Идентификация биомаркеров депрессии: перспективы использования в клинической практике

Большое депрессивное расстройство (БДР) — одно из наиболее распространенных психических заболеваний, затрагивающее жизни около 280 млн человек по всему миру. По данным исследований, каждый двадцатый человек в течение года переживает депрессивный эпизод [1]. Согласно данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), в течение ближайших пяти лет депрессия может стать основной причиной инвалидности на глобальном уровне [2].

БДР проявляется через множество симптомов, включая подавленное настроение, ангедонию, нарушения сна и аппетита, а также потерю интереса и удовольствия от привычных занятий. Чувства вины и безысходности также часто сопровождают это состояние, что значительно ухудшает качество жизни пациентов.

Для диагностики депрессии применяются критерии, предусмотренные Международной классификацией болезней (МКБ-10) и Диагностическим и статистическим руководством по психическим расстройствам (DSM-V). Тем не менее диагностика и лечение психических расстройств по-прежнему основываются на психопатологических знаниях. Врачи используют различные психометрические шкалы для оценки степени депрессивного состояния, среди которых наиболее распространены: шкала Гамильтона для оценки депрессии (HDRS) [3]; шкала депрессии Бека (BDI) [4]; шкалы оценки депрессии Монтгомери—Асберг (MADRS) [5].

Для более глубокого понимания депрессивной симптоматики важно учитывать нейробиологические, фармакологические и этиологические механизмы, способствующие развитию этого расстройства. Это подчеркивает необходимость интеграции психиатрии с другими научными дисциплинами, что может значительно повысить эффективность диагностики и лечения депрессивных расстройств.

В течение нескольких лет наблюдается значительный рост научного интереса к поиску биологических маркеров психических расстройств. Исследование биомаркеров считается ключевым моментом в развитии биологической психиатрии. Ожидается, что их внедрение в клиническую практику положительно повлияет на психиатрическую помощь [6—7].

На сегодняшний день применение биомаркеров в психиатрических клиниках остается довольно ограниченным. Как отмечают JV Pinto и соавт. [8], трудности внедрения результатов исследований в клиническую практику обусловлены биологической гетерогенностью диагностических категорий, а также акцентированием внимания на статистической значимости в ущерб клиническому значению.

Выявление биомаркеров является важным шагом не только для глубокого понимания патогенеза депрессии, но и для мониторинга эффективности лечения и определения новых терапевтических целей. Различные исследования подтверждают активацию воспалительных процессов при БДР, о чем свидетельствуют повышенные уровни маркеров воспаления, таких как C-реактивный белок острой фазы (СРБ), интерлейкин-1 бета (IL-1β), интерлейкин-6 (IL-6), интерлейкин-34 (IL-34), фактор некроза опухоли-α (ФНО-α) и нейротрофический фактор мозга (BDNF) в периферической крови [9—16].

Отечественные авторы подчеркивают важность BDNF в рамках функционирования системы «награды» [17]. У пациентов с депрессивным расстройством при проведении посмертных исследований наблюдается понижение фракций этого белка в гиппокампе и коре. Уровень данного биомаркера значительно увеличивается во время лечения антидепрессантами [18]. Воспалительные изменения при депрессии были описаны как в гуморальном, так и в клеточном иммунитете, включая врожденный и адаптивный иммунные ответы [19—20]. Некоторые исследования указывают на связь между этими биомаркерами и тяжестью депрессии, устойчивостью к лечению и риском развития депрессии у здоровых людей [21].

Целью исследования является аналитический анализ современных исследований в области потенциальных биологических маркеров при депрессии, что может способствовать более эффективной диагностике и лечению этого распространенного расстройства.

Поиск литературы был проведен в научных базах данных PubMed, Scopus, ScienceDirect и Web of Science. Поиск был ограничен статьями, написанными на английском языке, и охватывал период с 2016 по 2025 г. В анализ были включены оригинальные исследования, систематические обзоры и метаанализы, посвященные изучению роли биомаркеров, таких как цитокины, хемокины, показатели экспрессии генов и популяции иммунных клеток при депрессивных расстройствах. Также уделялось внимание соответствующим статьям для анализа более широкого спектра различных маркеров депрессии.

Исследование A. Nobis и соавт. [9] демонстрирует связь между воспалительной реакцией и наличием депрессии. У пациентов с воспалительными заболеваниями наблюдаются более высокие показатели депрессии по сравнению с теми, у кого такие расстройства отсутствуют. Однако также нельзя исключать, что наиболее изучаемые иммунологические маркеры могут иметь сходства при различных основных психических расстройствах [6]. Данный факт указывает на возможность существования общих патогенетических путей развития психиатрических расстройств, связанных с иммунной дисфункцией [22].

T. Dubois и соавт. [23] выявили, что уровни воспалительных биомаркеров одинаково повышены при пограничном расстройстве личности, шизофрении и БДР. Эти маркеры более тесно связаны со стадией и тяжестью, а также с последующим риском возникновения заболевания.

Среди общих изменений в иммунном ответе, наблюдаемых в большинстве анализируемых исследований, выделяются повышенные уровни провоспалительных цитокинов, таких как IL-6 и ФНО-α. Предполагается, что воспалительные цитокины могут нарушать гематоэнцефалический барьер, проникая в центральную нервную систему и активируя микроглию и астроциты [24]. Это взаимодействие может оказывать влияние на синтез и секрецию моноаминных нейротрансмиттеров, а также на высвобождение нейротрофинов, что может способствовать развитию депрессивных состояний.

Исследования показывают, что воспалительные стимулы могут вызывать депрессивное настроение, а предшествующий воспалительный статус может предсказать тяжесть депрессии [12]. Например, в исследовании YX. Han и соавт. [25] на крысах было продемонстрировано, что хронический стресс приводит к развитию депрессивного поведения, сопровождающегося повышенными концентрациями C-реактивного белка (СРБ) и IL-6 в плазме. Это указывает на активацию иммунной системы и подчеркивает связь между воспалительными процессами и депрессивным поведением. Кроме того, у крыс была отмечена сниженная экспрессия белка BDNF как в гиппокампе, так и в префронтальной коре головного мозга крыс.

Систематический обзор P. Křenek и соавт. [11], мета-анализ DR. Goldsmith и соавт. [26], а также исследование CD. Wiener и соавт. [24] подтверждают наличие повышенных уровней цитокинов (IL-6, ФНО-α) не только в периферической крови, но и в спинномозговой жидкости (СМЖ), что указывает на их потенциальную роль в патофизиологии БДР [27, 28]. Однако другие авторы отмечают, что большинство периферических иммунологических маркеров, связанных с БДР, не являются специфичными для какой-либо одной группы депрессивных симптомов [5]. Например, в обзоре метаанализов A.F. Carvalho и соавт. [22] приводятся другие данные: указывают на снижение IL-6 при БДР. Тем не менее несколько других исследований подтверждают наличие высоких уровней интерлейкинов (IL): IL-6 и IL-10 в сыворотке крови по сравнению с контрольной группой [29—31].

В метаанализе D. Enache и соавт. [32] сообщается о повышенном уровне IL-6 в спино-мозговой жидкости (СМЖ) у пациентов с недавней попыткой суицида. Кроме IL-6 также отмечается повышение IL-4, IL-10 и ФНО-α в СМЖ и тканях головного мозга при БДР [8, 33, 34]. Исследование GN. Pandey и соавт. [35] выявило увеличение экспрессии мРНК и белковых уровней воспалительных цитокинов ФНО-α, IL-1β и IL-6 в префронтальной коре в посмертных анализах, что подчеркивает возможную связь между воспалительными процессами и депрессией.

Кроме того, фиксируется повышенная активность микроглии и снижение количества астроцитов и олигодендроцитов, что указывает на наличие центрального воспаления [9]. Уменьшение количества астроцитов может нарушать целостность гематоэнцефалического барьера, что способствует увеличению проницаемости для моноцитов и их инфильтрации [36].

Исследования также выявили половые различия в иммунной системе у пациентов с депрессией. У женщин с депрессией наблюдаются повышенные уровни IL-8 и снижение IL-5. В то же время среди мужчин уровень IL-6 был значительно ниже, чем у женщин. Корреляционный анализ показал отрицательную корреляцию между тяжестью депрессии у мужчин и уровнем IL-12, тогда как у женщин была обнаружена положительная корреляция между тяжестью депрессии и уровнями IL-1β и ФНО-α [37]. Среди обследованных пожилых людей более 20% пациентов имели низкие уровни IL-1β, IL-5, IL-10 и IL-15 [38]. Эти данные подчеркивают сложную взаимосвязь между воспалительными процессами и депрессией.

IL-6, IL-1-бета и ФНО-α часто используются для оценки иммунной дисрегуляции и имеют генетические варианты, связанные с депрессией [18, 38]. В частности, D. Enache и соавт. [32] указывают на увеличение ФНО-α при посмертных анализах тканей мозга у пациентов с депрессией в анамнезе. Аналогично, повышенные уровни ФНО-α также наблюдаются в периферической крови у пациентов с депрессией [33].

Что касается хемокинов, то они также играют важную роль в патогенезе депрессии. Повышенные уровни хемокина CCL2 были зафиксированы в крови, в СМЖ, а также в посмертных тканях мозга пациентов с депрессией [12, 30]. Эти данные подчеркивают значимость воспалительных маркеров в понимании механизма развития депрессивных расстройств и их возможной связи с иммунной системой.

Многие антидепрессанты обладают противовоспалительными свойствами, что может помочь в терапии депрессии. Исследования показывают, что лечение антидепрессантами приводит к снижению уровней провоспалительных цитокинов, таких как IL-1β, IL-6 и IL-10 [26, 27, 29, 30, 39]. Кроме того, противовоспалительные препараты также могут уменьшать симптомы депрессии [20].

В частности, работа M. Debnath и соавт. [20] демонстрирует значительное снижение уровней IL-1β и IL-6, ФНО-α на фоне лечения селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (СИОЗС). Интересно, что у пациентов с более высокими уровнями IL-6 наблюдается лучший ответ на лечение. Однако постоянные повышенные концентрации IL-6 в сыворотке крови могут быть характерны для резистентной депрессии [9, 40]. Также предполагается значительное снижение IL-4 и IL-10 на фоне приема антидепрессантов [20]. В исследовании F. Benedetti и соавт. [29] уровень IL-10 остался неизменным у пациентов, не принимавших антидепрессанты, но снизился у тех, кто их использовал. Это указывает на то, что антидепрессанты могут усиливать иммуносупрессию, опосредованную IL-10, и снижать воспаление. Исходя из этих данных, можно предположить, что указанные маркеры могут служить потенциальными диагностическими биомаркерами и играть важную роль при назначении терапии. Следует отметить, что повышенный уровень СРБ не является специфическим для депрессии [9], однако может сигнализировать о ее скором возникновении. Некоторые исследования указывают на преобладание аномальных уровней СРБ у пациентов с шизофренией, в то время как у пациентов с БДР таких изменений не наблюдается [41]. Другие наблюдают корреляцию тяжести депрессии с уровнем СРБ [42].

В недавнем исследовании J. Hagenberg и соавт. [12] была подтверждена связь между иммунной дисрегуляцией и депрессией: выявлена генетическая корреляция между повышенным уровнем СРБ и депрессивными симптомами. Однако существует частая корреляция между СРБ и психозами, что ставит под сомнение необходимость его измерения [35].

Вместо этого исследователи рассматривают применение нейтрофильно-лимфоцитарного индекса (НЛИ), который повышается при различных психических расстройствах: деменции, шизофрении, БДР, тревожных расстройствах и биполярно-аффективном расстройстве [43—45]. Было установлено, что НЛИ коррелирует с известными маркерами воспаления, такими как СРБ и IL-6, у пациентов с БДР [46—47]. В одном из исследований отмечалось, что у пациентов с депрессией НЛИ был выше по сравнению с пациентами с шизофренией [48].

Проведенный анализ поиска надежных иммунологических маркеров для диагностики БДР выявил несколько перспективных молекул, среди которых выделяются провоспалительные цитокины: IL-1β, IL-5, IL-6, IL-12, и ФНО-α, IL-10. Кроме того, специфические белки и гены, связанные с воспалением, включая BDNF, привлекают внимание исследователей. Уровни IL-34 и рецептор ФНО также продемонстрировали корреляцию с тяжестью депрессии, что делает их потенциальными биомаркерами в крови. Повышенные уровни предполагаемых маркеров были зафиксированы как в клинических исследованиях, так и в посмертных анализах мозга. Многочисленные исследования подтвердили наличие аномальных уровней маркеров воспаления в периферической крови, СМЖ и головном мозге пациентов с этимм диагнозом, что свидетельствует о наличии у них воспалительного ответа.

Выделенные маркеры могут значительно повысить точность диагностики и эффективность лечения, особенно учитывая, что лишь около половины пациентов достигают ремиссии. Это подчеркивает необходимость поиска более эффективных методов терапии. В связи с изучением этих маркеров могут возникнуть новые подходы к лечению, которые будут сосредоточены на механизмах воздействия иммунной системы на мозг. Это включает в себя исследование роли цитокинов, факторов роста и их последующих медиаторов, а также активацию определенных типов иммунных клеток центральной нервной системы, таких как микроглия.

Таким образом, дальнейшие исследования в этой области открывают новые горизонты для разработки инновационных стратегий лечения депрессии и улучшения качества жизни пациентов.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.