Введение

Венозные тромбоэмболические осложнения (ВТЭО) — собирательное понятие, объединяющее тромбоз подкожных и глубоких вен, а также легочную тромбоэмболию.

Источником тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) в 90% случаев служат тромбы, локализующиеся в глубоких венах нижних конечностей, тазовых, почечных и нижней полой венах. Тромботическое поражение правых отделов сердца и магистральных вен верхних конечностей крайне редко осложняются ТЭЛА [1].

Причинами ВТЭО у беременных могут быть наследственные и приобретенные тромбофилии, антифосфолипидный синдром, венозный застой и др. Инициировать тромбоз у пациенток с тромбофилией могут оперативные вмешательства, малоподвижность, постельный режим, т.е. состояния, которые сопровождаются повреждением тканей, изменением тонуса сосудов и гормонального фона.

В первые 6 нед после родов риск развития тромбоза выше в 20—80 раз, а в первую неделю после родов — в 100 раз по сравнению с таковым во время беременности. В настоящее время частота ВТЭО в акушерстве составляет от 0,5 до 2 на 1000 родов [2].

В представленной статье анализируется клиническое наблюдение ВТЭО и ТЭЛА у родильницы после паллиативной коррекции сложного врожденного порока сердца (ВПС) в анамнезе с сочетенной тромбофилией и аспленией в отсутствие постоянных эритро- и тромбоцитозов.

Описание клинического наблюдения

Больная М. 33 лет (1982 года рождения) наблюдалась в НЦ сердечно-сосудистой хирургии им. А.Н. Бакулева с диагнозом: «Неопределенно-сформированное сердце, срединно-расположенное сердце, двойное отхождение магистральных сосудов от правого желудочка, общий открытый атриовентрикулярный канал». Состояние после многоэтапной хирургической коррекции ВПС: создание подключично-легочного анастомоза (1993 г.), перевязка анастомоза, создание двунаправленного кавапульмонального анастомоза — ДКПА (1997г.), операция Фонтена в модификации экстракардиального кондуита из тетрафторэтилена с комбинированной пластикой общего атриовентрикулярного канала — АВ-канала (2009 г.), закрытие ствола легочной артерии после операции Фонтена окклюдером (2019 г.).

В 2009 г. перенесла двусторонний илеофеморальный тромбоз (стационарное лечение в соответствии со стандартами оказания помощи).

Учитывая категорический отказ пациентки от прерывания беременности, принято решение о возможности ее пролонгирования.

В сроке 8—9 нед беременности проведено диагностическое исследование вен нижних конечностей, наружной и общей подвздошных вен: патологии не выявлено.

При обследовании (в марте 2023 г. в сроке 9—10 нед беременности) у пациентки была выявлена сочетанная тромбофилия: гомозиготная мутация гена протромбина F2: G20210A, гетерозиготное носительство метилентетрагидрофолантредуктазы (МТГФР С677Т), гетерозиготное носительство гена PAI-I 4G/G5.

Назначена терапия фраксипарином 0,4 мл 2 раза подкожно, дигоксином 0,25 мг (1 таблетка в сутки 5 дней в неделю). По результатам тромбодинамики выявлена выраженная гипокоагуляция на пике дозы, анти-Ха — 0,45 ед/мл. NT-proBNP 106 пг/мл (норма 28,5—585 пг/мл). Биохимический, общий анализы крови, мочи в норме.

В сроке 14 нед беременности фраксипарин отменен, переведена на прием варфарина 2,5 мг 2 раза в день. Целевые цифры МНО поддерживались на уровне 2,5 Ед.

В 25 нед в связи с истмико-цервикальной недостаточностью установлен разгружающий акушерский пессарий. Получала утрожестан по 200 мг 2 раза в день вагинально, спазмолитики, магне-B₆ 1 таблетка 2 раза. По данным УЗИ в 24 нед гемодинамические нарушения у плода не выявлены.

Регулярно наблюдалась в клинико-диагностическом отделении Московского областного НИИ акушерства и гинекологии имени академика В.И. Краснопольского (МОНИИАГ): проводились клиническое обследование, электрокардиография и эхокардиография, исследованием показателей РОТЭМ (ротационной тромбэластометрии), которые находились в границах, соответствующих приему профилактических доз антикоагулянтов.

Повторное стационарное обследование в сроке 33 нед беременности в связи с появлением симметричных отеков голеней и бедер, олигурией до 300 мл/сут, повышением АД до 140/90 мм рт.ст., суточной протеинурей 0,9‰, уровнем плацентарного фактора роста 229,3 пг/мл, растворимой fms-подобной тирозинкиназы — 8055 пг/мл, коэффициента — 35,13 (значительно повышен при норме 1,1—8,3, медиана — 2,6). При допплерометрии выявлены гемодинамические нарушения в артерии пуповины и маточных артериях. Утолщение плаценты. Угроза преждевременных родов.

При поступлении жалобы на одышку при физической нагрузке (подъеме по лестнице выше 2-го этажа). Состояние относительно удовлетворительное. Кожные покровы обычной окраски и влажности. В легких дыхание везикулярное, хрипов нет. Частота дыхательных движений 16 в минуту. Тоны сердца громкие, ритмичные. Выслушивается неинтенсивный систолический шум на всех точках. ЧСС 100 в минуту. АД 140/90 мм рт.ст. Печень перкуторно не увеличена. Отеки бедер, голеней.

ЭКГ соответствует врожденному пороку сердца.

ЭхоКГ: двойное отхождение сосудов от правого желудочка. Паллиативная коррекция ВПС в анамнезе. Умеренная выраженная недостаточность общего атриовентрикулярного канала. Функционирующий анастомоз. Сократительная способность миокарда сохранена.

На фоне гипотензивной, магнезиальной, седативной и симптоматической терапии достигнуты нормализация АД, увеличение диуреза до 1100 мл/сут, суточная протеинурия не выше 0,7 г/л. С учетом вероятности преждевременного родоразрешения больная переведена с применения варфарина на прием надропарина кальция 0,4 мл 2 раза подкожно, проведена профилактика респираторного дистресс-синдрома новорожденного (24 мг дексаметазона). Учитывая прогрессирующую гипоксию плода у пациентки с тяжелой экстрагенитальной патологией в сроке 33—34 нед, принято решение об оперативном родоразрешении.

В предоперационном периоде проведена прегидратация внутривенным введением коллоидного препарата — 1000 мл 6% гемофузина [3]. Под наркозом 06.09.23 проведено кесарево сечение в нижнем маточном сегменте разрезом по Дерфлеру. Ход операции без особенностей.

Извлечена живая недоношенная девочка массой 1820 г, длиной 42 см. Оценка состояния по шкале Апгар 6 и 7 баллов. Плацента 12×8 см, масса 440 г.

В послеоперационном периоде выявлена подапоневротическая гематома. 14.09.23 проведено опорожнение и дренирование гематомы — без осложнений.

В послеоперационном периоде продолжены антикоагулянтная (надропарин кальция 0,4 мл подкожно 2 раза), антианемическая, антибактериальная терапия, сердечными гликозидами. При контрольном УЗИ выявлены подапоневротические гематомы (под апоневрозом определялись две гематомы справа размерами 79×25×68 мм, по центру и слева размерами 86×22×76 мм). Ввиду больших размеров гематом 13.09.23 проведено их вскрытие и опорожнение, уменьшена доза антикоагулянтов до 0,4 мл подкожно 1 раз в сутки. Выписана 18.09.23. на 14-е сутки в удовлетворительном состоянии без признаков сердечной недостаточности с рекомендациями продолжения приема фраксипарина 0,4 мл 1 раз подкожно, ношения эластического белья. Лактация прекращена использованием двух таблеток достинекса.

18.09.23 отметила появление выраженной одышки, психоэмоционального возбуждения. 19.09.23 поступила в МОНИИАГ. Состояние при поступление крайне тяжелое. Цианоз кожных покровов. В легких везикулярное дыхание во всех отделах, хрипов нет. ЧДД 60 в минуту. SatO₂ по пульсокиметру 60%, при инсуффляции кислорода — до 96%. Внутривенно струйно введено 10 тыс. ЕД нефракционированного гепарина, начато капельное его введение со скоростью 1 тыс. ЕД/ч. Пациентка с подозрением на острую тромбоэмболию легочной артерии 19.09.23 переведена в отделение реанимации Московского областного научно-исследовательского клинического института им. М.Ф. Владимирского (МОНИКИ), где была продолжена гепаринотерапия под контролем АЧТВ. При поступлении: протромбиновая активность по Квику 88%, тромбиновое время — нет коагуляции, D-димер 24 885 нг/мл (норма до 500 нг/мл), тромбоциты — 419,0·10⁹/л (в динамике — 429,0·10⁹/л.). В остальном в клиническом и биохимическом анализах крови без патологии.

При дуплексном сканировании 19.09.23 вен нижних конечностей, нижней полой вены и подвздошных вен, брахиоцефальных вен патологии не выявлено.

При компьютерной томографии (КТ) грудной клетки (рисунок) с усилением ультравистом установлено следующее: легочная ткань неравномерной пневмотизации с формированием картины «мозаичной перфузии». В просветах главной, нижнедолевой, сегментарной и субсегментраной ветвей нижней доли и А3 правого легкого, а также в многочисленных ветвях левого легкого определялись внутрипросветные дефекты контрастирования. Печень увеличена в размерах, занимает верхний этаж брюшной полости. Селезенка и селезеночная артерия не визуализируются.

Компьютерная томограмма пациентки И., 1991 года рождения. Постконтрастные изображения в аксиальной плоскости (а, б).

а — при пульмонографии определяется изменение конфигурации сердца. В просвете правой ветви легочной артерии с распространением в долевые и сегментарные ветви (стрелка) визуализируются тромботические массы низкой плотности на фоне высокоплотного контрастного препарата (темные структуры на фоне контрастированных «белых» просветов легочных артерий); б — на полученных уровнях сканирования брюшной полости опрделяется значительное увеличение печени (пунктирная стрелка), отсутствие визуализации селезенки и смещение в левое поддиафрагмальное пространство свода желудка (стрелка указывает на типичное место локализации селезенки).

Заключение: двусторонняя массивная ТЭЛА. Асцит.

25.09.23г. выполнено повторное дуплексное сканирование нижней полой вены и подвздошных вен. Заключение: визуализируется флотирующий тромб протяженностью 62 мм в просвете нижней полой вены, тромб исходит из расширенной правой яичниковой вены. Диагноз: «Неокклюзированный тромбоз правой наружной подвздошной вены». 25.09.23 проведены эндоваскулярная катетерная тромбоэкстракция из нижней полой вены, установка кава-фильтра OPTEASE. По данным динамического дуплексного сканирования кава-фильтр и нижняя полая вена проходимы. На уровне верхнего полюса фильтра визуализируются тромботические массы длиной 11,5 см. Гипо-анэхогенная верхушка тромба распространяется вверх в проксимальном направлении по левой полуокружности вены без признаков флотации. Не доходя до места впадения печеночных вен, верхушка постепенно истончается и сходит на нет.

Выписана 17.10.23 в удовлетворительном состоянии (одышка не беспокоит, SatO₂ на атмосферном воздухе 97%) с рекомендациями постоянного применения варфарина под контролем МНО (целевые цифры 2—3 ед.).

Обсуждение

В 2017 г. нами была описана беременная с аналогичными ВПС, паллиативной операцией в анамнезе и гомозиготной мутацией гена метилентетрагидрофолантредуктазы (МТГФР С677Т), у которой на фоне постоянной терапии нефракционированным гепарином в профилактических дозировках удалось избежать тромбоэмболических осложнений [4].

В описываемом клиническом наблюдении обращало внимание развитие не только во время беременности, но и в анамнезе эпизодов ВТЭО, что свидетельствовало о существенных, не связанных с беременностью, сдвигах в свертывающей системе крови. Соблюдение во время беременности стандартной тактики «варфаринового окна» не позволило избежать ВТЭО и ТЭЛА.

Обращало внимание случайно выявленное при КТ в условиях МОНИКИ отсутствие селезенки (и селезеночной артерии). Известно, что ВПС, особенно сложные, часто сопровождаются врожденным отсутствием селезенки (аспленией). Учитывая, что селезенка принимает активное участие в формировании иммунитета и оказывает тормозящее влияние на гемопоэз, в ее отсутствие отмечается склонность к инфекционным осложнениям и эритро-, а также тромбоцитозу. ВТЭО, легочную гипертензию и септические осложнения асплении можно рассматривать как результат общего пути гиперкоагуляции, активации тромбоцитов и воспаления [5].

Известно, что аспления (в том числе оперативное удаление селезенки) может сопровождаться тромбоцитозом и риском развития артериальных и венозных тромбозов. Показано, что в этих случаях реактивный тромбоцитоз не прогнозирует риск развития ВТЭО [6]. Более того, исследования показали, что высокие уровни тромбоцитов, даже превышающие 1000·10⁹/л, не связаны с дополнительным риском развития ВТЭО после спленэктомии [7].

Впервые M. Cappellini и соавт. [8] (2000) показали, что лечебная спленэктомия при промежуточной форме талассемии сопровождается не только высоким риском развития ВТЭО, но и более высокими уровнями в плазме маркеров образования тромбов, таких как фибринопептид и D-димер при сравнимом уровне тромбоцитоза и главное — высокой активности тромбина. В качестве дополнительного или альтернативного механизма гиперкоагуляции рассматривается роль эритроцитов и эритроидных клеток. Есть предположение, что аномальные эритроциты и предшественники эритроидных клеток, содержащиеся в крови спленэктомированных пациентов, вследствие высокой степени неэффективного эритропоэза и снижения клиренса аномальных эритроцитов будут действовать как активированные тромбоциты и усиливать превращение протромбина в тромбин на заключительной стадии свертывания крови [8, 9].

Число тромбоцитов за время наблюдения у пациентки колебалось от нормальных значений до 429·10⁹/л, протромбиновая активность по Квику в отсутствие использования непрямых антикоагулянтов не превышала нормы, однако отмечалось существенное повышение уровня D-димера. Таким образом, аспления могла играть дополнительную роль в тромбообразовании, даже в отсутствие постоянно регистрируемого тромбоцитоза.

Другим весомым фактором развития ВТЭО была обнаруженная гомозиготная мутация гена протромбина F2: G20210A.

Мутация гена протромбина F2: G20210A представляет собой нуклеотидную замену аденина (A) на гуанин (G) в 3-нетранслируемой области гена (20210), которая приводит к повышению не только уровня протромбина в плазме крови в 1,5—2 раза относительно нормы, но и его активности примерно на 30% [10, 11]. Протромбин является предшественником тромбина, витамин K-зависимым гликопротеиновым зимогеном, который под воздействием активированного фактора свертывания Х превращается в тромбин. Распространенность мутации гена протромбина F2: G20210A зависит от этнической принадлежности и встречается у 2—4% здоровых людей и у 6—8% больных с венозным тромбозом [12, 13]. В настоящее время имеется хорошая доказательная база, подтверждающая ассоциацию носительства генотипа F2:G20210A именно с риском развития венозных тромбозов [14].

Даже гетерозиготное носительство варианта F2:G20210A ассоциировано с повышенным риском развития «изолированной» ТЭЛА (в отсутствие клинико-инструментальных признаков тромбоза глубоких вен), а также с риском рецидива ВТЭО [15].

При наличии этой мутации показатель активности протромбина может рассматриваться как прогностический маркер развития ПЭ с наибольшей точностью на прегравидарном этапе и в сроке 7—8 нед беременности [16]. Развитие ПЭ на сроке 34 нед беременности в представленном наблюдении отчасти согласуется с этими данными.

Заключение

Таким образом, у беременных со сложными ВПС (тетрада Фалло, единственный желудочек сердца, транспозиция магистральных сосудов и др.) обязательным этапом обследования является определение наличия селезенки, играющей важную роль в инактивации эритроцитов и, соответственно, тромбообразовании. Особую важность это положение приобретает при необходимости проведения антикоагулянтной терапии и выборе последней. В представленном наблюдении отмечено крайне неблагоприятное сочетание асплении и гомозиготной мутации гена протромбина F2: G20210A. Оба эти фактора существенно увеличили риск развития ВТЭО и ТЭЛА при повышении активности протромбина и возникновении непостоянного тромбоцитоза. По-прежнему дискуссионным, даже в этом случае, выглядит проведение терапии непрямыми антикоагулянтами (варфарин) как в I триместре (угроза эмбриотоксического действия), так и в раннем послеродовом периоде в условиях формирования подапоневротической гематомы. В дальнейшем, несомненно, пациентка нуждается в пожизненном приеме непрямых антикоагулянтов.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — Мравян С.Р., Будыкина Т.С., Степанова Е.А., Мельников А.П., Руденко М.В.

Сбор и обработка материала — Коваленко Т.С., Магилевская Е.В., Степанова Е.А., Руденко М.В.

Статистическая обработка — Магилевская Е.В., Степанова Е.А.

Написание текста — Мравян С.Р., Коваленко Т.С.

Редактирование — Мравян С.Р., Степанова Е.А.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Participation of the authors:

Concept and design of the study — Mravyan S.R., Budykina Т.S., Stepanova E.A., Mel’nikov A.P., Rudenko M.V.

Data collection and processing — Kovalenko Т.S., Magilevskaya E.V., Stepanova E.A.

Statistical processing of the data — Magilevskaya E.V., Stepanova E.A.

Text writing — Mravyan S.R., Kovalenko Т.S.

Editing — Mravyan S.R., Stepanova E.A., Rudenko M.V.

Authors declare lack of the conflicts of interests.