Известно, что когнитивные нарушения достаточно часто встречаются при эпилепсии и могут как предшествовать дебюту заболевания, появляться после начала приступов, так и прогрессировать по мере развития болезни, значительно снижая качество жизни пациентов и членов их семей [1, 2]. Дети с эпилепсией входят в категорию пациентов с высоким риском развития когнитивных, поведенческих и психических нарушений, что неоднократно было подтверждено результатами отечественных и зарубежных исследований, в частности российскими учеными доказано, что дети с данным заболеванием испытывают более выраженные трудности школьного обучения, чем их здоровые сверстники или дети с другой хронической патологией [3]. По данным проведенного в Великобритании популяционного исследования CESS (Children with Epilepsy in Sussex Schools), у 80% детей были выявлены поведенческие и/или когнитивные нарушения, у 40% — интеллектуальные нарушения, у 33% — синдром дефицита внимания с гиперактивностью, у 21% — аутистическое расстройство [4].

В научном сообществе сформулированы общие представления об изменении когнитивных функций при эпилепсии, к которым относят снижение кратковременной памяти и концентрации внимания на воспроизведении единиц информации и их репродукции, в дальнейшем — расстройство удержания в памяти и запоминания, инертность психических процессов, изменения в интеллектуально-мнестической и эмоционально-личностной сферах и т.д. [5]. Причинами когнитивных нарушений у больных эпилепсией могут быть как непосредственно фактор, лежащий в основе эпилепсии (генетическое заболевание, структурный дефект мозга и др.), эпилептические приступы, интериктальная эпилептиформная активность, так и побочные эффекты противоэпилептических препаратов (ПЭП) [6]. Дети являются особенно уязвимой группой по возникновению когнитивного дефицита на фоне противоэпилептической терапии, риск которого возрастает при быстрой титрации, использовании высоких доз ПЭП или политерапии [7]. Известно, что практически все ПЭП могут влиять на познавательные функции, в первую очередь снижая скорость психомоторных реакций, внимание и память посредством модуляции корковой возбудимости и нейротрансмиссии [8]. Доказано, что степень выраженности когнитивных нарушений при использовании различных ПЭП варьирует от резко выраженных побочных эффектов (при приеме фенобарбитала и топирамата) до незначительных (ламотриджин, вигабатрим, габапентин, фелбамат и др.). Наиболее назначаемые в России базовые ПЭП карбамазепин и вальпроевая кислота занимают среди ПЭП, способных оказывать негативное влияние на познавательные функции, промежуточное место [9]. Во многих случаях у больного эпилепсией сочетаются несколько конкретных причинных факторов, каждый из которых оказывает влияние на когнитивные нарушения. Учитывая, что в нарушении когнитивных функций у больных эпилепсией выделяют два основных механизма (во-первых, качественные изменения интеллекта, вызываемые локализацией очагов пароксизмальной активности в головном мозге; во-вторых, снижение активности психической деятельности за счет снижения уровня ее энергообеспечения [3]), один из которых базируется на энергодефиците, усугубляемом снижением дыхательной активности тканей на фоне длительного приема ПЭП [10], целесообразность назначения в комплексной терапии эпилепсии лекарственных средств, обладающих свойствами энергокорректоров и активирующих ферментативные процессы цикла Кребса, не вызывает сомнений и открывает перспективы применения сукцинатсодержащих препаратов, в частности реамберина, положительное влияние которого на антиоксидантный статус при эпилепсии у детей было ранее показано [11].

Цель настоящей работы — оценка эффективности препарата реамберин в коррекции когнитивных функций при терапии эпилепсии у детей.

Материал и методы

Обследован 51 больной эпилепсией в возрасте от 7 до 15 лет, находящийся на стационарном лечении в детском психоневрологическом отделении Амурской областной детской клинической больницы (Благовещенск).

Основной (базисной) терапией было применение карбамазепина или вальпроевой кислоты. Стартовая доза карбамазепина составляла 100 мг/сут, темп титрации — по 100 мг 1 раз в неделю, средняя терапевтическая доза — 400—600 мг/сут. При отсутствии адекватного ответа доза могла быть увеличена до 1000 мг/сут под тщательным контролем состояния пациента. Индивидуальная эффективная доза определялась врачом. Карбамазепин применяли 2 раза в сутки внутрь вне зависимости от приема пищи, с небольшим количеством жидкости. Стартовая доза вальпроевой кислоты (депакин) составляла 5—10 мг/кг, темп титрации — по 5 мг/кг 1 раз в неделю, средняя терапевтическая доза — 25 мг/кг/сут. Индивидуальная эффективная доза устанавливалась врачом на основе клинического ответа и определения концентрации вальпроевой кислоты в сыворотке крови. При отсутствии адекватного ответа доза могла быть увеличена (максимальная суточная доза составила 36 мг/кг) под тщательным контролем состояния пациента. Вальпроевую кислоту применяли 1—2 раза в сутки внутрь, во время или сразу после приема пищи, с небольшим количеством жидкости.

С учетом получаемого лечения пациенты были разделены на четыре группы. Сравнительные данные групп пациентов, включенных в исследование, представлены в табл. 1. Первую основную группу составили 16 пациентов, которые дополнительно к карбамазепину получали препарат реамберин (ООО «НТФФ ПОЛИСАН», Санкт-Петербург, Россия). Реамберин вводили внутривенно капельно (1,5% раствор для инфузий), ежедневно в течение 5 сут по 200 мл/сут со скоростью 40—80 капель (2—4 мл) в 1 мин. Вторую основную группу составили 15 пациентов, которые дополнительно к вальпроевой кислоте получали препарат реамберин по аналогичной схеме.

Таблица 1. Сравнительные данные групп пациентов, включенных в исследование (M±m)

В первую группу сравнения вошли 10 больных, принимавших только карбамазепин; во вторую группу сравнения — 10 пациентов, принимавших только вальпроевую кислоту. При этом для достижения эквивалентного реамберину объема вводимой внутривенно жидкости пациентам групп сравнения применялся 0,9% раствор хлорида натрия (200 мл/сут).

До поступления в стационар и назначения инфузионных препаратов все пациенты основных групп получали карбамазепин или вальпроевую кислоту как минимум в течение 4 мес, что сопровождалось изменениями когнитивных функций при поступлении в стационар.

Реамберин относится к группе сукцинатсодержащих антигипоксантов и антиоксидантов. Нейропротективное действие реамберина обусловлено улучшением клеточного энергообмена при участии янтарной кислоты за счет активирования энергосинтезирующих функций митохондрий на фоне улучшения доставки и увеличения потребления кислорода клетками головного мозга, что обеспечивает комплексное воздействие лекарственного средства на клеточный метаболизм, резистентность к окислительному стрессу и нейропсихологический статус [12—15].

Критерии включения больных в исследование: возраст старше 7 лет; верифицированный диагноз «эпилепсия» (G40 по МКБ-10); монотерапия ПЭП (карбамазепин или вальпроевая кислота); адекватные возрасту показатели деятельности сердечно-сосудистой, дыхательной и мочевыделительной систем; письменное добровольное информированное согласие одного из родителей/усыновителей.

Критерии невключения: отказ от подписания информированного согласия, возраст пациентов <7 лет, сопутствующая терапия эпилепсии (применение других ПЭП); острые инфекции, в том числе гепатит B и C, ВИЧ; тяжелые сопутствующие заболевания внутренних органов; гиперчувствительность к карбамазепину или вальпроевой кислоте.

Оценку когнитивных функций проводили при поступлении в стационар и на 6-е сутки лечения по методике Шульте и теста «10 слов» [16].

Методика Шульте позволяет исследовать произвольное внимание. Таблицы Шульте представляют собой таблицы со случайно расположенными числами, размером 5×5 элементов. Пациенту предъявляли первую таблицу, озвучивая инструкцию: «В этой таблице находятся числа от 1 до 25. Покажи и назови все числа по порядку». Одновременно с началом выполнения задания включали секундомер. Последующие таблицы предъявлялись без всяких инструкций. Всего демонстрировали по 4 таблицы.

При обработке результатов оценивали следующие показатели: эффективность работы (ЭР), степень врабатываемости (ВР). ЭР вычисляли по формуле:

ЭР=(Т1+Т2+Т3+Т4)/4,

где Тi — время работы с i-й таблицей, 4 — количество рассмотренных материалов.

ВР — показатель, отражающий, насколько быстро испытуемый включается в задание, рассчитывали по формуле:

ВР=Т1/ЭР,

где Т1 — время работы с первой таблицей.

Значение показателя ВР меньше единицы свидетельствовало о хорошей ВР. Чем выше значение ВР, тем сложнее испытуемому включаться в работу.

Слуховая память оценивалась с помощью теста «10 слов». Методика позволяет оценить такие процессы памяти, как запоминание, сохранение и воспроизведение. Проведение теста осуществлялось в спокойной обстановке, без дополнительных источников шума. Испытуемым предлагалось запомнить 10 односложных слов, не имеющих между собой ассоциативных связей (например: зонт, кит, рубль, усы, боль, крот, ложь, куб, ром, еж). Испытуемым зачитывалась инструкция: «Сейчас мы проверим твою память. Я назову тебе слова, ты прослушаешь их, а затем повторишь столько слов, сколько сможешь, в любом порядке». После чего зачитывался ряд слов. По окончании зачитывания фиксировались в протоколе запомненные испытуемым слова. Далее снова зачитывалась инструкция: «Сейчас я озвучу тебе слова еще раз, затем ты должен повторить все слова, которые запомнил». После фиксации данных в протоколе опыт повторялся без инструкций. Материал предъявлялся 5 раз. Перед следующими прочтениями инструкция не повторялась. На каждом этапе исследования заполнялся протокол, в котором указывалось количество воспроизведенных слов, отмечались слова, продублированные при воспроизведении и лишние. После окончания повторения слов испытуемому говорили, что эти же слова необходимо повторить через 30 мин. Результаты фиксировались в протоколе. Для оценки объема памяти использовали правило Миллера. Количество слов, воспроизведенных в первой серии, является объемом слуховой кратковременной памяти. Нормой считается объем, равный 7±2 слова (единицы информации). Объем кратковременной памяти (КП) оценивали по количеству правильно воспроизведенных слов после первого предъявления. В количественных показателях данные интерпретируются следующим образом: после первого предъявления 7±2 слова — норма; 4 слова — расстройства КП легкой степени (незначительно выраженные); 2—3 слова — умеренные расстройства КП; 0—1 слово — выраженные расстройства КП. Количество слов, воспроизведенных через 30 мин, отражает объем слуховой долговременной памяти.

Проспективное контролируемое открытое рандомизированное исследование, посвященное изучению безопасности и эффективности реамберина при терапии эпилепсии у детей, соответствовало Правилам проведения качественных клинических испытаний (ОСТ №42-511-99 от 29.12.98), положениям Хельсинкской декларации и руководству по надлежащей клинической практике, разработанной на Международной конференции по гармонизации технических требований к регистрации фармацевтических продуктов, предназначенных для человека (International Conferenceon Harmonisation of Technical Requirements for Human Use — ICH-GCP), и было одобрено Этическим комитетом Амурской ГМА (протокол №4 от 22.11.17).

Статистическую обработку результатов проводили с использованием критерия Стьюдента (t) с помощью программы Statistica v.6.0. Результаты считали достоверными при p<0,05.

Результаты и обсуждение

Было установлено, что при лечении эпилепсии карбамазепином или вальпроевой кислотой ЭР и ВР не имели достоверных значимых изменений в динамике от периода поступления в стационар до 6-х суток лечения, однако, учитывая данные литературы, свидетельствующие о физиологической норме показателя ЭР для здоровых детей старше 7 лет, который должен составлять <50 с [16], важно отметить снижение ЭР у детей, получавших карбамазепин, относительно физиологической нормы на 23,7% до лечения и на 21,9% — на 6-е сутки лечения; у детей, получавших вальпроевую кислоту, — на 44,3 и 45,1% соответственно (табл. 2). Полученные результаты согласуются с данными Н.В. Пизовой [5], которая отметила возможность развития когнитивных нарушений при приеме ПЭП в частности отрицательное влияние вальпроатов на скорость психомоторных реакций и мыслительных процессов. В свою очередь С.В. Балканская и соавт. [3] высказали мнение, основанное на клинических наблюдениях, о необходимости нейрометаболической коррекции когнитивных функций, направленной на нормализацию энергетических процессов в ЦНС и повышение устойчивости нервных клеток к гипоксии и ишемии, для улучшения психосоматического здоровья и качества жизни детей с эпилепсией.

Таблица 2. Динамика ЭР и ВР у больных эпилепсией детей на фоне проводимой терапии (M±m)

Примечание. Здесь и в табл. 3* — достоверность различия показателей по сравнению с пациентами до лечения (p<0,05); ** — достоверность различия показателей по сравнению с пациентами группы сравнения (p<0,05).

Результаты настоящего исследования подтвердили высказанное мнение: дополнение монотерапии карбамазепином введением реамберина сопровождалось улучшением ЭР как в динамике, так и по сравнению с аналогичным параметром у детей группы сравнения на 18,7% (p<0,05). Анализируя ВР у детей, получавших реамберин при монотерапии карбамазепином, было отмечено снижение количества времени, требуемого на подготовку для выполнения работы, на 8,2% (p<0,05), т.е. по сравнению с аналогичным показателем до лечения детям потребовалось меньше времени для подготовки и выполнения работы. Дополнение монотерапии вальпроевой кислотой введением реамберина способствовало увеличению ЭР на 6-е сутки лечения на 21,0% в сравнении с аналогичным показателем до лечения (p<0,05), ВР улучшилась на 12,4% (p<0,05). Важно отметить, что на 6-е сутки лечения показатель ЭР в группе детей, получавших терапию вальпроевой кислотой в сочетании с реамберином, достоверно превысил контроль на 22,2% (p<0,05), ВР — на 11,6% (p<0,05).

Способность реамберина улучшать ЭР и ВР у больных эпилепсией детей при лечении ПЭП коррелирует с влиянием сукцинатсодержащего препарата на объем слухоречевой памяти, что нашло подтверждение в результатах исследования (табл. 3): у пациентов основной группы (с включением реамберина), получавших карбамазепин, наблюдалось достоверное увеличение объема кратковременной памяти в динамике от периода поступления в стационар (до лечения) к 6-м суткам на 77,8% (p<0,05), долговременной памяти — на 27,8% (p<0,05) при сопоставлении с отрицательной динамикой в группе сравнения, где объем кратковременной памяти снизился на 4,4%, долговременной памяти — на 5,5%. Включение реамберина в состав комплексной терапии в основной группе детей, получавших вальпроевую кислоту, сопровождалось увеличением объема кратковременной памяти в динамике лечения (6-е сутки) в 1,9 раза (p<0,05), объема долговременной памяти — на 33,8% (p<0,05). Важно отметить, что дополнение терапии ПЭП введением сукцинатсодержащего препарата позволило улучшить исследуемые параметры относительно аналогичных в группах сравнения на 6-е сутки лечения в 1,8 раза (объем кратковременной памяти, p<0,05) и 1,3 раза (объем долговременной памяти, p<0,05).

Таблица 3. Динамика объема слуховой памяти у больных эпилепсией детей на фоне проводимой терапии (M±m)

Таким образом, установлена возможность коррекции когнитивных функций при монотерапии эпилепсии у детей введением реамберина, основанная на улучшении параметров ЭР и ВР, увеличении объема слуховой кратковременной и долговременной памяти, что указывает на антигипоксантную и нейропротективную активность сукцинатсодержащего препарата и согласуется с данными литературы, констатирующими улучшение вербальной памяти и коэффициента устойчивости внимания при использовании реамберина [12]. Полученные в настоящем исследовании результаты могут служить обоснованием к разработке рекомендаций по включению реамберина в комплексную терапию больных эпилепсией детей с целью коррекции когнитивных функций.

Подтверждением данных исследования может служить одно из собственных клинических наблюдений.

Больной О., 10 лет, поступил в Амурскую областную детскую клиническую больницу (АОДКБ, Благовещенск) с диагнозом: идиопатическая эпилепсия, редкие абсансы.

Из анамнеза заболевания: приступы замираний появились в октябре 2016 г., частоту мама описать не может (сама не замечала, обратили внимание учителя в школе). В течение 2 нед приступы участились до 4—6 раз в день. Обратились к неврологу амбулаторно, ребенок направлен в стационар. С 15.02.17 по 25.02.17 находился на обследовании и лечении в АОДКБ, выставлен диагноз: идиопатическая генерализованная эпилепсия, частые простые абсансы. Назначена противосудорожная терапия: депакин хроно по 300 мг 2 раза в сутки. Приступы купированы. Выписан на амбулаторное лечение с рекомендациями. С мая 2017 г. приступы стали возникать снова, сначала до 2 раз в сутки, затем чаще — до 6 раз в сутки (со слов мамы), проходят самостоятельно. Госпитализирован для обследования и коррекции лечения. 12, 13 августа 2017 г. в отделении зафиксированы приступы падения во время движения до 2 раз за сутки. Повышена доза депакина хроно до 450 мг 2 раза в сутки. Проходил обследование в АОДКБ в феврале 2018 г., противосудорожная терапия не корригировалась. Приступы не возникали с февраля 2018 г.

19.11.18 поступил на плановое обследование. Оценка когнитивных функций у мальчика при поступлении в стационар свидетельствовала о снижении ЭР относительно физиологической нормы для здоровых детей старше 7 лет (норма <50 с) и составила 71,5 с, ВР составила 1,05 с, что позволило констатировать определенные сложности у пациента при включении в работу. Результаты, полученные при оценке слуховой кратковременной памяти, свидетельствовали о снижении ее объема (4 слова), что можно интерпретировать как расстройства кратковременной памяти легкой степени (незначительно выраженные). Количество слов, воспроизведенных через 30 мин, отражающее объем слуховой долговременной памяти, составило 7.

На фоне терапии вальпроевой кислотой пациент получал 1,5% раствор реамберина для инфузий ежедневно внутривенно капельно в течение 5 дней по 200 мл/сут со скоростью 40—80 капель в 1 мин. Исследование когнитивных функций после окончания курса в/в инфузий раствора реамберина (6-е сутки лечения) позволило констатировать увеличение ЭР на 23,8% относительно аналогичного параметра на этапе поступления в стационар (ЭР составила 54,5 с) и нормализации ВР, которая составила 0,92 с. Анализ объема слуховой памяти свидетельствовал об увеличении показателей кратковременной и долговременной памяти до физиологической нормы (7 и 9 слов соответственно). Переносимость лечения реамберином была хорошей: пациент не отмечал каких-либо нежелательных явлений при введении препарата. За время лечения у мальчика не возникло ни одного приступа. Общие клинические и биохимические анализы крови без значимых отклонений. При УЗИ органов брюшной полости не было обнаружено патологии.

Приведенный клинический случай показателен в плане хорошей переносимости и эффективности препарата реамберин в отношении коррекции когнитивных функций у больных эпилепсией детей. Положительное влияние сукцинатсодержащего препарата на нейропсихологический статус подтверждает нейропротективные и антигипоксантные свойства препарата, способного предупредить снижение мнестических функций, умственной работоспособности при лечении ПЭП и повысить эффективность лечения, что подчеркивает целесообразность включения реамберина в комплексную терапию больным эпилепсией детям в возрасте 7—15 лет курсом в течение 5 сут с целью коррекции когнитивных функций.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.