Влияние семаглутида на психическое здоровье

Семаглутид — это препарат из класса агонистов рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 (АГПП-1), одобренный и в настоящее время активно используемый по всему миру для лечения сахарного диабета 2 типа (СД2) и ожирения.

Связываясь с рецепторами ГПП-1 в поджелудочной железе (ПЖ), семаглутид по инкретиновому механизму усиливает реакцию бета-клеток ПЖ на глюкозу, стимулируя секрецию ими инсулина при повышенном ее уровне в крови и одновременно с этим так же глюкозозависимо снижая секрецию глюкагона альфа-клетками. Зависимость сахароснижающего действия семаглутида от текущего уровня гликемии обеспечивает, с одной стороны, своевременную утилизацию глюкозы тканями при приемах пищи, а с другой — достаточно надежно предотвращает развитие гипогликемических состояний в промежутках между приемами пищи и во время сна [1].

Помимо этого семаглутид замедляет опорожнение желудка и увеличивает скорость насыщения, снижает чувство голода и ослабляет тягу к еде, что обусловливает его востребованность не только среди пациентов с СД2, но и среди лиц с ожирением различной степени [2—4].

В исследованиях была уже многократно подтверждена эффективность препарата при этих заболеваниях. Так, было показано, что использование как перорального, так и инъекционного семаглутида достоверно снижает уровень глюкозы плазмы натощак и уровень гликированного гемоглобина (HbA1c) в крови у лиц с СД2, а также способствует уменьшению массы тела и лучшему контролю артериального давления [5, 6].

Более того, было доказано, что по своей эффективности семаглутид превосходит многие другие сахароснижающие препараты как из других классов (таких как ингибиторы дипептидилпептидазы-4 и ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера-2), так и из своего (что было выяснено при его сравнении с лираглутидом, дулаглутидом и эксенатидом) [5, 6].

Популярность семаглутида значительно возросла за последние годы: после того, как препарат был одобрен для лечения не только СД 2, но и ожирения, спрос на него резко увеличился, и во всем мире лица с лишним весом начали массово приобретать и использовать его в целях похудения — в том числе и без назначения врача [7]. По данным DSM Group с февраля 2024 года спрос на препараты семаглутида в России вырос в 4 раза [8].

Вместе с этим по всему миру участились сообщения о нежелательных явлениях, возникающих при приеме данного препарата; часть из них касалась ментального здоровья пациентов и описывала случаи развития депрессивных расстройств, тревоги и даже суицидального поведения у лиц, находящихся на терапии семаглутидом [9, 10].

В последнее время стали поступать сообщения и о том, что семаглутид, напротив, снижает риск развития различных психических расстройств, выраженность их проявлений, а также благотворно влияет на аддиктивное (в частности, пищевое) поведение и даже способен улучшать когнитивные функции [11—14].

При всем этом до сих пор остается неясным, проникает ли вообще семаглутид через гематоэнцефалический барьер и может ли воздействовать на мозг напрямую: одни авторы описывают такую возможность для ацилированной или непептидной формы семаглутида, другие отрицают проникновение его в принципе [15].

Таким образом, в недавних исследованиях было получено множество разных, подчас противоречивых сведений о том, как отражается на психическом состоянии прием семаглутида.

Цель настоящего обзора — сформировать наглядное представление о влиянии семаглутида на психическое здоровье посредством сбора, анализа и обобщения современных научных данных. Поиск публикаций осуществлялся на базах PubMed и ResearchGate по ключевым словам: semaglutide, GLP-1 Ras, obesity, diabetes mellitus, depression, anxiety, suicidal behavior, auto-aggression, addictions, alcohol dependence, cognitive functions, weight loss.

Данные, изложенные в публикациях о взаимосвязи семаглутида и депрессии, разнятся.

Так, в некоторых работах утверждается, что семаглутид повышает риск развития депрессии в будущем (табл. 1). Эта корреляция была выявлена в нескольких исследованиях при ретроспективном анализе баз данных и отчетов о безопасности лекарственных средств, причем не только для семаглутида, но и для других препаратов из класса АГПП-1. Было также показано, что этот эффект может быть дозозависимым [9, 10].

Таблица 1. Семаглутид повышает риск развития депрессии

В описательном исследовании M. Tobaiqy и соавт. [9] из 210 сообщений о побочных эффектах семаглутида, связанных с психическим состоянием, 55,7% приходилось на сообщения о депрессии. Однако в данном случае установление причинно-следственной связи затруднительно из-за отсутствия информации о сопутствующих заболеваниях пациентов; количество сообщений о побочных эффектах также могло быть занижено.

Предполагаемая способность семаглутида вызывать депрессию иллюстрируется и тем фактом, что пациентам, в анамнезе которых был прием семаглутида и не было истории приема антидепрессантов, в дальнейшем антидепрессанты назначаются статистически чаще, что показано в продольном девятилетнем исследовании O.P. Almeida и соавт. [16] на выборке 1 213 361 человека (отношение рисков 1,19; 99% ДИ 1,12—1,27). При этом авторы допускают возможность более частой постановки диагнозов депрессии и тревожных расстройств лицам с ожирением и СД2 исключительно из-за более частого обращения за медицинской помощью.

Помимо этого описано 2 клинических случая, в которых было зафиксировано развитие депрессивной симптоматики у пациентов через месяц после начала лечения семаглутидом [17].

Стоит учитывать, что между ожирением и депрессией существует двунаправленная патогенетическая связь: депрессия выступает как фактор риска развития ожирения, а ожирение — как фактор риска развития депрессии [18]. Это связано как с социальными и экономическими факторами, так и с общностью механизмов развития этих двух состояний — патофизиологических и генетических [19].

Предрасположенность к депрессии и к кардиометаболическим заболеваниям, в том числе к ожирению, обусловлена плейотропным эффектом общих генетических доменов [19].

В основе и депрессии, и ожирения лежит гуморальная дисрегуляция: с одной стороны, это гиперфункция гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси и лептинорезистентность, повышающие аппетит; с другой стороны — высокий уровень эстрогена, низкий уровень тестостерона и повышенный уровень провоспалительных цитокинов, которые наблюдаются при ожирении, могут приводить к нейровоспалению и депрессии [19, 20]. Еще один общий механизм развития депрессии и ожирения заключается в нарушении регуляции мезолимбической дофаминовой передачи [11]. Описана также причинно-следственная связь нарушений сна при депрессии с развитием ожирения [11].

Известно и то, что атипичная депрессия, характеризующаяся гиперрексией и гипокинезией, приводит к набору веса, а у пациентов с ожирением в структуре депрессий преобладает атипичная форма [19].

Кроме того, предрасполагающим фактором к развитию как ожирения, так и депрессии является хронический стресс [19, 20].

Свою роль играет и питание. Так, повышенное потребление жиров и рафинированных углеводов и низкое потребление клетчатки в совокупности с низким уровнем физической активности приводит к ожирению и депрессии, а также к инсулинорезистентности [19, 20].

Между депрессией и СД2 патогенетическая связь тоже существует. Это подтверждают и статистические данные: распространенность депрессии у лиц с СД2 почти в 2 раза больше, чем без него [21].

Негативный гликемический статус, а также высокий гликемический индекс (p=0,0032) [22] рациона ассоциированы с повышенным риском развития депрессии [20].

Депрессия при СД2 может быть обусловлена и психосоциальными факторами, в частности нозогенией [20].

Таким образом, поскольку именно лица, страдающие ожирением и/или СД2, обычно принимают семаглутид, в случае развития у них депрессии на практике может быть довольно сложно установить, что именно явилось непосредственной причиной этого — ожирение, СД2 или же прием семаглутида.

В научном сообществе также существует мнение, что семаглутид не просто не вызывает депрессию, но даже снижает риск ее возникновения (табл. 2). Приводя к снижению массы тела, семаглутид способствует снижению уровня эстрогенов, продуцируемых жировой тканью, и уменьшению нейровоспаления, что уменьшает выраженность депрессивной симптоматики. Это подтверждают исследования, в которых было показано, что пациенты с ожирением, проходившие лечение семаглутидом, в среднем набирали меньше баллов по опроснику для самодиагностики депрессии (PHQ-9) [11, 12].

Таблица 2. Семаглутид снижает риск развития депрессии или уменьшает ее выраженность

Проводились и доклинические исследования с анализом поведенческих реакций, доказывающие уменьшение симптомов депрессии после введения семаглутида у мышей с индуцированным ожирением. Семаглутид уменьшал нейровоспаление и препятствовал ухудшению нейропластичности, обусловленному высокожировой диетой. Было продемонстрировано уменьшение астроглиоза и микроглиоза в гиппокампе, повышение плотности серотонин- и глутаматергических рецепторов и количества транспортера серотонина. И, наконец, на фоне терапии семаглутидом у мышей изменилась микрофлора кишечника и снизилась кишечная проницаемость, что также имеет значение, так как имеются данные о связи состава микробиоты с депрессией [23].

Доказано, что ожирение и СД2 патогенетически тесно связаны и с тревожными расстройствами [20, 24]. В основе этой связи лежат отчасти те же механизмы, которые объясняют связь этих состояний с депрессией: нейровоспаление, несбалансированное питание, плохой гликемический статус и психосоциальные факторы [11, 20, 25]. В частности, у лиц с тревогой одним из факторов, приводящих к набору массы тела, может выступать так называемое «эмоциональное переедание», когда способом справиться с тревогой и страхом, вызванным стрессовым событием, становится прием пищи в отсутствие голода [26].

Роль в развитии тревоги при ожирении играет также накопление стареющих глиальных клеток вблизи бокового желудочка (области, в которой происходит нейрогенез) [27].

Что касается семаглутида и его эффектов относительно симптомов тревоги, мнения исследователей также расходятся (табл. 3).

Таблица. 3. Семаглутид и тревога

Так, есть данные в пользу того, что семаглутид способен уменьшать тревогу у лиц с ожирением, хоть и неясно, за счет чего это может происходить: за счет непосредственного влияния семаглутида на тревогу или же за счет снижения веса, которое он вызывает и которое само по себе может улучшать психическое состояние пациентов [11]. Существуют и доказательства снижения семаглутидом тревоги у мышей, что было выяснено в анализе поведенческих реакций и объяснено изменением плотности серотониновых рецепторов [23].

В другом исследовании, однако, было обнаружено, что заболеваемость тревожными расстройствами прямо коррелирует с приемом семаглутида в анамнезе, что говорит о его возможной способности, наоборот, приводить к усилению тревоги у пациентов (p<0,05). Отношение рисков для тревожного расстройства составило 2,08 (95% ДИ 2,04—2,12), что демонстрирует значительную связь его развития (с течением времени) с лечением препаратами класса АГПП-1 [10].

Нами были найдены публикации, в которых демонстрируется как повышение риска суицидального поведения и аутоагрессии (СПА) при приеме семаглутида (табл. 4), так и отсутствие статистически доказанной связи между ними (табл. 5).

Таблица 4. Семаглутид повышает риск суицидального поведения и аутоагрессии

Таблица 5. Семаглутид не связан с риском суицидального поведения и аутоагрессии

Примечание. Здесь и в табл. 7: * — в аннотации к статье, которая послужила источником данных, не было сведений о выборке.

В большей части этой научной литературы помимо семаглутида изучались и другие препараты из группы АГПП-1. В одном исследовании семаглутид оказался на втором месте среди других АГПП-1 по количеству сообщений о СПА (36,5% из 230 сообщений), возникших при их приеме, хотя результаты не являются статистически значимыми и требуют дальнейшего изучения [28]. Другие авторы отмечают возможность дозозависимого эффекта [10].

Статистически значимую связь определили только для суицидальных мыслей, появлявшихся у пациентов, принимавших семаглутид, особенно совместно с антидепрессантами и бензодиазепинами [29]. Предполагается роль быстрого снижения массы тела под действием АГПП-1 в повышении частоты (пара)суицидального поведения вследствие психосоциальных и биологических факторов. Существует гипотеза об изменении серотониновой активности в мозге из-за снижения уровня холестерина, используемого для синтеза мембран клеток ЦНС, что может приводить к развитию суицидального поведения и импульсивности. Этот механизм может быть применим и к семаглутиду, который за счет уменьшения содержания жировой ткани в организме способствует снижению уровню холестерина в крови [30].

Примечательно, что в инструкции FDA к семаглутиду для лечения ожирения прямо указано, что необходимо следить за появлением симптомов депрессии или мыслей о самоубийстве [31].

В то же время во многих публикациях сообщается об отсутствии связи между СПА и приемом семаглутида (см. табл. 5). Существует, в частности, мнение, что СПА связаны не с приемом пациентами семаглутида как такового, а с наличием у них психических расстройств в анамнезе [32].

Между тем в исследовании, которое провели W. Wang и соавт. [35], было показано, что как в группе лиц с ожирением, так и в группе пациентов с СД2 лечение семаглутидом приводило к снижению риска появления суицидальных мыслей. При более длительном наблюдении (до 3 лет) риск снижался еще больше. Однако авторы не объясняют возможный механизм этого. Таким образом, это единственная найденная нами публикация, в которой сообщается о снижении риска СПА при приеме семаглутида, но она, тем не менее, тоже заслуживает внимания.

С ростом популярности применения семаглутида в лечении СД2 и ожирения участились сообщения о его влиянии на зависимости как в научной литературе, так и в социальных сетях. Зафиксированы случаи отказа от курения из-за изменения вкуса сигарет после начала приема семаглутида [36]. Подобное изменение вкусовых ощущений может быть связано с тем, что ГПП-1, как известно, синтезируется во вкусовых почках, а рецепторы к нему экспрессируются на их чувствительных нервных волокнах [37].

В целом же большинство найденных публикаций касается влияния семаглутида на алкогольную зависимость (АЗ). Так, на сегодняшний день уже во множестве доклинических исследований было доказано, что АГПП-1 снижают тягу к алкоголю у животных, хотя конкретно по семаглутиду работ пока было проведено не так много.

Важно упомянуть, что в экспериментах на животных разные исследователи использовали разные методики: «2 бутылки на выбор» (IA2BC) [38, 39] и «питье в темноте» (DID) [13], хотя только последняя, по мнению J.S. Rhodes с соавт. [40], приводит к развитию фармакологически значимой АЗ.

Исследований же влияния семаглутида на АЗ пока достаточно мало, однако в них тоже было показано снижение риска развития АЗ и ее рецидивов у пациентов, принимающих семаглутид. Кроме того, было продемонстрировано, что семаглутид смягчает стимулирующий и седативный эффекты алкоголя [35, 41, 42].

В исследованиях на людях было обнаружено и то, что семаглутид снижает риск развития и рецидивов каннабиноидной наркомании [43].

Точный механизм этого пока не установлен, но известно, что в ядре ложа терминальной полоски — области мозга, отвечающей за эмоциональные реакции — экспрессируются как каннабиноидные рецепторы (CB1R), так и рецепторы к ГПП-1 (GLP1R). Это может объяснять потенциальный механизм конвергенции, посредством которого семаглутид и другие АГПП-1 могут влиять на потребление каннабиса.

Помимо этого в одном исследовании на мышах было продемонстрировано, что семаглутид снижает употребление сладких напитков (как алкогольных, так и безалкогольных), что позволяет сделать вывод о том, что препарат влияет на пищевое поведение в целом. В том же исследовании было выявлено, что семаглутид воздействует на спонтанные тормозные постсинаптические токи от нейронов миндалевидного тела и инфралимбической коры — структур головного мозга, задействованных в формировании АЗ [13].

Также комментарии в соцсетях о влиянии семаглутида на различные аддикции были проанализированы в исследовании, проведенном D. Arillotta и соавт. [44] (табл. 6).

Таблица 6. Влияние семаглутида на различные химические и поведенческие аддикции

Описано 2 клинических случая о влиянии семаглутида на течение шизофрении и БАР I типа. В первом случае D. Hejdak и соавт. [45] сообщили о 43-летнем мужчине с шизофренией и диабетом с обострением параноидного бреда при приеме семаглутида (1 мг в неделю) для снижения веса; симптомы достигали пика при более высоких дозах и стихали после снижения дозы. Во втором случае, представленном J. Gonzalez и соавт. [46], у 57-летнего мужчины с сахарным диабетом, хронической почечной недостаточностью и ожирением без психических расстройств в анамнезе появились маниакальные симптомы после повышения дозы семаглутида до 7 мг. Маниакальные симптомы купировались после отмены семаглутида и назначения арипипразола в дозе 5 мг.

Известно, что ГПП-1 обладает нейропротекторными свойствами, что обусловлено его способностью стимулировать рост аксонов нейронов, предотвращать их апоптоз, стимулировать образование синапсов, а также усиливать аутофагию и ингибировать продукцию провоспалительных цитокинов в центральной нервной системе (ЦНС) [47, 48].

Большое число рецепторов ГПП-1 (GLP-1R) локализовано в гиппокампе, области головного мозга, отвечающей за обучение и память — и этим можно объяснить улучшенные показатели когнитивных функций у крыс с искусственно вызванной сверхэкспрессией GLP-1R [49].

Очевидно, именно поэтому семаглутид, являющийся агонистом GLP-1R, в исследованиях на грызунах также демонстрирует способность улучшать обучаемость и память. Так, в нескольких работах было показано, что семаглутид уменьшает дефицит когнитивных функций, наблюдающийся у мышей с ожирением, по всей видимости, за счет снижения уровней интерлейкинов в сыворотке их крови и стимуляции перехода в активную форму белков ЦНС, ассоциированных с процессами нейрогенеза и нейропластичностью [14, 50]. Улучшение когнитивных способностей у животных может быть связано и с тем, что семаглутид доказанно уменьшает у них выраженность депрессивной и тревожной симптоматики [23].

Кроме того, улучшение когнитивных способностей при приеме семаглутида было выявлено у мышей с моделью болезни Альцгеймера в исследовании Z.J. Wang и соавт. [51].

Все эти сведения говорят о том, что семаглутид может рассматриваться как потенциальный препарат для лечения различных нейродегенеративных заболеваний, а также применяться в будущем в комплексной терапии при инсультах и травмах мозга. Однако необходимо получить больше данных и провести достаточное количество исследований на людях. В настоящее время эти исследования ведутся в отношении болезней Паркинсона [52] и Альцгеймера [53, 54] (табл. 7).

Таблица 7. Семаглутид благотворно влияет на когнитивные функции

Таким образом, данные о влиянии семаглутида на психическое здоровье неоднозначны.

В большей части работ, представленных в обзоре, недостаточно данных для того, чтобы достоверно оценить влияние этого препарата на психическое здоровье: многие исследования проводились на основе анализа сообщений из баз данных по отчету безопасности лекарственных средств. Конечно, побочные эффекты среди пациентов в генеральной совокупности могли не попадать в отчеты, что искажает результаты. В некоторых публикациях также отсутствовала дополнительная информация о сопутствующих заболеваниях пациентов.

Немалая часть исследований была проведена на животных. На людях же были проведены преимущественно только когортные исследования, при этом во многих из них для оценки психического состояния использовались самоопросники. Для установления единого мнения о влиянии семаглутида на ментальное здоровье требуется провести больше клинических рандомизированных плацебо-контролируемых исследований.

Учитывая противоречивость сведений о семаглутиде, а также случаи завершенных суицидов на фоне его применения, следует с осторожностью назначать данный препарат пациентам с высоким риском развития психических расстройств, а у пациентов, уже принимающих его для контроля гликемии или лечения ожирения, необходим мониторинг психического состояния.

Тем не менее, хорошие результаты в доклинических и когортных исследованиях открывают новые горизонты для исследований и потенциального использования семаглутида не только в лечении соматических заболеваний, но и психических.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.