СП) с утратой ходьбы в подростковом/юношеском возрасте, «осложненный» фенотип, т.е. расстройства, сопутствующие СП: атаксия, дизартрия, дистония, когнитивные нарушения (обычно негрубые), реже другие симптомы. Особенность SPG35, отличающая ее от большинства распространенных SPG, — различные изменения на МРТ, которые могут присутствовать в начале болезни либо возникнуть с ее течением: разрежение белого вещества (самый частый признак); гипоинтенсивность бледного шара; церебеллярная или понтоцеребеллярная атрофия, реже — церебральная; истончение мозолистого тела; отложение железа в базальных ганглиях. Изменения МРТ, чаще сочетанные, затрудняют клиническую диагностику. Также они вносили разночтения в классификацию FA2H-связанной патологии: до недавнего времени часть случаев с гомозиготными вариантами FA2H и поражением белого вещества обозначали как лейкодистрофию со спастичностью±дистонией, а случаи с отложением железа выделяли как одну из нейродегенераций с накоплением железа в мозге, но сейчас те и другие рассматривают как SPG35 с разнообразием МРТ-картины. Другие FA2H-связанные фенотипы не описаны.

SPG35 относится к ранним формам и, как правило, манифестирует на первом десятилетии, чаще в 3—5 лет, однако описаны несколько более поздних случаев с началом в юношеском (15—20 лет) и взрослом возрасте. Поздняя SPG35 мало известна и даже не упомянута в базах клинико-генетических данных [1, 2], хотя характеристики наследственных болезней в этих базах включают и редкие признаки, возрастом начала SPG35 назван только ранний. Представленный семейный случай дополняет данные о поздней SPG35, а также имеет другие клинические особенности. Это второе наблюдение SPG35 в нашей группе, включающей более 250 семей с 30 формами SPG; первый случай имел типичное раннее начало: 3 года [3].

Клиническое наблюдение

Сестры О.К. 47 лет и А.К. 45 лет, жительницы Московской обл., обратились в консультативное отделение МГНЦ по поводу прогрессирующего психоневрологического заболевания; направлены с подозрением на ЦАДАСИЛ (церебральная аутосомно-доминантная артериопатия с субкортикальными инфарктами и лейкоэнцефалопатией).

Жалобы и анамнестические данные со слов сопровождавшей больных матери и из медицинских документов. Семья русская, брак родителей неродственный, других детей нет; мать 76 лет и 16-летний сын О.К. здоровы (осмотрены); отец, не имевший психоневрологических нарушений, умер в 67 лет от сердечно-сосудистого заболевания.

Жалобы сестер сходны: трудность ходьбы, снижение интеллекта и памяти, нарушения поведения. Преморбидной патологии не было, соматически здоровы. Обе хорошо учились, имеют высшее образование, как и мать. О.К. окончила медицинский институт, работала врачом-гинекологом; была замужем, воспитывала сына. А.К, окончившая с отличием педагогический институт, преподавала высшую математику в вузе, жила с родителями, после смерти отца — с матерью.

Болезнь О.К. началась в 40 лет с нарушений ходьбы: замедление, неустойчивость, подволакивание ног, позже — падения. С 42—43 лет изменилось поведение: стала эмоционально лабильной, эпизодически агрессивной; с 44—45 лет явное снижение интеллекта; в 45 лет суицидальная попытка. На фоне болезни распался брак, оставила работу, не могла вести хозяйство, переехала с сыном к матери и сестре. В последнее время отказывается выходить из дома даже на прогулку с сопровождающим, хотя ходьба не утрачена (приехали из области общественным транспортом).

МРТ головного мозга в 47 лет: перивентрикулярная лейкопатия, гипоинтенсивность в области бледного шара, атрофические изменения коры и мозжечка (рис. 1). Вначале, не учитывая семейный анамнез, подозревали рассеянный склероз, MOG-IG-ассоциированный энцефаломиелит; затем предположили ЦАДАСИЛ.

Рис. 1. МРТ головного мозга больной О.К. Поздняя SPG35.

Здесь и в рис. 2: пояснения в тексте и в таблице.

Осмотр: ожирение I ст. В неврологическом статусе: негрубая дизартрия, снижение глоточного рефлекса; в остальном черепная иннервация не нарушена. Умеренная сгибательная контрактура голеностопных суставов. Мышечных атрофий нет, сила сохранна; в руках тонус не изменен, рефлексы повышены, стило-радиальные с расширенной зоной вызывания, кистевой аналог рефлекса Россолимо; в ногах тонус нерезко повышен по пирамидному типу, коленные рефлексы повышены, поликинетичны, с расширением зон вызывания; рефлексы Бабинского и Оппенгейма D>S, Россолимо, Бехтерева–Менделя и другие сгибательные патологические рефлексы D=S, клонус стоп D>S; брюшные рефлексы не вызываются (дряблая брюшная стенка с отложением жира), функции тазовых органов не нарушены; болевая гипестезия ног с середины голеней, другие виды чувствительности сохранны; координация не нарушена; походка спастико-паретическая с преобладанием спастичности, медленная, неуверенная, но без опоры, не может ходить на носках и пятках. Ориентирована в месте и времени. Активно в беседу не вступает, на вопросы отвечает в основном односложно, частично правильно. Выявляется выраженная деменция. Не оценивает свое состояние, не может назвать жалобы, при подсказке врача: «Ходьба?» — «Да, ходьба.» — «Только?» — «Только»; отрицает падения, не замечает изменений речи. «Почему оставила работу?» — «Так захотела». Верно называет институт, где училась, но не помнит названий пальцев (4-й — «мизинец», 5-й — «маленький»), ошибается на десятилетия в возрасте — собственном и близких, не может произвести элементарные вычисления («На сколько лет вы старше сестры?»); ничего не может сказать об общеизвестных событиях, даже при подсказках. На вопрос о чтении и прочитанных книгах говорит, что читает, не сразу вспоминает единственное название «Офицеры» («читала не раз»), имя автора, другие книги и имена писателей назвать не может. «Кто ходит на родительские собрания к сыну?» — «Я — (не соответствует действительности), — приятно слышать хорошее о нем» (единственный активный комментарий за всю беседу). Суицидальная попытка в анамнезе не обсуждалась по морально-этическим соображениям. Поведение в общении с врачом спокойное, но есть элементы агрессии по отношению к матери. При повторном визите семьи для получения заключения не интересуется результатом обследования, диагнозом, прогнозом болезни, лечением, риском для сына и т.п., не стремится присутствовать при беседе врача с матерью, но когда врач отдельно сообщает больной о низком риске для сына, благодарит и говорит, что это ее волновало.

У А.К. трудности ходьбы появились значительно раньше, чем у сестры, — с 25 лет, медленно прогрессировали; ходила без опоры, работала. Примерно с 40 лет изменилось поведение: стала раздражительной, неадекватной в быту, конфликтной, нецензурно выражалась на работе, в связи с чем была уволена. В последние 2—3 года явно снизился интеллект. Нарушения ходьбы наросли, стала падать даже в квартире. Как и сестра, почти не выходит из дома, не имеет занятий, не может выполнять домашнюю работу.

МРТ головного мозга в 45 лет: негрубая перивентрикулярная лейкопатия, гипоинтенсивность в области бледного шара, выраженные атрофические изменения коры и мозжечка, истончение мозолистого тела (рис. 2). Электроэнцефалограмма: умеренные диффузные изменения биоэлектрической активности мозга, негрубая фокальная полиморфная медленная активность тэта-диапазона до 180 мвВ в теменно-височных областях, D>S.

Рис. 2. МРТ головного мозга больной А.К. Поздняя SPG35.

Осмотр: ожирение I—II ст.; легкая дизартрия (меньше, чем у сестры); выраженный СП (тяжелее, чем у сестры), падает при попытке ходьбы, но опорой не пользуется; достоверная оценка чувствительности невозможна из-за деменции. Интеллект снижен больше, чем у сестры, эйфорична, поведение неадекватное, например, при осмотре немотивированно отказывается от использования врачом неврологического молоточка.

К сожалению, развернутое нейропсихологическое тестирование сестер и скрининговая оценка по когнитивным шкалам не проведены ввиду отсутствия соответствующих специалистов в МГНЦ; ранее эти исследования также не проводились. Когнитивные функции, оцененные на основании клинической картины и данных анамнеза, наиболее вероятно имеют подкорково-лобный характер, что согласуется в том числе с описанными поведенческими изменениями.

Клинико-генеалогические данные указывали на АР нейродегенеративное или нейрометаболическое заболевание с началом во взрослом возрасте, пирамидным синдромом, деменцией и лейкоэнцефалопатией при МРТ. Тип наследования, отсутствие повторных ишемических нарушений мозгового кровообращения, выраженный пирамидный синдром и МРТ-картина не соответствовали ЦАДАСИЛ. Клинически диагноз не установили.

Молекулярно-генетические исследования проведены в лабораториях ДНК-диагностики МГНЦ. При полногеномном секвенировании WGS у О.К. в экзоне 1 гена FA2H обнаружены два гетерозиготных миссенс-варианта: c.232G>A, p.Glu78Lys, ранее описанный как патогенный [4], и c.137G>A, p.Gly46Asp, описанный как вероятно патогенный [5, 6]. При семейной верификации по Сэнгеру у сестер найдены оба варианта в компаунд-гетерозиготном состоянии, у матери — гетерозиготный вариант p.Glu78Lys.

Диагноз: «SPG35, семейный случай с поздним началом. Лечение неспецифичное у невролога, психиатра. Показано оформление инвалидности».

Обсуждение

Ген FA2H участвует в метаболизме сфинголипидов, гомозиготность по его патогенным вариантам вызывает дисмиелиногенез, что сближает SPG35 с рядом наследственных болезней обмена веществ, но биохимическая диагностика SPG35, как и других SPG, включенных в разные звенья липидного обмена, отсутствует. Единственный лабораторный метод диагностики — анализ ДНК.

Первые описания SPG35 в 2008—2010 гг. относятся к инбредным семьям разной этнической принадлежности (арабским, пакистанским, итальянским), послужившим материалом для картирования и идентификации ген FA2H [1]. В течение нескольких лет использовали таргетную ДНК-диагностику (прямое секвенирование гена), со второй половины прошлого десятилетия ей на смену пришли методы высокопроизводительного параллельного секвенирования MPS. Зарегистрировано 112 патогенных вариантов FA2H, из них 70 — миссенс-варианты, частых нет [7]. Наряду с инбредными многократно описаны неинбредные семьи, как семья К. и как описанная нами ранее семья с типичной SPG35 [3]. Хотя SPG35 относят к редким, она присутствует в большинстве крупных исследований SPG, особенно посвященных АР и/или «осложненным» формам [4, 8, 9]. Часть поздних случаев SPG35 найдена в этих работах, другие — при целенаправленном исследовании SPG35 [5], часть, как семья К, — в процессе практической диагностики SPG.

Первый случай поздней SPG35 описан у брата и сестры из инбредной итальянской семьи [10]. Болезнь брата началась в 40 лет с легкой дизартрии и неустойчивой ходьбы при нормальной МРТ. В 47 лет отмечены СП с затрудненной, но самостоятельной ходьбой, дизартрия, нистагм и дисметрия, нормальный IQ. При последнем обследовании в 50 лет наблюдались значительное ухудшение ходьбы с частыми падениями, усиление дизартрии, умеренная атаксия, легкие когнитивные нарушения, атрофия зрительных нервов, при электронейромиографии — негрубые признаки нейропатии. При повторной МРТ выявлены выраженная диффузная церебральная и церебеллярная атрофия с расширением желудочков, истончение мозолистого тела, отсутствие признаков лейкодистрофии, в режимах T2-TSE и FLAIR — гипоинтенсивность в области красных ядер, ножек мозга, ядрах подушки таламуса и бледного шара с вероятным отложением железа только в ножках мозга и центре бледного шара. У сестры с началом болезни в 38 лет и последним обследованием в 47 лет клиническая картина была сходной, отличия — несколько более выраженное, чем у брата (но негрубое) снижение когнитивных функций и отсутствие МРТ-признаков вероятного накопления железа в мозге. Полный анализ гена FA2H у сибсов обнаружил гомозиготный миссенс-вариант c.509A>G, p.Tyr170Cys. Авторы рекомендовали учитывать FA2H-связанную спастическую параплегию вне зависимости от возраста начала.

V. Pensato и соавт. [4] провели поиск нескольких осложненных АР SPG таргетным анализом соответствующих генов у 60 неродственных больных, в основном итальянцев, прошедших за ряд лет через неврологический центр Милана, и выявили 3 случая SPG35, два из них — поздние. В неинбредной итальянской семье было двое больных братьев — компаунд-гетерозигот по миссенс-вариантам FA2H c.101A>G, p.Tyr34Cys и c.620C>T, p.Thr207Met. У больного, включенного в выборку, трудность ходьбы началась в 32 года, при обследовании в 40 лет имелись тяжелый СП и прогрессирующая деменция; кратко указано сходство клинической картины брата. При МРТ у обоих выявлены выраженное расширение боковых желудочков и борозд больших полушарий, резкое истончение мозолистого тела, гиперинтенсивность белого вещества полуовального центра и тотальная атрофия мозжечка; признаков накопления железа в мозге не было. У единственной больной в другой неинбредной итальянской семье СП проявился еще позже — в 45 лет; при обследовании в 57 лет отмечены также умеренная когнитивная недостаточность и глазодвигательные нарушения; картина МРТ сходна с имевшейся у братьев в первой семье. При исследовании гена FA2H (кроме секвенирования проведен поиск крупных перестроек) найден только один гетерозиготный предположительно патогенный нонсенс-вариант c.677G4A, p.Trp226*, но авторы диагностировали SPG35, предполагая аллельный вариант, не выявляемый использованными методами.

В группе 97 семей с «осложненными» АР спастическими параплегиями из Великобритании найдены 4 случая SPG35, включая один поздний. У единственной больной в англо-итальянской семье трудности ходьбы начались в 22 года, при обследовании в 31 год также имелись атаксия, дизартрия, прогрессировавшая до анартрии, при МРТ — истончение мозолистого тела и атрофические изменения (локализация?). Полно фенотип не представлен, симптоматика указана для всей подгруппы SPG35 без деления по семьям. FA2H-генотип: компаунд-гетерозиготность по миссенс-вариантам с.620С>T, p.Thr207Met и c.460C>T, p.Arg514Cys [8].

При исследовании АР спастических параплегий в Китае SPG35 диагностирована в двух семьях [9], одна из которых связана с нашей темой. В этой неинбредной семье больны брат и сестра — компаунд-гетерозиготы по новым вариантам FA2H c.388C>T, p.Leu130Phe и c.506+6C>G. Затруднения ходьбы у брата начались в 17 лет, кроме СП выявлен нистагм. Болезнь медленно прогрессировала. В 25 лет когнитивные функции были сохранны, однако наблюдались расстройства поведения: вспышки агрессии нарастающей частоты и выраженности. При последнем обследовании в 26 лет ходил неустойчиво, но без опоры, отмечены деформация стоп, негрубая дизартрия, дисфагия, тазовые нарушения; при МРТ в 23 года гиперинтенсивность перивентрикулярного белого вещества и легкая атрофия мозжечка. У старшей сестры при сходных неврологических симптомах и МРТ-картине имелись отличия: трудности ходьбы появились уже в 10 лет, в 20 лет отмечены легкие когнитивные нарушения; в 30 лет не ходила, значительно наросли когнитивные расстройства; в 31 год умерла от дыхательных осложнений и истощения. Наблюдение демонстрирует еще один случай относительно позднего начала SPG35 с внутрисемейным различием (сочетание юношеской и детской форм), а также расстройства поведения на стадии сохранного интеллекта у одного из сибсов.

У больного в неинбредной семье, происходящей из небольшой чешской общины Румынии, трудности ходьбы появились в 16 лет, при обследовании в 30 лет ходил без опоры. Помимо прогрессирующего СП фенотип включал ряд нарушений легкой степени: нистагм, дизартрию, мозжечковый синдром, тремор конечностей, дистоническую установку рук, когнитивный дефицит. МРТ в 23 года была нормальной, в 28 лет выявлены умеренное диффузное поражение перивентрикулярного белого вещества, больше в задних областях, а также очень легкая церебеллярная и церебральная атрофия и истончение мозолистого тела. При панельном MPS с последующей верификацией по Сэнгеру у больного в гене FA2H найден новый вариант c.130C > T, p.Pro44Ser в гомозиготном состоянии, у здоровых сестры и племянника — в гетерозиготном (родители недоступны). Авторы предполагают эффект основателя в небольшой изолированной популяции. Это первый случай SPG35 в Чехии [11].

Несколько особенностей, включая уникальные, имеет итальянская неинбредная семья с двумя больными братьями [12]. У старшего брата в 15 лет возник спастический монопарез правой ноги, медленно прогрессировавший. Только в 33 года присоединился парез левой ноги; с 37 лет ходил с односторонней опорой, с 40 лет — с двусторонней. Тогда же появились дизартрия и дисфагия, недержание мочи. Электронейромиография в 45 лет: легкая сенсорная нейропатия. Фенотип в 49 лет: тяжелый СП, мозжечковая атаксия, выраженные дизартрия и дисфагия, снижение вибрационной чувствительности в ногах, тазовые расстройства; при нейропсихологическом обследовании — негрубое снижение памяти, легкие степени тревожности и депрессии. С 50 лет передвигался в кресле. МРТ в 49 лет — диффузная атрофия, больше в области задней черепной ямки, повторные МРТ в 56 лет и 61 год — также диффузный лейкоареоз и легкая атрофия мозолистого тела. У младшего брата с 9 лет медленно прогрессирующий СП, дизартрия. В 15 лет диагностировали биполярное расстройство 2-го типа, получал психотропные препараты, позже наблюдались эпизоды дезориентации, нарушения памяти. Двигательные и психические расстройства нарастали, утратил ходьбу в 33 года, появились атаксия, дисфагия, тазовые расстройства. При обследовании в 51 год: тяжелый СП, церебеллярная атаксия. МРТ в 35 лет и 51 год: гиперинтенсивность белого вещества, распространенная атрофия: церебральная, мозжечковая, ствола и моста. Умер в 55 лет по невыясненной причине. FA2H-генотип братьев — компаунд-гетерозиготность по миссенс-вариантам: новому c.704G>A, p.Arg235His и c.620C>T, p.Thr207Met, ранее описанному при поздней SPG35 [4]. Наблюдение — еще один пример сочетания детской и юношеской форм у сибсов, хотя разница в возрасте начала заболевания невелика. Атипичным признаком не только SPG35, но всех спастических параплегий является асимметрия развития СП у старшего брата (монопарез в течение 18 лет). Другая особенность, нехарактерная для SPG35, — расстройство психики у младшего брата, — представляет интерес в связи с личностными изменениями у сестер К., особенно у А.К., выраженные нарушения поведения которой проявились до явного снижения интеллекта. То же имелось у одного из больных сибсов в китайской семье [9]. Нельзя исключить независимое сочетание SPG35 и психической болезни; вместе с тем, есть данные о возможной роли FA2H в патогенезе шизофрении [13].

В группе 19 случаев SPG35 из стран Западной Европы, в основном Германии, поздним был несемейный случай у немца, болевшего с 20 лет и обследованного в 29 лет [5]. Кроме СП с сохранной ходьбой неврологические расстройства включали аномальные саккады, дизартрию смешанного мозжечкового и псевдобульбарного характера, атаксию конечностей, экстрапирамидную ригидность, тазовые расстройства (императивные позывы); когнитивные нарушения были легкими; при МРТ в 27 лет — поражение белого вещества, особенно теменно-затылочных отделов, легкое локальное истончение мозолистого тела, легкая церебральная атрофия и более выраженная церебеллярная, гипоинтенсивность бледного шара. FA2H-генотип больного: компаунд-гетерозиготность по вариантам c.956A>G, p.His319Arg и с.232G>A, p.Glu78Lys, общему с семьей К.

Совпадение двух семей с редким поздним началом по одному из FA2H-вариантов может навести на мысль о связи генотипа с возрастом манифестации SPG35, однако это не подтверждается даже на примере вариантов FA2H в семье К. В той же группе 19 семей [5] вариант p.Glu78Lys найден еще в одном несемейном случае у больной из неинбредной бельгийской семьи в компаунд-гетерозиготном состоянии с вариантом c.21delC, p.Ala8Profs*91; возраст начала 10 лет укладывается в типичный для SPG35 (хотя в остальных 17 случаях группы был более ранним — до 5 лет). Этот же вариант в компаунд-гетерозиготном состоянии с вариантом с.443C>T, p.Pro148Lys имелся у женщины 23 лет из неинбредной индийской семьи, болевшей с 10 лет, причем болезнь клинически расценивали как раннюю атаксию [6]. Второй найденный в семье К. FA2H-вариант c.137G>A, p.Gly46Asp ранее описан в гомозиготном состоянии у юноши 19 лет из инбредной марокканской семьи, болезнь которого началась в 4 года [4]. Отсутствие связи поздней (юношеской и взрослой) SPG35 с «особыми» вариантами FA2H подтверждается и случаями сочетания детской и более поздней форм у сибсов [9, 12]. A. Rattay и соавт. [5], проанализировавшие помимо собственных наблюдений SPG35 данные литературы, не нашли гено-фенотипических корреляций, в том числе в отношении возраста начала. По мнению этих авторов, отраженном в названии статьи, клиническое разнообразие SPG35 относительно невелико [5], хотя другие [4, 9, 14] отмечают меж- и внутрисемейную варибельность. Представление о разнообразии отчасти может быть связано с разным стажем болезни при обследовании больных. Действительно, даже приведенные описания поздних случаев, прослеженных в динамике, показывают, как менялся фенотип (состояние когнитивных функций, МРТ-картина и др.) с течением болезни. Это касается и ранней SPG35. Так, у нашего первого больного трудности ходьбы появились в 3 года, единственным симптомом в 5 лет был выраженный СП, изменения МРТ отсутствовали, то есть имелась тяжелая «неосложненная» спастическая параплегия, но возраст мальчика позволял с высокой вероятностью прогнозировать развитие в будущем других признаков, в частности, изменений МРТ [3].

Наблюдения SPG35 с началом во взрослом и юношеском возрасте, включая наш случай, суммированы в таблице по хронологии публикаций.

Характеристики SPG35 c началом во взрослом и юношеском возрасте

Примечание. ^× — сибс с началом SPG35 в 10—11 лет; н/д — нет данных; Ny — нистагм; АЗН — атрофия зрительных нервов;+/– — легкая степень;+— умеренная;++— выраженная.

Если клинические симптомы не столь многочисленны, то данные нейровизуализации разнообразны. SPG35 — одна из немногих спастических параплегий, при которых изменения МРТ не только возможны, но и характерны и имеют диагностическое значение. МРТ-картина SPG35 включает несколько признаков, которые могут по-разному сочетаться, развиваться на разных этапах болезни и различаться по выраженности. Изменения МРТ при SPG35 предлагают обозначать акронимом ‘WHAT’ (White matter changes, Hypointensity of the globus pallidus, ponto-cerebellar Atrophy, Thin corpus callosum: изменения белого вещества, гипоинтенсивность бледного шара, понтоцеребеллярная атрофия, истончение мозолистого тела) и отмечают, что 85% больных имеют по меньшей мере три из этих МРТ-признаков [5]. Отложение железа в базальных ганглиях встречается реже. В семейных случаях МРТ-картина сибсов преимущественно сходна [4, 9, 10, 12]. В нашем наблюдении обе сестры имеют три общих МРТ-признака, но степень двух из них различается, причем если атрофические изменения значительнее у давно болеющей А.К., то перивентрикулярная лейкопатия (самый частый МРТ-признак SPG35) существенно больше выражена у О.К. с гораздо меньшим стажем болезни; по признаку истончения мозолистого тела сестры не совпадают.

Суммируя, можно отметить следующие особенности нашего наблюдения: начало болезни у сестер во взрослом возрасте (у О.К. — один из самых поздних) с 15-летней разницей (наибольшей в описанных случаях); разный срок между развитием СП и когнитивно-личностных расстройств (2—3 года у О.К., 15 лет у А.К.); выраженность когнитивных расстройств при их небольшой давности у обеих сестер (около 3 лет); поведенческие нарушения, опережавшие когнитивный регресс, особенно у А.К., некоторые различия МРТ-картины.

Дифференциальную диагностику поздней SPG35 проводят с другими поздними спастическими параплегиями, а также — с учетом частого поражения белого вещества при МРТ — с поздними наследственными лейкодистрофиями/лейкоэнцефалопатиями, для многих из которых типичен СП [15], и ненаследственными миелинопатиями, особенно рассеянным склерозом, не всегда учитывая семейный анамнез.

Лечение SPG35 остается неспецифичным. В описаниях нескольких случаев есть указания на применение омега-3-жирных кислот [14], но данные об эффекте и отчеты о клинических испытаниях отсутствуют. Генетическая профилактика (пренатальная/преимплантационная ДНК-диагностика) актуальна для семей с ранней SPG35: 25%-й риск для сибсов больных детей. При поздней SPG35 родители больных, как правило, не планируют деторождение по возрасту, риск для потомства больных низкий, как для сына О.К. (в отличие от 50% риска при предполагавшемся диагнозе ЦАДАСИЛ).

Работа выполнена в рамках государственного задания Минобрнауки России для ФГБНУ «Медико-генетический научный центр им. акад. Н.П. Бочкова»

The study was conducted as part of the State Assignment of the Ministry of Education and Science of Russia for the Research Centre for Medical Genetics.

Авторы выражают благодарность к.м.н. Ю.А. Шпилюковой, научному сотруднику 5 неврологического отделения с молекулярно-генетической лабораторией ФГБНУ «Научный центр неврологии».

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.