Эпилептогенез и факторы риска симптоматических эпилептических приступов у больных с острым нарушением мозгового кровообращения

Инсульт является распространенным заболеванием, на которое ежегодно приходится 9,5% всех смертей, и он остается основной причиной инвалидности в мире [1]. Инсульт — одна из наиболее частых причин развития симптоматических эпилептических приступов (ЭП) и формирования эпилепсии у лиц пожилого возраста. ЭП в конечном итоге ежегодно развиваются примерно у 6% из 3—6 млн человек, перенесших инсульт [2]. Около 5% населения во всем мире имеют, по крайней мере, один не фебрильный приступ в течение жизни [3].

Ведущей причиной ЭП у взрослых старше 60 лет являются цереброваскулярные заболевания [4]. Острый симптоматический эпилептический приступ (ОСЭП) — это ЭП, возникающий в тесной временной связи с острым поражением головного мозга или системным заболеванием, способным вызвать эпилептическую активность. Симптоматические ЭП после инсульта могут приводить к усилению оксидативного стресса и гибели нейронов, способствовать увеличению размера инфаркта, повышая риск смертности и частоту негативных функциональных исходов. Повторяющиеся ЭП могут вызывать травмы, негативно сказываться на когнитивных функциях, ограничивать трудоспособность, управление и пользование транспортными средствами, существенно снижая качество жизни. При выборе стратегии лечения таких пациентов необходимо учитывать возраст, сопутствующие заболевания, принимаемые препараты и общее клиническое состояние пациента [5, 6].

Цель обзора — рассмотреть эпидемиологию, факторы риска, клинику, биомаркеры и лечение симптоматических ЭП после ишемического инсульта (ИИ) или геморрагического инсульта (ГИ).

Симптоматические ЭП подразделяются на острые и отдаленные. ОСЭП (также называемые «ранними» приступами) возникают в течение 7 дней после ИИ [7] и считаются спровоцированными токсическими или метаболическими эффектами инсульта. Отдаленные симптоматические ЭП (также называемые «поздними» приступами) возникают позднее 7 дней после инсульта. Поздние приступы считают проявлением приобретенной предрасположенности головного мозга к возникновению ЭП, то есть проявлением постинсультной эпилепсии (ПЭ). Риск последующих неспровоцированных ЭП после ОСЭП составляет около 30%, поэтому ОСЭП не считаются эпилепсией как таковой из-за низкого риска рецидива [8, 9].

Эпидемиология ОСЭП недостаточно изучена. ОСЭП наблюдаются у 1—4% пациентов с ИИ и до 16% пациентов с внутримозговым кровоизлиянием (ВМК) [10, 11]. Все большее число пациентов выживает после инсульта в результате достижений в лечении неотложных и постинсультных состояний. Также в последние десятилетия наблюдается увеличение частоты как ранних, так и поздних постинсультных ЭП [12].

В исследованиях [13—15] сообщают, что частота как ранних, так и поздних постинсультных ЭП может варьировать от 2 до 20%. Хотя все типы инсульта сопровождаются увеличением риска ЭП, частота их развития выше при ГИ по сравнению с ИИ. Однако, так как ИИ встречаются значительно чаще, на их долю приходится наибольшее число случаев ЭП [16]. Ранние и поздние симптоматические ЭП могут существенно влиять на качество жизни пациентов и их семей в период восстановления после инсульта. Снижение качества жизни вызвано непредсказуемым характером повторения ЭП, что осложняет и ограничивает управление транспортными средствами, процессы обучения, социальные и трудовые функции, вызывая стигматизацию в обществе, в дополнение к сопутствующим расходам, связанным с лечением эпилепсии [17].

Ишемическое повреждение быстро приводит к пирамидной дисфункции, в связи с чем электроэнцефалографические (ЭЭГ) изменения можно увидеть уже в течение 5 мин после развития острой ишемии. Так, нейроны очень чувствительны к гипоксии по сравнению с другими типами клеток из-за высокой скорости метаболизма и потребности в кислороде. На острых стадиях нейрональной ишемии порог деполяризации ниже из-за локальной эксайтотоксичности, вторичной по отношению к повышению уровня глутамата. Кроме того, увеличение внутриклеточного Ca²⁺ и Na⁺ из-за нарушения функции ионных насосов натрия и калия приводит к цитотоксическому отеку и острой метаболической дисфункции. Пирамидные нейроны в слоях коры (преимущественно 3, 5 и 6), которые генерируют постсинаптические возбуждающие и тормозные потенциалы, завершающиеся измеримым электрическим сигналом на скальпе, особенно чувствительны к гипоксии [18—20].

Считается, что гиппокамп является эпилептогенной зоной, особенно чувствительной к ишемическим повреждениям в условиях глобальной гипоперфузии. В позднем восстановительном периоде ИИ могут развиваться стойкие изменения, приводящие к возникновению потенциального эпилептогенного очага. К ним относятся глиоз и потеря ткани головного мозга, приводящие к нарушению работы нейронных сетей и повышенной возбудимости нейронов. Дисфункция головного мозга, вызванная инсультом, соответствует пораженной сосудистой зоне, поэтому наиболее частым типом ЭП после инсульта являются приступы с фокальным началом, которые могут привести или не привести к их вторичной генерализации.

Несмотря на то что очень сложно предугадать, у каких пациентов разовьется постинсультная эпилепсия (ПЭ), существуют признанные факторы риска, более высокой заболеваемости. Эти риски включают, помимо прочего, поражение коры головного мозга и мультифокальные зоны ишемии. В одном из исследований приблизительно 9,8% пациентов с корковыми поражениями имели ПЭ по сравнению с 3,8% риска при подкорковых поражениях. Инсульты в передних сосудистых бассейнах с большей вероятностью вызывают ЭП по сравнению с задними, что связано с тем, что передние сосудистые бассейны затрагивают большие участки коры [21, 22].

Сипмтоматические ЭП после ВМК могут возникать вследствие механического воздействия кровоизлияния и/или раздражения коры за счет продуктов метаболизма крови остро, и вследствие отложений гемосидерина и формирования глиотических рубцов — отсроченно. Симптоматические ЭП могут быть опасны у пациентов с ВМК, поскольку травма головы во время ЭП потенциально может еще больше усилить кровоизлияние. В случае проведенной краниотомии на фоне обширного ВМК, ЭП могут усугубить повреждение мозговой ткани в зоне краниотомии, которая в подобных условиях особенно уязвима к повторной нейротравматизации. Недавний метаанализ показал, что существует повышенный риск развития ПЭ на фоне поражения коры головного мозга вследствие ВМК в виде развития ОСЭП [23]. У пациентов с корковыми или подкорковыми ВМК чаще развиваются ЭП по сравнению с пациентами с ВМК других локализаций. Кроме того, было обнаружено, что пациенты с артериальной гипертензией (АГ) имеют более низкий риск ПЭ, вероятно потому, что чаще всего ВМК у пациентов с АГ локализуются в более глубоких структурах [24].

При субарахноидальных кровоизлияниях (САК), как и при ВМК, механическое воздействие кровоизлияния и раздражение продуктами распада крови приводят к снижению порога судорожной активности. Одно из крупнейших проспективных многоцентровых исследований [25] показало, что общая частота ЭП составляет около 10,6% после ВМК и около 8,6% после ИИ. В других исследованиях [26, 27] показано, что эпилептическая активность присутствует у 10—25% пациентов после ВМК и примерно у 15,2% после САК [28].

Биомаркеры эпилептогенеза могут помочь предсказать развитие ЭП после инсульта. Индуцированное инсультом острое повреждение нейронов (гипоксия, метаболическая дисфункция, глобальная гипоперфузия, глутаматная эксайтотоксичность, дисфункция ионных каналов и нарушение гематоэнцефалического барьера — ГЭБ) запускает нейровоспалительный каскад. Следовательно, для восстановления повреждений головного мозга высвобождаются многочисленные медиаторы воспаления (ассоциированные с повреждением молекулярные паттерны, цитокины, хемокины, комплемент, простагландины и факторы роста). Сохраняющееся нейровоспаление с течением времени может привести к дисфункции нейронов и астроглии и, следовательно, к изменению синаптической передачи, повышенной возбудимости, гибели нейронов, глиозу и нарушенному нейрогенезу. Следовательно, все эти механизмы могут быть вовлечены в процесс эпилептогенеза [29, 30].

В исследовании L.Abraira и соавт. [31] показано, что ОСЭП были связаны с более высоким уровнем молекул адгезии нервных клеток (МАНК) и более низким уровнем рецептора фактора некроза опухоли 1 (ФНО-R1) в крови в течение первых 6 ч после развития инсульта. МАНК может играть роль в клеточной адгезии и указывать на более высокую синаптическую пластичность у пациентов с ОСЭП [32]. ФНО-R1 является провоспалительным цитокином, который может проявлять проконвульсивный эффект. Более низкие уровни ФНО-R1 в крови пациентов с ОСЭП могут указывать на повышенное связывание этих рецепторов с ФНО-альфа (ФНО-α) во время нейровоспаления, вызванного инсультом [33].

ПЭ связана с более низкими уровнями кальций-связывающего белка S100 B (S100B) и белка теплового шока 70 кДа-8 (Hsc70), и более высокими уровнями эндостатина в крови в течение 6 ч после развития инсульта [34]. Частота ПЭ составила 17% в случаях с изменением всех трех биомаркеров по сравнению с менее чем 1% у пациентов без изменений биомаркеров. Другая исследовательская группа наблюдала повышенные уровни биомаркеров повреждения головного мозга в крови (S100B, легкие цепи нейрофиламентов, тау-протеин, глиальный фибриллярный кислый белок и нейрон-специфическая енолаза) у четырех пациентов с ПЭ [35]. Тот факт, что у пациентов с ОСЭП и отдаленными симптоматическими ЭП выявлялись разные биомаркеры, подтверждает мнение о том, что в основе этих типов ЭП лежат различные механизмы. В обоих случаях выявление биомаркеров в крови способствовало улучшению прогнозирования развития острых или отдаленных симптоматических ЭП, что можно рассматривать как ценный диагностический инструмент в дополнение к клиническим особенностям или данным нейровизуализации [35, 36].

Мало что известно о генетических факторах и их роли в развитии ПЭ. Существуют данные, свидетельствующие о возможной семейной предрасположенности к развитию сосудистой эпилепсии: у пациентов, имеющих родственников первой степени родства с эпилепсией, риск развития ПЭ несколько повышен. Однако степень этого увеличения оценивается как умеренная и не оказывает существенного влияния на индивидуальный прогноз [37]. У пациентов с ОСЭП после инсульта 10-летний риск рецидива неспровоцированных ЭП составляет 33% [8]. Между острым инсультом и началом клинически очевидной эпилепсии часто существует латентный период от нескольких дней до нескольких лет [38]. Вероятнее всего, в зависимости от тех или иных модификаторов или факторов риска одно и то же повреждение головного мозга может оказаться или не оказаться эпилептогенным. У большинства пациентов инсульт не вызывает ЭП. Кроме того, как показано на рисунке, не все эпилептогенные процессы, однажды начавшись, приводят к развитию ПЭ, т.е. завершают свое течение до клинически развившегося заболевания.

Причины, факторы риска и клиническое течение эпилепсии после инсульта.

Эпилептогенез включает процессы, которые провоцируют восприимчивость мозга к спонтанным повторяющимся ЭП, усиливают течение ЭП и делают их более рефрактерными к терапии, вызывая прогрессирование. Во время эпилептогенеза происходят множественные изменения головного мозга, в том числе — возбудимости нейронов и/или нейронных цепей, активация микроглии, дисфункция астроцитов, изменения экспрессии и функции рецепторов и ионных каналов (частично повторяющие онтогенез), потеря нейронов, нейрогенез, аксональные нарушения, дендритное прорастание, глиоз, воспалительные процессы и многие другие. Важно отметить, что некоторые из этих изменений запускают процессы посттравматического восстановления и не подходят в качестве мишеней для остановки эпилептогенеза.

С патофизиологической точки зрения эпилептогенез представляет собой процесс, сопровождающийся функциональной и структурной перестройкой нейрональных сетей коры головного мозга, приводящей к повышенной склонности к генерации спонтанных ЭП. Традиционно эпилептогенез рассматривался в контексте «латентного периода», прагматического или операционального термина, относящегося к периоду времени между потенциально эпилептогенным инсультом и появлением первого клинического приступа [39]. Биомаркеры эпилептогенеза могут: предсказывать развитие ЭП; определять наличие и выраженность изменений тканей, способных генерировать спонтанные приступы; измерять прогрессирование после возникшего ЭП; использоваться для создания животных моделей для более рентабельного скрининга потенциальных противоэпилептогенных препаратов и устройств; снизить стоимость клинических испытаний потенциальных противоэпилептогенных вмешательств за счет включения в исследуемую популяцию пациентов с высоким риском развития ЭП.

Выявление молекулярных биомаркеров, особенно тех, которые могут быть неинвазивно обнаружены в биологических жидкостях (например, в крови или спинномозговой жидкости), имеет принципиальное значение для раннего выявления пациентов с высоким риском формирования ПЭ. Открытие молекулярных биомаркеров эпилептогенеза существенно затруднено из-за динамического характера этого процесса. И визуализационные, и молекулярные данные указывают на то, что патологические изменения, связанные с эпилептогенезом (глиоз, дисфункция ГЭБ, нейродегенерация, аберрантная пластичность, нейрогенез и каналопатии), развиваются во времени, могут возникать последовательно и параллельно и, возможно, зависят от этиологии [40]. Следовательно, для разных стадий и этиологии эпилептогенеза могут быть необходимы разные наборы биомаркеров. Еще одна проблема состоит в том, чтобы идентифицировать биомаркеры, которые будут чувствительными и специфичными для эпилептогенеза, а не для тяжести повреждения головного мозга. Более того, прогностическая ценность биомаркеров не должна снижаться из-за сопутствующих осложнений, связанных с периферическим повреждением [38]. Идеальный биомаркер эпилептогенеза должен быть чувствительным, специфичным и доступным. Эпилептогенез после инсульта головного мозга сопровождается патогенными процессами, которые могут служить источником потенциальных биомаркеров. Эти процессы включают реактивный астроглиоз, наличие активированных клеток микроглии и лейкоцитов, дисфункцию ГЭБ, потерю нейронов и нейрогенез, регенерацию аксонов и — на клеточном уровне — измененную экспрессию и распределение рецепторов нейротрансмиттеров и ионных каналов [41].

Таким образом, частой причиной ЭП у взрослых старше 60 лет являются цереброваскулярные заболевания, в частности, острые сосудистые катастрофы. Вследствие постоянного совершенствования методик лечения инсульта увеличивается выживаемость пациентов и, следовательно, распространенность ЭП после инсульта. Несмотря на то что и ишемические, и геморрагические инсульты могут запускать процессы эпилептогенеза, риск развития ЭП выше после геморрагических инсультов по сравнению с ишемическими. Локализация и сосудистый бассейн при острых нарушениях мозгового кровообращения может предсказать риски ЭП. Так, например, ИИ лобной или височной локализации связан с более высоким риском ЭП. Также считается, что подкорковые и кортикальные кровоизлияния имеют более высокий риск развития ЭП по сравнению с кровоизлияниями в более глубоких структурах мозга. Время ЭП по отношению к началу инсульта также является важным фактором в определении риска развития ПЭ. Считается, что ранние приступы после инсульта являются результатом преходящих расстройств и могут быть не связаны с развитием очага, часто наблюдаемого при поздних приступах, поэтому ранние приступы связаны с более низким риском развития последующей ПЭ по сравнению с приступами с поздним началом. Хотя в настоящее время отсутствуют общепринятые рекомендации по профилактике ЭП у пациентов, перенесших инсульт, стандартом терапии является лечение всех пациентов с неспровоцированными ЭП, подверженных риску повторных ЭП независимо от этиологии.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.