Возможности применения кортикальной электрической стимуляции для исследования вегетативной дисфункции у пациентов с эпилепсией

Проблема вегетативных нарушений у пациентов с эпилепсией имеет особое значение, поскольку данные изменения могут лежать в основе патогенеза жизнеугрожающих состояний, таких как инфаркт миокарда, острое нарушение мозгового кровообращения [1, 2], внезапная сердечная смерть и внезапная смерть у пациентов с эпилепсией (Sudden Unexpected Death in Epilepsy, SUDEP) [3—5]. SUDEP — грозное и специфичное состояние для данной нозологии, занимающее второе место после инсульта в структуре смертности у пациентов с эпилепсией [6]. Несмотря на большое количество публикаций, посвященных исследованию данного феномена, причины и патогенез его возникновения доподлинно неизвестны. В качестве одной из гипотез рассматривается нарушение вегетативного контроля сердечно-сосудистой и дыхательной деятельности в постиктальном периоде эпилептического приступа [6].

Отражением общего состояния вегетативной нервной системы являются изменения автономной регуляции жизненно важных функций, которые оцениваются с помощью определения частоты сердечных сокращений (ЧСС) и дыхания, а также регистрации параметров артериального давления (АД) [7, 8]. Одним из вариантов исследования вегетативных нарушений у пациентов с эпилепсией является одновременная регистрация параметров вегетативного контроля сердечно-сосудистой и дыхательной систем совместно с проведением скальпового видеоэлектроэнцефалографического мониторинга (видео-ЭЭГ) [9].Однако в последнее время все большую популярность приобретает использование стереоэлектроэнцефалографического (стерео-ЭЭГ) мониторинга совместно с электрической кортикальной стимуляцией в рамках предхирургической диагностики наиболее сложных форм эпилепсии (например, МРТ-негативных), что способствует также решению научно-исследовательских задач [10]. Имплантация глубинных электродов в труднодоступные кортикальные структуры предоставляет дополнительные возможности для исследования взаимосвязи иктальной вегетативной дисфункции с распространением эпилептиформной активности на структуры центральной вегетативной сети — ключевые центры регуляции жизненно важных функций.

В 2022 г. численность населения Земли превысила 8 млрд человек [11]. Согласно данным систематизированных обзоров и метаанализов, распространенность эпилепсии составляет 6,38 на 1000 человек, а уровень заболеваемости — 61,44 на 100 тыс. человеко-лет [12]. Так, по самым приблизительным оценкам, в настоящее время в мире насчитывается более 51 млн пациентов с эпилепсией, ежегодно у более чем 4,9 млн человек впервые устанавливается данный диагноз [13].

Несмотря на то что эпилепсия рассматривается как хроническое неврологическое заболевание с потенциально контролируемым течением, уровень смертности при данном заболевании выше, чем в общей популяции [14]. Состояниями, ассоциированными с высоким уровнем преждевременной смертности в данной группе пациентов, является SUDEP. Термин SUDEP определяется как «внезапная, неожиданная, засвидетельствованная или незасвидетельствованная, атравматическая и не связанная с утоплением, возникшая в благоприятных условиях смерть человека с эпилепсией, с доказательствами эпилептического приступа или же без них, при которой исключен задокументированный эпилептический статус (длительность приступа ≥30 мин или серия эпилептических приступов без восстановления между ними), и посмертная экспертиза не выявляет никакой другой причины смерти» [15]. Данные о встречаемости этого состояния разнятся от исследования к исследованию, однако известно, что феномен SUDEP малоспецифичен для пациентов детской популяции и чаще наблюдается у молодых пациентов трудоспособного возраста. Встречаемость SUDEP среди взрослых составляет 1,2/1000 пациентов в год [16], увеличиваясь до 9,7/1000 пациентов среди кандидатов на нейрохирургическое лечение эпилепсии [17].

Механизмы и патогенез феномена SUDEP достоверно неизвестны, тем не менее засвидетельствованные случаи характеризуются развитием фатального каскада кардиореспираторных нарушений после билатерального тонико-клонического приступа (БТКП) [18, 19]. Предполагается, что генерализованная эпилептиформная активность может приводить к срыву вегетативной регуляции жизненно важных функций за счет распространения на кортикальные вегетативные центры. По данным видео-ЭЭГ-мониторинга, большинство случаев развивается по следующему сценарию: непосредственно после БТКП регистрируют нормальные или учащенные дыхание и сердцебиение, переходящие в эпизодическое апноэ и выраженную брадикардию на фоне генерализованной ЭЭГ-супрессии, следом за которыми сразу или отсроченно следуют терминальное апноэ и затем — асистолия [20]. В качестве возможных причин возникновения данного феномена рассматриваются различные факторы, в том числе вегетативная дисфункция. Подтверждением вовлеченности центров вегетативной регуляции в механизмы возникновения SUDEP являются данные о структурных и функциональных изменениях в центральной вегетативной сети у пациентов, умерших от данного феномена [21—24]. Считается, что наличие иктальной вегетативной дисфункции может усугублять имеющийся дефицит ткани в области амигдалы и лимбико-ретикулярного комплекса, что подтверждается наблюдениями, в которых степень потери объема упомянутых структур положительно коррелировала с тяжестью постиктальной гипоксемии [25, 26]. Как правило, такие пациенты имели в анамнезе высокую частоту БТКП вследствие недостаточного контроля над приступами. Некоторые авторы предполагают, что изменения вегетативной регуляции, ассоциированные с возникновением SUDEP, могут носить более фундаментальный и стойкий характер и наблюдаться не только в момент развития приступа, но и в межприступном периоде. Так, около 10% случаев SUDEP могут наблюдаться вне эпилептического приступа и быть связаны с развитием жизнеугрожающих аритмий или со структурными изменениями миокарда [27, 28]. Предположительно, описанные изменения могут быть следствием повторяющихся эпилептических приступов, приводящих к микроскопическим повреждениям периваскулярных и интерстициальных тканей сердечной мышцы [29]. Тем не менее именно иктальные нарушения вегетативной регуляции могут выступать в роли триггера для развития фатальной кардиореспираторной дисфункции.

Самым частым и наиболее изученным вегетативным проявлением эпилептических приступов является изменение ЧСС. Наиболее распространенный тип данных изменений — иктальная тахикардия (повышение ЧСС >100 ударов в 1 мин), встречаемость которой как при судорожных, так и при бессудорожных приступах составляет >80% случаев [30]. Как правило, выраженность изменений сердечного ритма зависит от типа эпилептического приступа и локализации зоны его начала [19]. Наиболее быстрый прирост ЧСС наблюдается на фоне фокальных приступов с нарушением сознания, составляя >50% от базовых значений ЧСС, и может достигать 75% при переходе в БТКП [31]. Приступы, возникающие из медиальных отделов височной доли, сопровождаются повышением ЧСС чаще, чем приступы из экстратемпоральной локализации [19, 32, 33]. По данным записей стерео-ЭЭГ-мониторинга, возникновение иктальной тахикардии может совпадать с возникновением эпилептиформной активности в структурах лимбической системы, а именно гиппокампального комплекса и амигдалы, а степень прироста ЧСС связана с постепенным распространением пароксизмальной активности на орбитофронтальную кору и медиальные отделы контралатеральной височной доли [34]. Описаны случаи, в которых иктальная тахикардия предшествовала развитию клинического приступа более чем на 10 с и ощущалась самим пациентом [19]. Иктальные нарушения сердечного ритма зачастую прекращаются самостоятельно, но их возникновение в постиктальном периоде приступа может приводить к фатальной кардиореспираторной дисфункции [35]. Примечательно, что к развитию жизнеугрожающих состояний приводит не повышение ЧСС, а развитие иктальной брадикардии (снижение ЧСС <60 ударов в 1 мин). Данный тип изменения сердечного ритма достаточного редок и составляет около 2% всех случаев [36]. Как и при иктальной тахикардии, степень снижения ЧСС зависит от зоны начала приступа и типа эпилептического приступа. В случае фокальных приступов с нарушением сознания, возникших из структур височной доли, степень снижения ЧСС составляет около 16,2% от предприступных значений [37]. Иктальная брадикардия опасна переходом в асистолию, и, несмотря на то, что последняя является еще одним очень редким типом иктальных нарушений ЧСС (встречаемость 0,22—4%), именно асистолия ассоциирована с более высоким риском развития SUDEP [38]. Наблюдения за внезапной неожиданной смертью при эпилепсии свидетельствуют о том, что фатальное нарушение центрального вегетативного контроля может играть важную роль в развитии SUDEP. У пациентов с фокальной эпилепсией, впоследствии умерших от SUDEP, ранее было выявлено снижение параметров вариабельности сердечного ритма и обнаружена потеря объема или атрофия ткани не только в среднем мозге, но и в структурах нижних отделов ствола головного мозга (на уровне obex) [39]. Что касается других форм нарушений сердечного ритма, то точные данные об их распространенности представлены в виде единичных клинических случаев.

Иктальные изменения АД, как и изменения сердечного ритма, также являются отражением нарушения вегетативной регуляции системной гемодинамики. Однако в литературе встречается крайне мало публикаций, посвященных изучению патогенеза иктальных изменений АД и систематизации имеющихся наблюдений [31, 40, 41]. Данный факт может быть частично объяснен техническими сложностями регистрации АД не только в момент приступа, но и в интериктальном периоде. Классическое периодическое измерение системного АД осциллометрическим методом или методом Короткова, которое обычно использовалось в подобного рода исследованиях, не позволяет отследить кратковременные колебания АД в иктальном и интериктальном периодах. Использование непрерывного неинвазивного измерения АД на каждый сердечный удар сопоставимо по точности с периодическим измерением АД с плечевой артерии и при этом позволяет реализовать задачу регистрации иктальных изменений АД [37, 42].

В клинической практике доминирующим типом иктальных изменений АД является иктальная гипертензия (повышение систолического АД >140 мм рт.ст. и/или диастолического АД >90 мм рт.ст.), которая составляет около 26,3% наблюдений, реже наблюдаются иктальная гипотензия (снижение систолического АД <90 мм рт.ст. и/или диастолического АД <60 мм рт.ст.) (8,7%) [31, 40, 41]. Причины возникновения того или иного типа изменений АД доподлинно не установлены и продолжают активно исследоваться, однако не исключается влияние межполушарной латерализации автономного контроля АД и зоны начала эпилептического приступа [19]. Предполагается, что в момент возникновения или распространения эпилептиформной активности может происходить активация или подавление функций кортикальных структур, участвующих в вегетативной регуляции АД. Например, начало или распространение эпилептиформной активности на переднюю поясную извилину может сопровождаться гемодинамически значимым снижением значений преимущественно систолического АД, что было доказано в эксперименте на животных и в исследованиях на людях [43]. Падение значений систолического и диастолического АД описано при стимуляции полюса височной доли и структур лимбического комплекса, однако данные требуют дополнительного уточнения [44, 45]. В пользу вероятной межполушарной асимметрии вегетативной регуляции АД свидетельствуют повышение среднего АД в ответ на стимуляцию коры правого островка и его снижение при стимуляции аналогичной структуры левого полушария [46]. Как и в случае с изменениями сердечного ритма, степень иктальных изменений значений АД зависит от типа эпилептического приступа, изменения АД могут наблюдаться на фоне как судорожных, так и бессудорожных приступов [40, 41]. При фокальных приступах описано изменение значений АД в среднем на 20—30% от базового уровня, данные об изменениях на фоне БТКП требуют дополнительного уточнения [41].

Одним из наиболее любопытных наблюдений является возникновение различных гемодинамических паттернов в ответ на эпилептический приступ. Наиболее распространенная реакция на приступ — содружественное повышение АД и ЧСС с последующим постиктальным снижением до физиологических значений [31, 41]. Данный тип ответа считается относительно благоприятным для пациента, поскольку не приводит к остановке сердечно-сосудистой деятельности. Реже отмечается кратковременный прирост систолического АД в самом начале приступа с последующим падением и систолического, и диастолического АД в постиктальную фазу, при этом параметры диастолического АД снижаются наиболее значительно [31]. Со стороны ЧСС может наблюдаться как компенсаторное повышение частоты, так и ее резкое снижение, что в совокупности с резким снижением параметров АД трактуется как глобальные нарушения в вегетативной регуляции сердечно-сосудистой системы и потому расценивается как наиболее опасный паттерн [41]. Предполагается, что на фоне возникновения такой гемодинамической реакции высок риск развития иктальной и постиктальной асистолии, а соответственно, и риск SUDEP [41].

Согласно данным видео-ЭЭГ-мониторингов, проведенных совместно с полиграфическим исследованием, феномен центрального иктального апноэ с десатурацией кислорода и повышением парциального давления CO₂ в крови является распространенным иктальным вегетативным нарушением и наблюдается на фоне ¹/₃ эпилептических приступов [19]. В отличие от изменений сердечного ритма и АД, возникновение которых считается малоспецифичным для той или иной кортикальной структуры или типа эпилептического приступа, иктальное апноэ в основном наблюдается при фокальных приступах, возникающих из медиальных отделов височной доли [47].

Центральное апноэ при эпилепсии имеет две основные формы, такие как иктальное (ictal central apnea, ICA) и постиктальное (postictal central apnea, PCCA) апноэ. Предполагаются различные механизмы их патогенеза. ICA, вероятно, представляет собой семиологический феномен эпилептического приступа, вовлекающего амигдалярно-гиппокампальный комплекс, в то время как PCCA может быть отражением дисфункции структур ствола головного мозга после БТКП. На данный момент нет понимания, почему большинство случаев ICA прекращаются самостоятельно, а некоторые становятся более затяжными, но это может быть следствием повреждения ключевых участков дыхательного контроля (амигдалы, гиппокампа, дорсальных ядер таламуса, передней поясной извилины, вентролатеральных отделов продолговатого мозга и др.) [48]. Прекращение дыхания может быть связано либо с подавлением активности нейрональных структур во время генерализованной постиктальной супрессии, в частности околоводопроводного серого вещества — одного из важнейших стволовых дыхательных центров, модулирующего активность дыхательных нейронов каудальных отделов продолговатого мозга, либо с нарушением нормального функционирования сложной сети нейронов, генерирующих дыхательный ритм, что и приводит к апноэ [49].

В настоящее время исследователи расценивают ICA как семиологический признак, специфичный для пациентов с височнодолевыми формами эпилепсии, в некоторых ситуациях опережающий клиническое начало эпилептических приступов по данным инвазивных исследований [50]. В литературе описаны случаи, когда возникновение центрального ICA оказывалось единственным клиническим проявлением фокального эпилептического приступа, подтвержденного по данным скальпового мониторинга [50].

Время возникновения апноэ и его длительность напрямую связаны с распространением пароксизмальной активности на медиальные отделы контралатеральной височной доли, в частности на амигдалу [51]. Вовлечение данной структуры в эпилептиформную активность сопровождалось возникновением ICA в 70% зарегистрированных фокальных приступов [19]. Помимо амигдалы, возникновение апноэ возможно при электрической стимуляции лимбического комплекса (гиппокампа) и ряда паралимбических структур, например парагиппокампальной, веретеновидной и зубчатой извилин [52].

Продолжительное ICA с глубокой десатурацией кислорода может представлять риск возникновения SUDEP, как и PCCA, а в сочетании с брадикардией/асистолией, эти события характеризуют большинство наблюдаемых смертей от SUDEP [47, 53, 54]. Поскольку иктальные респираторные изменения являются частым клиническим явлением, особенно у пациентов с фокальными формами эпилепсии, особенно остро встает вопрос о необходимости респираторной полиграфии во время скальпового видео-ЭЭГ-мониторинга в диагностических и прогностических целях, а также в отношении потенциальной связи ICA с риском возникновения SUDEP [55].

Известно, что вегетативная нервная система характеризуется многоуровневой организацией и имеет широкое представительство в центральной нервной системе — от крестцового отдела позвоночного столба до гипоталамуса и коры головного мозга. В 1993 г. E. Benarroch [56, 57] описал совокупность кортикальных и стволовых центров, предположительно, имеющих взаимные функциональные связи, и для их объединения ввели новый термин — «центральная вегетативная сеть» (Central Autonomic Network, CAN). В качестве ключевых кортикальных вегетативных центров автор выделил кору островка, переднюю и среднюю поясную извилину и амигдалу. На уровне ствола головного мозга к этой сети отнесли околоводопроводное серое вещество, парабрахиальные ядра моста, ядро одиночного пути [56, 57]. Предполагается, что описываемые структуры могут играть ключевую роль в регуляции многих вегетативных функций, особенно жизненно важных, таких как физиологическая деятельность сердечно-сосудистой и дыхательной систем. В настоящее время в связи с изучением природы вегетативных нарушений у пациентов с эпилепсией исследования функциональной роли данных структур продолжаются. Предполагается, что CAN может вовлекать в себя большее количество кортикальных структур, при этом в качестве важнейших интегративных центров по-прежнему рассматриваются кора островка, амигдала и передняя поясная извилина. Согласно данным функциональной МРТ (фМРТ), проводившейся у здоровых пациентов в покое, неокортикальные отделы затылочной, теменной долей, например язычная извилина, надкраевая извилина, а также медиальные (парагиппокампальная, веретеновидная извилины, структуры гиппокампального комплекса) и неокортикальные отделы височной доли (верхняя, средняя и нижняя височная извилины) могут осуществлять симпатическую и парасимпатическую регуляцию сердечного ритма [58, 59]. При этом данные структуры в привычном представлении не рассматриваются как вегетативные и не соотносятся с привычной концепцией CAN. Некоторые авторы предлагают объединять описанные кортикальные структуры в комплексную центральную вегетативную сеть (complex central autonomic network), признавая при этом главную регулирующую роль за структурами классической CAN [59].

Предполагается, что вариант межкортикальных взаимодействий данных структур может осуществляться через следующие ассоциативные пути:

— теменно-передневисочный путь, соединяющий область предклинья и надкраевой области с передним отделом коры островка и миндалевидного тела. Дополнительно волокна проецируются на структуры полюса височной доли и переднюю часть верхней височной извилины и через переднюю комиссуру на ядра гипоталамуса;

— затылочно-задневисочно-лобный путь, соединяет язычную извилину с медиальной префронтальной корой, корой островка и миндалевидным телом;

— лимбический путь, который в свою очередь разделяют на переднюю ростральную и среднепоясную части. Передняя ростральная часть обеспечивает функциональную связь с передней поясной корой, корой островка и язычной извилиной. Среднепоясная часть имеет проекции к задней части поясной коры, задним отделам коры островка и амигдалы, от них волокна направляются к коре верхней височной извилины, парагиппокампальной извилине и гиппокампальной формации и возвращаются к амигдале. Предполагается, что для среднепоясной части лимбического пути справедлива концепция межполушарной латерализации, поскольку, по данным трактографии и фМРТ, проекционные волокна данного пути имеют больший объем в левом полушарии, чем в правом [60].

Подтверждением ключевой роли кортикальных структур CAN в регуляции жизненно важных функций является развитие жизнеугрожающих состояний со стороны сердечно-сосудистой и дыхательной систем при их структурном или функциональном поражении. Наибольшая выраженность описываемых клинических нарушений наблюдается при структурной патологии регуляторных центров классической CAN (кора островка, амигдала, передние отделы поясной извилины), такой как опухолевое, ишемическое, геморрагическое или инфекционное поражение головного мозга, а также в случае вовлечения данных структур в процесс эпилептогенеза [10, 61—66].

Изучение физиологической роли CAN в настоящее время осуществляется с помощью различных подходов, которые условно можно разделить на инвазивные и неинвазивные. Неинвазивные способы используют возможности МР-трактографии или функциональной МРТ и являются дорогостоящими и не всегда доступными. Безусловные плюсы данных методов — их атравматичность и возможность проведения исследования на здоровых пациентах. К инвазивным способам относится использование прямой кортикальной электрической стимуляции с помощью глубинных электродов, имплантированных в области кортикальных структур, в том числе структур CAN. Данный метод выполняется только в соответствии с клиническими показаниями и чаще всего применяется у пациентов с фармакорезистентной эпилепсией.

Кортикальная электрическая стимуляция коры головного мозга является функциональным диагностическим методом, использующимся в дополнение к стерео-ЭЭГ-мониторингу [10, 65, 66]. Как правило, к данному способу прибегают на этапе предхирургической диагностики у пациентов с фармакорезистентной эпилепсией с целью определения предполагаемой эпилептогенной зоны и зоны начала приступов в особенно сложных клинических случаях (например, при МРТ-негативных формах эпилепсии или при сочетании нескольких типов патологических изменений). Согласно рекомендациям [66], проведение стерео-ЭЭГ-мониторинга может быть рассмотрено в следующих случаях:

— несоответствие данных иктальной и интериктальной скальповой ЭЭГ и клинических данных о семиологии эпилептического приступа;

— отсутствие потенциально эпилептогенных поражений по результатам МРТ;

— несоответствие данных нейровизуализации и электроклинической гипотезы;

— расположение эпилептогенной зоны в непосредственной близости от функционально значимых участков коры головного мозга;

— мультифокальное поражение головного мозга.

Электрическая стимуляция может применяться либо для картирования функционально значимых областей головного мозга, либо для провокации типичных эпилептических приступов в случае, если они не были зарегистрированы во время длительного стерео-ЭЭГ-мониторинга или полученных данных недостаточно для определения зоны резекции. В зависимости от клинической задачи параметры кортикальной электрической стимуляции могут различаться по частоте подачи стимулов и интенсивности применяемого тока. Например, низкочастотная стимуляция чаще используется для исследования кортико-кортикальных взаимодействий и картирования зон с повышенной нейрональной возбудимостью, например передних отделов гиппокампа. Высокочастотная стимуляция может применяться как для функционального картирования, так и для провокации типичных эпилептических приступов (т.е. аналогичных приступам, возникающим у пациента спонтанно) [10]. В настоящий момент не существует единых рекомендаций и общепринятой методологии выполнения данного исследования, а выбор того или иного типа стимуляции зависит от клинического центра и страны, в которой она проводится. Тем не менее данная методика является незаменимым инструментом в рамках предхирургического обследования пациентов с фармакорезистентной эпилепсией [66].

Кортикальная электрическая стимуляция начала применяться еще в XX веке, в основном с исследовательской целью. Первые работы с использованием кортикальной электрической стимуляции с помощью субдуральных электродов выполнялись на анестезированных животных [44, 45, 67], затем на бодрствующих животных, а уже в 1952 г. данная процедура была выполнена с диагностической целью пациенту с эпилепсией под глубоким наркозом [68]. Позднее была проведена первая интраоперационная электрическая стимуляция коры островка у 9 пациентов с эпилепсией и описана ее роль в регуляции сердечно-сосудистых функций [69, 70]. На сегодняшний день современное техническое оснащение позволяет исследовать более обширные области головного мозга у бодрствующих пациентов. Наибольший научный интерес представляют собой нейрофизиология CAN, что делает имплантацию электродов в область данных структур наиболее ценным методом, несмотря на технические сложности, связанные с их анатомическим расположением. Также нельзя исключить вероятность возникновения жизнеугрожающих изменений гемодинамических параметров при стимуляции структур CAN, что требует соблюдения повышенных мер безопасности при использовании данного метода. Мониторинг вегетативных параметров во время кортикальной электрической стимуляции может помочь своевременно зарегистрировать потенциально опасные нарушения сердечно-сосудистой и дыхательной деятельности. За последнее десятилетие отмечается увеличение количества исследований, посвященных физиологическим эффектам кортикальной стимуляции структур CAN [43, 52, 64, 71—76].

В середине XX века появились первые исследования, посвященные электрической стимуляции кортикальных структур у животных [44, 45, 67, 77]. Возможность установки глубинных электродов в труднодоступные отделы головного мозга, например в медиальные отделы височной и лобной долей, обеспечила доступ к структурам лимбической системы, и большинство первых исследований было посвящено изучению их физиологии. Одними из основоположников применения кортикальной электрической стимуляции в контексте изучения структур вегетативной нервной системы считаются норвежский нейрофизиолог B. Kaada и соавт. [67], одними из первых описавшие изменения поведения у кошек в ответ на стимуляцию структур гиппокампального комплекса. Ими же было высказано предположение о возможной роли лимбической системы не только в регуляции поведения, но и в возможном участии в регуляции жизненно важных функций. Первое исследование, выполненное на высших приматах в 1949 г., продемонстрировало воспроизводимую остановку дыхательных движений на вдохе в ответ на электрическую стимуляцию полюса височной доли [45]. В то же время стимуляция структур верхней и средней височной извилин, передних отделов гиппокампа, задних отделов островковой доли и орбитальной части нижней лобной извилины сопровождалась неспецифическими изменениями системной гемодинамики, поэтому авторы отказались от интерпретации данных изменений из-за возможного влияния наркоза на полученные результаты [45]. Тогда впервые была сформулирована гипотеза о возможном ингибирующем влиянии лимбических и паралимбических структур на фазы дыхательного цикла. Позднее, в 1952 г., была выполнена кортикальная электрическая стимуляция лимбических и неокортикальных структур уже у пациентов с эпилепсией под глубоким наркозом [68]. Стимуляция неокортикальных отделов височной доли, гиппокампального комплекса, коры островковой доли продемонстрировала неоднозначные эффекты, которые в итоге были интерпретированы как угнетение дыхания во время фазы вдоха, а спровоцированные стимуляцией эпилептические приступы сопровождались остановкой дыхательных движений. Наибольшая клиническая выраженность эффектов была зарегистрирована на фоне приступов с нарушением сознания [68].

Описанные наблюдения легли в основу современных исследований, посвященных роли лимбических и паралимбических структур в регуляции дыхания, а также изучению феномена ICA и его роли в патогенезе жизнеугрожающих состояний, например SUDEP. N. Lacuey и соавт. [52, 71, 72] описали воспроизводимую респираторную дисфункцию и клинические признаки ICA на фоне электрической стимуляции амигдалы, гиппокампального комплекса, парагиппокампальной и веретеновидной извилины. Среди всех перечисленных структур ключевая роль отводилась именно амигдале, поскольку ее непосредственная электрическая стимуляция, а также вовлечение в эпилептиформную активность характеризовались возникновением дыхательных нарушений [52, 71].

Возможность изменения параметров электрического импульса позволила обнаружить различные эффекты стимуляции структур лимбического комплекса. Например, изменение длительности стимула и величины силы тока может приводить к изменению частоты дыхательных движений, дыхательного объема и минутной вентиляции при стимуляции височной доли и передних отделов коры поясной извилины [74]. Использование электрической стимуляции медиальных отделов амигдалы с низкой частотой и силой тока, но с более длительной экспозицией стимула может характеризоваться увеличением минутного объема дыхания и оксигенации крови [74]. Таким образом, актуальные работы расширяют представление о роли лимбических и паралимбических структур, в частности амигдалы, на вегетативную регуляцию дыхательного ритма.

Предполагается, что кортикальным регионом, ассоциированным с краткосрочной регуляцией АД, является медиальная префронтальная кора [78, 79]. Она включает в себя несколько анатомических областей и активируется в ответ на внешние стрессовые воздействия или физические упражнения [78]. Клиническим проявлением активации данных кортикальных структур считается физиологическое повышение уровня АД с целью поддержания достаточного уровня системного кровотока и его адекватного перераспределения между органами и системами [79].

Системное АД постоянно контролируется и поддерживается в необходимых пределах за счет физиологической роли артериального барорефлекса, чувствительность которого модулируется кортикальными и субкортикальными вегетативными центрами. Предполагается, что регуляция активности данного стволового рефлекса в большей степени зависит от активности именно медиальной префронтальной коры [41].

Первые представления о физиологической роли медиальной префронтальной коры были получены при проведении кортикальной электрической стимуляции на грызунах и собаках. В 1947 г. W. Kremer [80] выполнил электрическую и химическую стимуляцию передних, средних и задних отделов поясной извилины. Стимуляция извилины в каждой исследуемой области сопровождалась той или иной степенью снижения значений системного АД, но именно стимуляция задних отделов поясной извилины сопровождалась гемодинамически значимыми изменениями и приводила к снижению среднего АД более чем на 40 мм рт.ст.

Современные исследования подтверждают вероятные депрессорные эффекты при стимуляции медиальной префронтальной коры, а именно при точечной стимуляции 25 поля Бродмана. Авторы описали воспроизводимое снижение уровня систолического АД в среднем на 15 мм рт.ст. (в диапазоне от 10 до 40 мм рт.ст.) при высокочастотной стимуляции на фоне отсутствия влияния на диастолическое давление. Предполагается, что данные эффекты могут быть опосредованы изменением сердечного выброса в большей степени, чем изменением общего периферического сосудистого сопротивления [43].

Изучению регуляции АД как при нормальной активности головного мозга, так и при возникновении пароксизмальной активности в последние годы уделяется все больше внимания [31, 40, 41, 43, 81]. Доступность в клинической практике методики регистрации непрерывного неинвазивного АД на каждый сердечный удар позволяет отслеживать кратковременные колебания АД даже в момент развития эпилептических приступов или проведения кортикальной электрической стимуляции [37].

Островковая доля считается важнейшей анатомической зоной с точки зрения обилия функциональных связей как с кортикальными, так и со стволовыми структурами головного мозга и рассматривается как крупнейший интегративный центр, обеспечивающий вегетативную регуляцию сердечно-сосудистой системы [82]. Появившаяся возможность установки глубинных электродов в данную область позволила изучить ее функции подробнее. Одно из первых исследований физиологической роли данной структуры проводилось в 1953 г. на высших приматах и сопровождалось неспецифическими клиническими эффектами — от усиления перистальтики кишечника и угнетения дыхательного ритма до падения уровня системного АД [83]. Более поздние эксперименты, выполненные на крысах, обнаружили спровоцированные нарушения сердечного ритма, а именно брадикардию, полную атриовентрикулярную блокаду с переходом в асистолию в ответ на электрическую стимуляцию островковой доли [84]. Большинство фундаментальных исследований, посвященных изучению физиологических функций коры островка, принадлежит С. Оппенгеймеру. В 1992 г. под его руководством была выполнена интраоперационная электрическая стимуляция островковой доли пациентам с эпилепсией под общим наркозом. В данном исследовании была продемонстрирована вероятная межполушарная латерализация вегетативного контроля сердечно-сосудистой системы. Стимуляция левой островковой доли приводила к снижению ЧСС и падению значений системного АД. Противоположные реакции в виде учащения ЧСС и повышения АД были отмечены при стимуляции коры правого островка. Обнаруженные изменения в совокупности с нарушением морфологии комплекса QRS (удлинение интервала QT и депрессии сегмента ST) позволили предположить влияние коры островка на регуляцию сердечно-сосудистых функций, с преобладанием симпатических влияний в правом полушарии головного мозга, а парасимпатических — в левом [70]. С учетом обнаруженных эффектов С. Оппенгеймером было высказано предположение о связи высокого риска кардиальных осложнений с поражением кортикальных структур, в частности коры островковой доли [69, 85]. Им же впервые было введено понятие цереброгенных кардиальных аритмий и заложены основы нейрокардиологии как таковой [86, 87].

Изучение физиологической роли коры островковой доли как в норме, так и при патологии продолжается и в настоящее время. Фундаментальные работы, описывающие сердечно-сосудистые эффекты в ответ на стимуляцию различных отделов островковой доли, были опубликованы A. Sanchez-Larsen и соавт. [75, 76]. Первые исследования, выполненные на бодрствующих пациентах с эпилепсией, подтвердили результаты, полученные С. Оппенгеймером при интраоперационной стимуляции, и свидетельствовали о хронотропном и инотропном влиянии островка на сердечный ритм и сократимость миокарда [76]. В то же время роль островковой доли в регуляции системного АД считалась дискутабельной. Более поздняя работа данного коллектива, выполненная с аналогичной методологией, описывает значимое повышение АД при стимуляции правой островковой доли и его снижение при стимуляции левого островка, причем изменения касались как систолических, так и диастолических значений АД [75]. Полученные результаты могут свидетельствовать не только о влиянии островка на системную гемодинамику, но и о возможной межполушарной латерализации вегетативного контроля АД и сердечного ритма.

В настоящее время благодаря дополнительным методам диагностики представление о роли CAN и особенностях ее функционирования у пациентов с эпилепсией постоянно совершенствуется. Исследование физиологии и патофизиологии ключевых структур CAN (передней поясной извилины, амигдалы и островковой доли) по-прежнему является актуальной задачей, однако не менее перспективное направление — изучение функций неокортикальных отделов головного мозга (например, язычной, надкраевой, верхней, средней и нижней височной извилин) и некоторых медиальных отделов височной доли (например, структур гиппокампального комплекса, парагиппокампальной и веретеновидной извилин), формирующих комплексную CAN [58, 59]. Физиология расширенной CAN и ее роль в контексте регуляции вегетативных функций в настоящий момент только начинает активно изучаться. Более подробная информация об особенностях ее функционирования может быть доступна при использовании кортикальной электрической стимуляции с помощью глубинных электродов совместно с кардиореспираторным мониторингом. Подобная методология исследования предоставляет уникальную возможность для изучения влияния эпилептиформной активности не только на структуры головного мозга, но и на работу сердечно-сосудистой системы.

Вегетативная дисфункция является одним из множества клинических проявлений эпилепсии, отражая фундаментальные изменения в регуляции жизненно важных функций на фоне сохраняющейся пароксизмальной активности в структурах головного мозга. Изучение патогенеза вегетативных нарушений с использованием инвазивных методов диагностики эпилепсии является одним из наиболее перспективных направлений в современной неврологии и позволяет исследовать влияние эпилептиформной активности на кортикальные центры вегетативной регуляции и опосредованные ими сердечно-сосудистые и дыхательные эффекты. Комплексный мониторинг вегетативных параметров позволяет отслеживать вышеописанные изменения и использовать их с клинической и исследовательской целями. Возможность выполнения данных исследований в группах пациентов, наиболее уязвимых по возникновению фатальной кардиореспираторной дисфункции, позволяет обнаружить новые механизмы и факторы риска возникновения жизнеугрожающих состояний, а также разработать новые потенциальные методы для их коррекции.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.