Депрессивные расстройства — это состояния, которые имеют существенное социальное значение из-за их распространенности и негативного влияния на качество жизни [1, 2], а также высокого риска перехода в хроническую форму [1, 3]. Несмотря на это, за последние несколько лет было разработано относительно немного инновационных лекарственных препаратов для эффективной терапии депрессии. Совсем недавно сообщалось, что депрессией, по разным оценкам, страдают более 300 млн человек во всем мире, причем число случаев заболевания увеличилось на 20% в период с 2005 по 2019 г. [4]. Кроме того, риск рецидива депрессивных эпизодов при терапии современными антидепрессантами остается очень высоким [5, 6]. Хронические формы развиваются примерно у 25% пациентов, страдающих депрессией, особенно когда наблюдаются остаточные депрессивные симптомы во время ремиссии [3, 4]. Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) в настоящее время являются наиболее часто используемыми антидепрессантами, становясь препаратами первого выбора благодаря их относительной эффективности и переносимости, а также простоты использования [7]. Нарушения сна и аппетита часто являются первыми симптомами, отвечающими на фармакологическое лечение [5, 7]. Возбуждение, тревога и подавленное настроение обычно редуцируются позже [7]. Другие симптомы, включая астению, плохую концентрацию внимания, ангедонию, отсутствие инициативы и снижение либидо, как правило, хуже поддаются фармакологическому лечению [6, 7]. Среди симптомов, о которых чаще всего сообщают пациенты и их родственники, следует особо упомянуть когнитивные расстройства, которые включают дефицит в различных областях, таких как внимание, исполнительные функции, память и скорость обработки информации [4, 8]. Эти расстройства присутствуют в 85—94% случаев во время депрессивных эпизодов и в 39—44% случаев сохраняются во время ремиссий [4]. Депрессивные расстройства часто ассоциируются с когнитивными проблемами, но в некоторых случаях нарушение или снижение высших психических функций доминирует в клинической картине и оказывает значительное влияние на общее самочувствие, что приводит к снижению качества жизни [9, 10].

Управляющие когнитивные функции (также именуемые как исполнительное функционирование и когнитивный контроль) представляют собой набор когнитивных процессов, необходимых для саморегуляции поведения, то есть отвечают за выбор и контроль поведения, способствующего достижению поставленных целей [11]. Управляющие функции включают базовые когнитивные процессы, такие как внимание, ингибиторный контроль, рабочая память и когнитивная гибкость, которые развиваются и изменяются на протяжении всей жизни человека [11, 12]. На эти когнитивные процессы могут отрицательно повлиять различные события, которые связаны с повседневной деятельностью человека [11]. Для оценки управляющих функций используются различные нейропсихологические тесты (например, задача Go/Nogo, тест Струпа и др.) [10, 12, 13]. Обычно они используются как часть более комплексного обследования для диагностики неврологических и психических расстройств.

В настоящее время имеется достаточно доказательств того, что люди с депрессивными расстройствами демонстрируют дефицит управляющих когнитивных функций [4, 8, 10, 14]. Однако природа нарушений управляющих функций, наблюдаемых у пациентов с депрессией, а также их роль в эффективности терапии остается неясной. Предполагается, что дефицит управляющих когнитивных функций может оказывать существенное влияние на эффективность терапии депрессивных расстройств и тем самым лежать в основе высокой терапевтической резистентности у данных пациентов.

Цель исследования — выявить различия нарушений управляющих когнитивных функций у пациентов с депрессивными расстройствами в зависимости от их чувствительности к антидепрессантам.

Материал и методы

Исследование проводилось с соблюдением принципов Хельсинкской декларации Всемирной медицинской ассоциации. Все обследованные лица дали письменное информированное согласие на участие в исследовании и обработку данных, протокол исследования был одобрен локальным этическим комитетом НИИ психического здоровья Томского НИМЦ РАН.

В исследование включены 70 пациентов с депрессивным расстройством, 15 (21,4%) мужчин и 55 (78,6%) женщин, средний возраст 49 лет (Ме 35;54). Формирование группы и клиническая верификация диагноза выполнены на базе отделения аффективных состояний НИИ психического здоровья Томского НИМЦ РАН.

Критерии включения: наличие депрессивного состояния, соответствующего критериям рубрик F31.3 (15 (22%) человек), F32.0-2 (22 (31%) человек), F33.0-2 (16 (23%) человек) и F34.1 (17 (24%) человек) Международной классификации болезней 10-го пересмотра (МКБ-10); информированное согласие на участие в исследовании; возраст 25—55 лет.

Критерии невключения: наличие выраженных органических нарушений головного мозга, черепно-мозговых травм любой степени тяжести, коморбидных психических и поведенческих расстройств, умственной отсталости, эпилепсии; отказ от участия в исследовании.

Все пациенты получали синдромально обусловленную психофармакотерапию, включавшую антидепрессанты (преимущественно из группы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина) и нормотимические препараты.

Выраженность депрессивного расстройства оценивали с помощью шкалы депрессии Гамильтона (HDRS-17). Критерием эффективности терапии служило улучшение клинических симптомов на 50% и более, оцениваемое с помощью HDRS-17. Исследование выполнялось при поступлении в отделение, до начала приема лекарственных препаратов (пациенты выполняли когнитивные тесты на компьютере, заполнялась шкала HDRS-17_1), и после 4-недельного курса лечения (заполнялась шкала HDRS-17_2).

Оценка управляющих когнитивных функций осуществлялась с использованием компьютерных тестов Go/Nogo, Corsi и Струпа. Тест Go/Nogo [15] позволяет выявить нарушение ингибиторного контроля. В данном тесте требуется нажимать на кнопку при предъявлении стимула Go и удерживать (подавлять) двигательную реакцию при предъявлении стимула Nogo. Время предъявления стимула Go и Nogo — 500 мс, интервал между стимулами — 800 мс. Тест Corsi (Corsi Block-Tapping task) [13] позволяет оценить уровень рабочей памяти. На экране компьютера появляются 9 кубиков, которые по очереди загораются желтым цветом. Задача участника исследования — запомнить и воспроизвести эту последовательность. Тест начинается с последовательности из 2 кубиков. При правильном ответе длина последовательности увеличивается. Попытка заканчивается в случае двух подряд ошибочных воспроизведений последовательности. Цветовой тест Струпа [16] позволяет провести оценку когнитивной гибкости и уровня внимания. Участник исследования выбирал цвет, которым написаны слова, невзирая на значение этих слов. Количество слов — 20. Оценивалось время, которое затрачивал каждый участник на выполнение теста.

Статистическая обработка данных выполнялась с помощью программы Statistica 10. Данные представлены в виде Me [Q₁; Q₃]. Проверка согласия с законом нормального распределения проводилась с помощью критерия Шапиро—Уилка. Полученные данные не подчинялись закону нормального распределения. Использовался непараметрический U-критерий Манна—Уитни для оценки различий между двумя независимыми выборками. Различия считались статистически значимыми при уровне значимости p<0,05. Затем строили уравнение множественной линейной регрессии вида:

Y=ax₁+bx₂+cx₃+C.

В качестве зависимой переменной (Y) использовались индивидуальные количественные значения улучшения клинических симптомов по шкале HDRS-17 в процентах, а в качестве независимых переменных (x₁, x₂, x₃) — индивидуальные показатели когнитивных тестов. Эффективность полученного уравнения регрессии оценивалась с использованием критерия R², который показывает общую вариативность наблюдаемой величины, обусловленную влиянием изменяющегося фактора.

Результаты

После 4-недельного курса терапии в стационаре исследуемая выборка пациентов с депрессивными расстройствами была разделена на две группы в зависимости от улучшения показателей по шкале HDRS-17: чувствительную к терапии (responder) — 1-ю группу (n=40) и нечувствительную к терапии (non-responder) — 2-ю группу (n=30). Клинические данные пациентов представлены в табл. 1.

Таблица 1. Возрастные и клинические показатели исследуемых групп пациентов

Примечание. Здесь и в табл. 2. p — уровень статистической значимости при сравнении групп с использованием U-критерия Манна—Уитни.

Согласно полученным данным, средний возраст пациентов из 2-й группы был несколько больше среднего возраста пациентов из 1-й группы, однако статистически значимых различий по этому параметру обнаружено не было (p=0,217). Также у пациентов из 2-й группы была обнаружена бóльшая длительность заболевания и большее число предыдущих госпитализаций, однако статистически значимых различий по этим параметрам обнаружено не было (p=0,252 и p=0,375 соответственно). По уровню тяжести депрессивного состояния на первом этапе исследования (по данным шкалы HDRS-17_1) статистически значимых различий между группами также не выявлено (p=0,187). Таким образом, по клиническим данным исследуемые группы пациентов были сопоставимы.

В табл. 2 показаны результаты выполнения когнитивных тестов в исследуемых группах пациентов.

Таблица 2. Данные когнитивных тестов

У пациентов из 2-й группы обнаружено статистически значимо большее количество ошибок в задаче Go/Nogo (p=0,041), меньшая правильно воспроизведенная последовательность в тесте Corsi (p=0,012), а также большее время выполнения теста Струпа (p=0,044) по сравнению с пациентами из 1-й группы.

На основе полученных данных было построено уравнение множественной линейной регрессии:

Y=42,21–1,16x₁+6,59x₂–0,23x₃,

где x₁ — количество ошибок в задаче Go/Nogo; x₂ — максимальная правильно воспроизведенная последовательность в тесте Corsi; x₃ — общее время выполнения теста Струпа.

Значение R² оказалось равным 0,704, т.е. это уравнение описывает около 70% дисперсии значений улучшения клинических симптомов по шкале HDRS-17 после терапии, выраженных в процентах.

Обсуждение

В проведенном исследовании оценивались управляющие когнитивные функции в группах пациентов с депрессивными расстройствами в зависимости от их чувствительности к терапии антидепрессантами. Результаты исследования показали, что пациенты с депрессивными расстройствами, нечувствительные к терапии, отличались низкой результативностью в области управляющих когнитивных функций по сравнению с пациентами с положительным терапевтическим ответом. В целом полученные данные согласуются с результатами предыдущих исследований, в которых сообщалось о более грубых нарушениях в задачах на рабочую память, когнитивную гибкость, скорость обработки информации и т.д. у депрессивных пациентов, плохо отвечающих на терапию [4, 17, 18]. Результаты ряда исследований, посвященных изучению терапевтического ответа на СИОЗС в группах пациентов с депрессивными расстройствами, показали, что нарушения в области управляющих функций коррелируют с более слабым терапевтическим ответом [17, 18]. Однако в других исследованиях не было обнаружено подобной связи [19, 20]. В отношении специфики полученного уравнения регрессии прогноза терапии важно отметить несколько ограничений. Во-первых, полученные данные справедливы только в отношении пациентов, принимающих антидепрессанты группы СИОЗС и нормотимические препараты. Во-вторых, в исследуемую группу пациентов были включены пациенты с разными подгруппами аффективных расстройств (текущий депрессивный эпизод в рамках биполярного аффективного расстройства, рекуррентное депрессивное расстройство, депрессивный эпизод, дистимия), что может оказывать влияние на полученные результаты. В-третьих, согласно данным шкалы HDRS-17, выборка пациентов включала депрессивные симптомы легкой, средней, а также тяжелой степени тяжести.

Тем не менее выполнение ряда когнитивных тестов перед началом терапии пациентов с депрессией может спрогнозировать вероятность терапевтического ответа с достаточно высокой точностью.

Исследование проведено в рамках выполнения государственного задания по теме №0550-2019-0007 (номер госрегистрации АААА-А19-119020690013-2).

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflicts of interest.