Роль нейровоспаления в формировании судорожной активности и вегетативных расстройств при эпилепсии

Эпилепсия — хроническое заболевание головного мозга, возникающее в результате чрезмерных нейронных разрядов и клинически манифестирующее судорожными или бессудорожными приступами. Основные биомолекулярные механизмы приобретенной эпилепсии различной этиологии включают вовлечение в патологический процесс реактивных астроцитов, активированной микроглии, нарушение гематоэнцефалического барьера (ГЭБ), инфильтрацию периферических иммунных клеток в ЦНС [1], утрату нейронов, нейропластичность и реорганизацию нейронных цепей [2]. Эти эпилептогенные процессы изучаются на экспериментальных моделях эпилепсии у животных, обусловленной различными повреждениями головного мозга [3]. Результаты клинических и экспериментальных исследований свидетельствуют о важной роли нейровоспаления в эпилептогенезе [4].

Как в экспериментальных моделях, так и у пациентов с эпилепсией установлено нарушение синтеза провоспалительных молекул, включая цитокины, хемокины, биоактивные липиды, факторы роста, и соответствующих им рецепторов [5, 6]. Проведено изучение роли ряда медиаторов воспаления, включая интерлейкин (ИЛ)-1β, toll-подобный рецептор 4, трансформирующий фактор роста-бета и фактор некроза опухоли (ФНО)-α, циклооксигеназу-2 и простагландин E2 в развитии эпилептической активности [7].

Первоначально нейрогенное воспаление было описано в периферических тканях как реакция в ответ на повреждение различного генеза или действие патогенных раздражителей, однако результаты современных исследований продемонстрировали, что при повышении возбудимости нейронных сетей во время эпилептических приступов также активируются процессы нейровоспаления [8]. Показана роль нейровоспаления в управлении процессами нейропластичности, в частности в отношении процессов синаптогенеза и удаления синапсов, арборизации и спроутинга отростков [9]. При этом нейропластичность, лишенная приспособительного характера (мальадаптивная или аберрантная нейропластичность), способна играть важную роль в эпилептогенезе [10].

Таким образом, существует тесная двусторонняя взаимосвязь между нейровоспалением и эпилепсией: активация процессов воспаления в ЦНС играет важную роль в патогенезе приступов, а сами приступы вызывают нейровоспаление. Имеется ряд доказательств существования такой связи: нейровоспаление вызывается повторяющимися приступами; высвобождение провоспалительных цитокинов способствует утрате клеток ЦНС; вызванное эпилептическими приступами нейровоспаление носит продолжительный характер и может сохраняться в течение нескольких дней; активация нейровоспаления предшествует возникновению спонтанных эпилептических приступов, вследствие чего можно предположить, что неконтролируемое воспаление может способствовать развитию процесса эпилептогенеза; применение противовоспалительных средств приводит к урежению эпилептических приступов в эксперименте [11].

Связь эпилепсии и нейровоспаления подтверждается также частым сочетанием таких аутоиммунных заболеваний (АИЗ), как рассеянный склероз, системная красная волчанка, сахарный диабет (СД) 1 типа, миастения, саркоидоз, болезнь Крона, целиакия, энцефалопатия Хашимото и др., с эпилептическими приступами. У пациентов с АИЗ риск развития эпилепсии повышается примерно в 2,5 раза. В метаанализе, проведенном Z. Lin и соавт. [12], было показано, что у пациентов с эпилепсией вероятность развития АИЗ в 2,5—3,8 раза выше по сравнению с пациентами без СД, в других исследованиях риск развития АИЗ у взрослых возрастал в 3,8 раза, у детей — в 5,2 раза [13, 14]. Наличие других повреждающих воздействий на головной мозг, в частности ишемии, также способно вести к активации процессов нейровоспаления [15].

Несмотря на выделение, согласно классификации Международной лиги по борьбе с эпилепсией [16], различных по этиологии форм эпилепсии (структурная, генетическая, инфекционная, метаболическая, иммунная, неизвестной этиологии), общим для всех форм является наличие эпилептического приступа — развитие обратимой симптоматики и/или симптомов, вызванных аномальной чрезмерной или синхронной активностью нейронов головного мозга.

Нейронная сеть, отвечающая за эпилептические приступы, находится преимущественно в конкретных ядерных образованиях ствола головного мозга, механизмом этого явления является снижение торможения в ГАМК-ергических нейронах. Для реализации эпилептических приступов, по мнению В.А. Карлова [16], необходимы формирование системы, обеспечивающей распространение эпилептической активности за пределы эпилептического очага с вовлечением субкортикальных структур, а также недостаточность системы противоэпилептической защиты. Вследствие активации процессов нейропластичности происходит реорганизация нейронных сетей, связанная с гибелью части нейронов и формированием новых нейронных связей с измененными свойствами. Такого рода нейропластичность не носит адаптивной направленности и способствует формированию эпилептического очага. Эпилептогенез связан с молекулярными изменениями в гиппокампе, включая нарушенный нейрогенез, аберрантный спроутинг, нарушенный синаптогенез, в значительной степени связанные с повышенной экспрессией нейротрофических факторов или изменением чувствительности к ним соответствующих рецепторов [17]. Развивающийся окислительный стресс приводит к нарушению работы антиоксидантных систем и митохондриальной дисфункции, повреждению нейронов и клеток глии, представляя собой один из факторов прогредиентности эпилептогенеза.

Нарушения обмена ряда возбуждающих нейротрансмиттеров, в частности глутамата, обусловленные его избыточным высвобождением из астроцитов, снижением его обратного захвата, приводят к повышению внеклеточной концентрации нейромедиатора, что в свою очередь сопровождается повышением возбудимости нейронов и эксайтотоксичностью [18]. Указанные процессы в значительной степени являются следствием активации нейровоспаления: так, усиление синтеза ФНО-α увеличивает экспрессию глутаминазы астроцитами, превращающей глутамин в глутамат, еще больше увеличивает его количество, приводя к эксайтотоксичности [19]. Повышение уровня глутамата в мозге способствует появлению высокочастотной (гамма) активности на электроэнцефалограмме при эпилепсии [20].

Вследствие активации микроглия приобретает нейротоксический профиль и выделяет оксид азота (NO), активные формы кислорода (АФК), цитокины (ИЛ-1β, ИЛ-18, ИЛ-6, ИЛ-1α, ФНО-α), хемокины (CCL2, CCL5), белки комплемента (C1q) и провоспалительные микроРНК (например, микроРНК-155) [21]. Выделяемые микроглией факторы оказывают выраженное воздействие на процессы активации и реализацию иммунных функций астроцитов. При острой нейрональной гиперактивности и активации глутаматных NMDA-рецепторов из нейронов высвобождается АТФ, оказывающий стимулирующее действие на пуринергические рецепторы микроглии (P2Y12) и запускает секрецию индукторов воспаления (ИЛ-1β, ИЛ-6, ИЛ-1α, ФНО-α, NO), которые влияют на иммунные функции астроцитов. Эти индукторы распознаются рецепторами распознавания образов астроцитов, которые способствуют выработке факторов воспаления (цитокины, хемокины и компоненты комплемента), усиливающих воспалительную реакцию [22, 23]. Наиболее изученными механизмами активации астроцитов микроглией являются высвобождение ФНО-α, ИЛ-1α и фактора C1q, которые индуцируют астроцитарный нейротоксический фенотип [24]. Микроглия также негативно влияет на экспрессию и активность транспортеров глутамата в астроцитах (GLT-1 и GLAST). Кроме того, микроглия способствует высвобождению глутамата из астроцитов, усиливая эксайтотоксичность [25] как непосредственно за счет избыточного количества внеклеточного глутамата, так и вследствие усиления активирующей нейротрансмиссии.

С другой стороны, гибель нейронов приводит к высвобождению DAMPs (молекулярный фрагмент, ассоциированный с повреждениями), АТФ, HMGB1 (амфотерин, цитокиновый медиатор), которые в свою очередь инициируют воспалительную реакцию микроглии и астроцитах головного мозга; затем происходит инфильтрация периферических иммунных клеток, что может запускать устойчивый воспалительный каскад [26]. Вследствие взаимодействия повреждающих факторов нейровоспаления и защитных механизмов гибель нейронов не является обязательной при его развитии [27, 28].

Интенсивно изучается роль ИЛ как одного из основных факторов нейровоспаления в процессах эпилептогенеза и иктогенеза. Вместе с тем спектр оказываемых ИЛ эффектов разнообразен и может включать как защитное, так и повреждающее действие, что в определенной степени зависит от концентрации ИЛ и конкретных условий, в которых реализуется его действие. Отличия оказываемых ИЛ эффектов также может быть обусловлено характером и особенностями патогенеза заболевания. Проведен ряд исследований, посвященных изучению роли ИЛ-1β в патогенезе эпилепсии с учетом его значительной экспрессии в ЦНС [29]. Показано его образование в астроцитах и микроглии как важного фактора поддержания хронического воспаления в ЦНС, вызванного различными причинами (травма, инфекции и пр.). ИЛ-1β изменяет проницаемость ГЭБ, повышает нейрональную возбудимость за счет повышения глутаматергической трансмиссии и в итоге оказывает проконвульсивное действие [30, 31].

Клинические исследования показали повышение концентрации ИЛ-6 как в центральной, так и в периферической нервной системе, у пациентов с эпилепсией, причем уровень ИЛ-6 в цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) выше, чем в плазме [32]. У пациентов с фокальной эпилепсией с эпилептическим очагом в височной доле (ФВЭ) значительное повышение уровня ИЛ-6 в плазме крови наблюдалось после начала приступа и сохранялось в течение 24 ч, в то время как уровни других провоспалительных цитокинов в плазме крови за это же время существенно не изменялись [33]. Аналогичные результаты были получены и в ходе другого исследования, продемонстрировавшего, что уровень ИЛ-6 в плазме крови пациентов с ФВЭ повышался на 51% после начала приступа и оставался повышенным в течение 24 ч [34]. Кроме того, у пациентов с ФВЭ наблюдалось максимальное повышение уровня ИЛ-6 в плазме крови по сравнению с пациентами, страдающими эпилепсией с локализацией эпилептического очага вне височной доли, что позволяет предположить, что изменения уровня ИЛ-6 могут быть специфичными для определенных видов эпилепсии [35].

Показано что на фоне воспаления активируется цитозольный мультимолекулярный комплекс (инфламмасома), способный стимулировать врожденный иммунный ответ [36]. Этот воспалительный путь заключается в обнаружении различных патогенов в поврежденных клетках и последующей активации каспазы-1. Активированная каспаза-1 приводит к протеолитическому расщеплению провоспалительных цитокинов ИЛ-1β и ИЛ-18 и индукции программируемой воспалением гибели клеток (пироптоз) [37]. Рецепторы семейства NLR (нуклеотидсвязывающие доменные рецепторы олигомеризации) играют ключевую роль в регуляции врожденного иммунного ответа. Наиболее изученными на сегодняшний день являются содержащее пириновый домен 1 (NLRP1) и NLRP3 компоненты инфламмасом. Как в фундаментальных, так и в клинических исследованиях продемонстрирована их активация при эпилепсии [38].

В условиях моделей эпилепсии у животных было показано раннее высвобождение медиаторов воспаления, способствующих патогенезу эпилепсии [39, 40]. Кроме того, активированная микроглия способна генерировать значительное количество NO вследствие активации индуцируемой синтазы NO (iNOS). В свою очередь NO активирует никотинамидадениндинуклеотид (NADPH)-оксидазу и способствует высвобождению таких провоспалительных медиаторов, как ФНО-α [41].

Процессы нейровоспаления, протекающие в ЦНС, сопровождаются секрецией периферическими тканями провоспалительных цитокинов ИЛ-1β, ИЛ-6, ФНО-α, которые оказывают влияние на головной мозг, поступая в него с кровотоком или посредством возбуждения афферентных нейронов блуждающего нерва. В результате активируется гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая система, повышается тонус симпатического отдела вегетативной нервной системы (СНС) и, как следствие, увеличивается продукция противовоспалительных глюкокортикоидов и катехоламинов. В зависимости от степени стимуляции активация СНС может вести как к усилению, так и к снижению активности воспаления. Иммуносупрессивный эффект парасимпатического отдела СНС изучается до настоящего времени [42, 43].

Таким образом, сочетанное воздействие окислительного стресса, эксайтотоксичности и воспаления, приводящее к активации астроцитов, способствует формированию повышенной возбудимости нейронов. Недавно было выказано предположение о важной роли астроцитарной дисфункции при эпилепсии, результаты экспериментальных и клинических исследований свидетельствуют, что дисфункция астроцитов может способствовать гипервозбуждению нейронов, нейротоксичности и распространению эпилептической активности [44].

Важная роль глии, ее активации и воспаления в процессах эпилептогенеза в настоящее время не подвергается сомнению [45]. В частности, отмечается специфическая роль ИЛ-1β в патогенезе эпилепсии, что может быть связано с его значительной экспрессией в астроцитах и микроглии и способностью поддерживать хроническое нейровоспаление в ЦНС, вызванное различными причинами (травма, инфекция и пр.) [46]. Кроме того, ИЛ-1β связан с нарушением проницаемости ГЭБ и повышенной нейрональной активностью вследствие повышения глутаматергической трансмиссии. Совокупностью указанных эффектов обусловлено проэпилептогенное действие ИЛ-1β.

Проведено изучение содержания цитокинов в плазме крови и ЦСЖ у 160 пациентов с эпилепсией [2]. Показано существенное нарушение профиля цитокинов в плазме крови: повышены уровни провоспалительных цитокинов (ИЛ-1β, ИЛ-8 и ФНО-α) и снижена концентрация RAIL1 (рецепторного антагониста ИЛ-1β). Авторы сделали вывод, что наличие повышенного уровня цитокинов ИЛ-1β и ИЛ-8 в ЦСЖ у больных эпилепсией свидетельствует о нарушении ГЭБ и существовании системного воспалительного процесса, а отсутствие RAIL1 — о снижении защитных факторов воспаления в крови и ЦСЖ. Таким образом, развитию воспалительного процесса при эпилепсии способствуют активация микроглии и астроглиоз, сопровождающиеся повреждением нейронов. Предполагается, что в этом процессе исключительно важную роль играют цитокины, выступая в роли про- и антиконвульсантов.

Нейровоспаление — это гетерогенный процесс, вовлекающий множество типов клеток, и активация множества воспалительных путей распространена в мозге пациентов с заболеваниями ЦНС, в том числе с эпилепсией [47]. Показана активация при эпилепсии сигнального пути, связанного с tall-подобными рецепторами (ТЛР), вовлеченного в процессы нейровоспаления при эпилептогенезе. Установлена тесная связь пути ТЛР с гипервозбудимостью нейронов и эпилептогенезом [48, 49]. При определенных условиях стимуляция ТЛР-4 опосредует активацию микроглии и выработку медиаторов воспаления [50]. Длительное персистирование процесса приводит к повреждению нейронов вследствие эксайтотоксичности, разрушению ГЭБ и изменению иммунного ответа, что в совокупности способствует развитию эпилепсии [51].

Рецептор P2X7 входит в состав P2-ионотропного пуринергического рецептора (P2X7R), экспрессируется нейронами и глиальными клетками, его активация происходит после эпилептического приступа. P2X7R опосредует активацию микроглии и высвобождение эпилептогенного ИЛ-1β после травмы [52]. Вследствие того, что высвобождение ИЛ-1β является важным фактором эпилептогенеза, блокада P2X7R связана со значительным противоэпилептическим эффектом [52].

Показана роль микроРНК в регуляции воспалительных процессов, связанных с эпилепсией [53]. Повышенная экспрессия miR-106b-5p в периферической крови положительно коррелирует с тяжестью приступа и может указывать на состояние хронического воспаления [54]. Экспрессию четырех микроРНК, ассоциированных с эпилепсией (miR-106b, miR-146a, miR-194-5p и miR-301a), оценивали методом количественной обратной транскрипции ПЦР в сыворотке крови 90 пациентов с эпилепсией [53]. Было обнаружено, что уровень miR-106b, miR-146a и miR-301a в сыворотке крови был значительно повышен, тогда как miR-194-5p — значительно снижен по сравнению с контрольной группой здоровых. Кроме того, уровни сывороточных miR-106b и miR-146a коррелировали с показателем тяжести эпилептических приступов. Сывороточные концентрации miR-106b и miR-146a показали высокую специфичность для прогнозирования эпилепсии и могут служить биомаркерами прогнозирования течения заболевания.

Роль воспаления, опосредованного системой комплемента, в патогенезе эпилепсии играет ключевое значение. Уровень экспрессии C1q (повышает проницаемость сосудов, играет инициирующую роль в активации системы комплемента) является специфичным даже для легкой черепно-мозговой травмы. В экспериментальных условиях продемонстрировано стойкое и длительное повышение его уровня в кортикоталамических путях [54].

Выявленное авторами повышение функциональной активности системы комплемента на неспецифическое воздействие (чередующееся воздействие стрессовых факторов) опосредует подготовку организма к последующей реализации специфического иммунного ответа в соответствующих условиях. Показано, что синтез C3-компонента в различных тканях у млекопитающих усиливается под действием цитокина ИЛ-1β [55]. К настоящему времени накоплен значительный объем данных об изменениях цитокинового статуса при стрессовых нагрузках. Направленность таких изменений во многом определяется видом, характером и длительностью влияния стрессогенного фактора [56].

Эпилептический приступ и само заболевание эпилепсией — это мощный эмоциональный стресс для большинства пациентов. Существует сложная связь между стрессом и эпилепсией, включая дисфункцию гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы, измененную нейропластичность структур лимбической системы в условиях нарушения синтеза нейротрофических факторов и изменение количества и активности соответствующих рецепторов [57]. У значительной части пациентов, страдающих эпилепсией, наблюдается повышенная восприимчивость к психоэмоциональному стрессу, который сопровождается определенным широким спектром вегетативных, поведенческих и других реакций. Обусловленная стрессом активация синтеза провоспалительных цитокинов [58] и C3-комплемента [59] может вести к увеличению частоты приступов.

Экспериментальное исследование стресса у животных показало, что функциональная активность системы комплемента крови возрастает через 1 нед и достигает максимума через 2 нед хронического непредсказуемого мягкого стресса [7]. Авторы отмечают, что система комплемента вовлечена в реализацию ряда таких иммуноопосредованных процессов, как лизис клеток, привлечение лейкоцитов в очаг воспаления, фагоцитоз, стимуляция воспаления и реакций гиперчувствительности. Ранее было показано, что C3-компонент комплемента отвечает на раздражители неантигенной природы, имеющие характер стрессоров [60].

Образование АФК и возникающий в результате этого окислительный стресс могут играть роль в судорожной активности в исследованиях in vitro и in vivo [61, 62]. Накоплены данные о важной роли окислительного стресса в процессах повреждения и гибели нейронов, а также в эпилептогенезе. Было показано, что окислительный стресс вызывает нейродегенерацию, которая считается наиболее важным фактором эпилептогенеза и когнитивных нарушений [63]. Избыточное образование АФК способно приводить к нарушению синтеза ростовых факторов и медиаторов воспаления, следствием чего является неадаптивная (аберрантная) нейропластичность [64].

Фагоцитоз — адаптивная регулируемая реакция, при которой фагоциты поглощают и удаляют различные потенциально токсические вещества, в том числе образующиеся вследствие гибели самих клеток. Фагоциты способны элиминировать клетки, погибшие по механизму апоптоза (эффероцитоз), что свидетельствует о тесной связи между апоптозом и фагоцитозом. В результате фагоциты подвергаются эпигенетической, транскрипционной и метаболической перестройке, которая приводит к выработке иммунитета [65]. Фагоцитоз активно участвует в поддержании тканевого гомеостаза, оказывая иммуномодулирующее действие [66]. Так, фагоцитоз апоптотических клеток запускает скоординированную программу транскрипции, которая изменяет их секретом, ограничивая нейрогенез как in vivo, так и in vitro. Кроме того, хроническое нарушение фагоцитоза у мышей с дефицитом рецепторов P2Y12 и MerTK/Axl снижает нейрогенез в гиппокампе взрослых особей [66]. Напротив, индуцируемое снижение активности MerTK временно усиливает нейрогенез, позволяя предположить, что фагоцитоз микроглии обеспечивает отрицательную обратную связь, необходимую для долгосрочного поддержания нейрогенеза в гиппокампе взрослого человека. Показана связь между процессами апоптоза, фагоцитоза и функционированием нейронов, пароксизмальная активность которых может быть связана с нарушением процессов фагоцитоза [67]. Эти данные могут свидетельствовать о том, что нарушение фагоцитоза является ранним признаком повреждения как гиппокампа, так и других мозговых структур, связанных с процессами эпилептогенеза. Фагоцитоз апоптотических клеток микроглии является важным компонентом регенеративной реакции головного мозга при нейродегенерации, и его нарушения часто выявляют при фокальной височной эпилепсии с поражением гиппокампа. Также имеются данные о том, что микроглия принимает участие в процессах регуляции количества синапсов, соответственно, активация фагоцитоза, обусловленная различными внешними воздействиями (гипоксия, ишемия, интоксикация и пр.), способна вести не только к изменению количества синапсов, но и к нарушению соотношения тормозных и возбуждающих сигналов [68, 69].

Глиоз — гистопатологический признак эпилепсии, включающий активацию микроглии и астроцитов. Во время процесса формирования судорожной активности эпилепсии выброс цитокинов является препятствием нормального взаимодействия между микроглией и астроцитами [69]. Нарушение нормального взаимодействия между астроцитами и микроглией способствует активации нейровоспаления, которое может быть связано с аберрантной нейропластичностью и повышением риска развития эпилептических приступов [69]. Следует, однако, отметить, что разнообразные функции активированной микроглии, включая синтез широкого спектра биологически активных молекул, регуляцию процессов синаптогенеза и др., в зависимости от конкретных локальных условий могут как способствовать эпилептогенезу, так и препятствовать ему [70].

В последние годы в определенной степени пересматриваются взгляды на ЦНС как на структуры с особыми механизмами иммунитета. Синтезируемые на периферии цитокины при определенных условиях способны поступать в периваскулярные пространства ЦНС, принимая участие в координации центральных и периферических иммунных реакций. Продемонстрирована возможность прямого взаимодействия между T-клетками и микроглией в ткани головного мозга пациентов с рефрактерной эпилепсией, сопровождающаяся усилением провоспалительной активности [71].

Белки теплового шока (HSP), в частности HSP70, могут активировать врожденную иммунную систему за счет взаимодействия с рецепторами на поверхности клетки, что приводит к экспрессии провоспалительных цитокинов, хемокинов и активации дендритных клеток. HSP являются маркерами стресса при височной эпилепсии, их образование усиливается в ответ на некоторые неврологические заболевания. Уровень HSP70 в сыворотке крови положительно коррелирует с продолжительностью эпилепсии. Связь концентрации HSP70 с тяжестью дегенеративного поражения нейронов и выраженностью когнитивных нарушений позволяет рассматривать ее в качестве биомаркера повреждения нейронов, вызванного стрессом [72].

Показано, что основной путь нейрогенной регуляции реакции иммунитета обеспечивается СНС и ее основным нейромедиатором — норадреналином (НА) [73]. Активация СНС подавляет активность клеток, связанных с врожденным иммунитетом, в то время как она либо усиливает, либо подавляет активность клеток, связанных с приобретенной, адаптивной иммунной системой. Повышение активности СНС является базовой реакцией на воспаление [74]. Стойкое повышение активности СНС поддерживает воспаление, усиливая кровоток, лимфоток, презентацию антигена и высвобождение источников энергии, таких как липиды и глюкоза, из жировой ткани и печени. Специфическое взаимодействие СНС с иммунными клетками во вторичных лимфоидных органах и локальных очагах воспаления (например, в суставах) демонстрирует исключительно противовоспалительный эффект. Следовательно, для создания эффективного иммунного ответа необходима неспецифическая поддержка воспаления на системном уровне, в то время как противовоспалительное влияние на местном уровне снижается и не связано с центральной регуляцией за счет подавления активности симпатических нервных клеток. В итоге достигается системная провоспалительная конфигурация ответа, которая помогает устранить потенциально опасный антиген [74]. Однако если воспаление приобретает хронический характер, это стойкое повышение активности СНС и активирующиеся при этом катаболические реакции оказываются вредоносными, играя важную роль в формировании таких последствий хронических воспалительных состояний, как кахексия, диабет, гиперлипидемия, высокое артериальное давление, повышенный риск сердечно-сосудистых заболеваний и др.

Вместе с гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системой СНС представляет собой ключевой путь взаимодействия между мозгом и иммунной системой. Симпатические волокна иннервируют как первичные (костный мозг и тимус), так и вторичные (селезенка и лимфатические узлы) лимфоидные органы, физиологические эффекты обусловлены стимуляцией адренорецепторов на поверхности иммунных клеток. Клетки врожденного иммунитета экспрессируют как α-, так и β-адренорецепторы, тогда как T- и B-лимфоциты — исключительно β2-адренорецепторы [75].

Регуляторная функция СНС включает мониторинг ряда параметров иммунного гомеостаза и его поддержание. Во время иммунного ответа секретируемые на периферии такие провоспалительные цитокины, как ИЛ-1, ИЛ-6 и ФНО-α, могут передавать сигналы в мозг двумя путями: через кровоток или через афферентные волокна блуждающего нерва. Развивающаяся активация надсегментарного симпатического отдела ВНС в свою очередь стимулирует выработку катехоламинов в различных лимфоидных органах посредством эфферентных симпатических волокон. Распределение и плотность симпатических окончаний в лимфоидных органах не являются стабильными, они изменяются в ответ на изменения в микросреде, включая иммунную активацию и изменения состава цитокинов [76]. Убедительно установленная связь эпилепсии и коморбидных вегетативных, эмоциональных и поведенческих расстройств [77] в определенной степени обусловлена взаимодействием вегетативной и иммунной систем и изменением нейропластичности [78, 79].

Установлена связь показателей вариабельности сердечного ритма (ВСР) с субклиническим воспалением у пациентов без сердечно-сосудистых заболеваний [80]. Показатели ВСР имели негативную корреляционную связь с курением, уровнем C-реактивного белка (СРБ), количеством лейкоцитов, уровнем сахара в крови, а также с концентрацией триглицеридов, женским полом и сахарным диабетом, напротив, физическая активность была тесно связана с более высокой ВСР. При многофакторном регрессионном анализе увеличение частоты сердечных сокращений и снижение ВСР были статистически значимо независимо связаны с количеством лейкоцитов в крови или концентрацией СРБ. Полученные результаты позволили авторам сделать вывод о том, что увеличение частоты сердечных сокращений и снижение вариабельности сердечного ритма связаны с субклиническим проявлением процесса воспаления у здоровых людей среднего и пожилого возраста.

Аналогичные данные были получены в популяционном исследованиям CARDIA (n=757, возраст 18—30 лет), снижение показателей ВСР имело тесную статистически значимую связь с увеличением концентрации ИЛ-6 [81]. Показано, что стимуляция блуждающего нерва у пациентов с эпилепсией сопровождается уменьшением влияния СНС, о чем свидетельствовало снижение концентрации в периферической крови ФНО-α, ИЛ-1β и ИЛ-6 [82].

Подробно описаны иктальные и постиктальные вегетативные нарушения у пациентов с эпилепсией [83]. Показана связь таких нарушений с риском развития внезапной смерти пациентов с эпилепсией (англ.: Sudden Unexpected Death In Epilepsy, SUDEP). Даже субклинические расстройства вегетативной регуляции в интериктальном периоде могут рассматриваться в качестве предиктора развития сердечно-сосудистых расстройств, они ассоциированы с длительностью и тяжестью течения эпилепсии, наиболее выражены при локализации очага в височной доле и наличии фармакорезистентности [83].

При хроническом воспалении может снижаться интенсивность биосинтеза катехоламинов, что приводит к изменению нейротрансмиссии и, как следствие, к повышению тонуса СНС [84]. У пациентов с эпилепсией, перенесших COVID, как в остром (2 нед) [85], так и в отдаленном [85, 86] периодах заболевания обнаружены уменьшение показателей ВСР и рост индекса напряжения ВСР, что, предположительно, может свидетельствовать о выраженной реакции нейровоспаления после перенесенного COVID.

Таким образом, реакция воспаления носит многокомпонентный характер и тесно связана с активностью СНС [81, 82]. Вегетативный компонент регуляции воспаления изначально носит адаптационную направленность, которая, однако, может при определенных условиях утрачивать свой защитный характер, что проявляется снижением показателей ВСР у пациентов с эпилепсией, перенесших COVID [85, 86], при старении [87], а также при выраженном и длительном воздействии стресса [67, 68].

Таким образом, нейровоспаление связано с нарушением функций микроглии и астроцитов, расстройством согласованности их взаимодействий, неадекватным образованием провоспалительных молекул и нейротрофических факторов. Вследствие как внутренних, так и внешних воздействий адаптационный компонент воспаления может утрачиваться, оно превращается в мощный механизм повреждения ЦНС. Следствием нейровоспаления является изменение процессов нейропластичности, которая нередко носит некомпенсаторный (аберратный) характер и заключается в нарушении баланса тормозных и возбуждающих синапсов, избыточном образовании новых отростков нейронов. Наряду с эксайтотоксичностью это создает предпосылки для активации процессов эилептогенеза и появления эпилептических приступов. Таким образом, наличие метаболической недостаточности, окислительного стресса, эксайтотоксичности и нейровоспаления и, как следствие, реактивности астроцитов способствует появлению повышенной возбудимости, нейротоксичности и утяжелению эпилептических приступов.

Тесную связь с воспалением также имеют реакции повышения тонуса СНС, которые проявляются нарушением регуляции ВСР. Снижение ВСР статистически значимо связано с увеличением концентрации C-реактивного белка и ИЛ-6. При хроническом воспалении может снижаться интенсивность биосинтеза катехоламинов, что приводит к изменению нейротрансмиссии и, как следствие, к повышению тонуса СНС. Связанные между собой процессы нейровоспаления, вегетативной дисрегуляции и аберрантной нейропластичности являются важными элементами развития эпилепсии, что необходимо учитывать при выборе оптимальной терапии.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.