Введение

Экстрагенитальные заболевания служат неблагоприятным фоном для беременных, так как осложняют не только вынашивание плода и родовую деятельность, но и могут привести к нарушению функции фетоплацентарного комплекса (ФПК) [1, 2]. К сожалению, приходится констатировать, что в современном акушерстве наблюдается увеличение числа беременных, страдающих различными соматическими заболеваниями. Одно из таких заболеваний ― атипичная форма варикозной болезни ― варикозное расширение вен в области наружных и внутренних половых органов (ВРВ ПО) [3—5]. К сожалению, заболевание не диагностируется своевременно из-за стертой клинической картины и отсутствия объективных признаков [3, 6, 7].

Известно, что одной из важных функций плаценты является участие не только в продукции гормонов, оказывающих влияние на течение беременности, но и в биотрансформации гормонов, вырабатываемых материнским организмом [8—12]. Источником синтеза гормонов и факторов роста служат клетки Хофбауэра, известные как макрофаги, и строма ворсинок [13—17]. В плаценте происходит синтез следующих гормонов: гормонов стресса ― кортикотропин-рилизинг-гормона; адренокортикотропного гормона; урокортина; прогестерона, синтезируемого с 8-й недели беременности; эстрогенов, синтез которых напрямую зависит от выработки в надпочечниках матери и плода их предшественника — дегидроэпиандростерона сульфата; пролактина; плацентарного лактогена; плацентарного фактора роста, вырабатываемого гипофизом, и гена, кодирующего этот белок. Эти гормоны экспрессируются только в плаценте [13—15]. В научных исследованиях было показано, что изменение уровней гормонов относительно физиологических значений служит маркером нарушения кровотока в основных артериях системы «мать—плацента—плод», приводящего к патологическим изменениям созревания хориона и, в результате, к фетоплацентарной недостаточности [13—18].

В медицинской литературе нет опубликованных работ, посвященных оценке гормональной функции плаценты у беременных с ВРВ ПО. С учетом изложенного становится очевидной необходимость проведения этих исследований у данной категории женщин.

Цель исследования ― оценка содержания в сыворотке крови прогестерона, плацентарного лактогена (ПлЛ) и эстриола у беременных с ВРВ ПО во II и III триместрах беременности.

Материал и методы

Исследования проводили на кафедре акушерства и гинекологии Дагестанского государственного медицинского университета (ДГМУ), работающей на базе Муниципального родильного дома №2, и в муниципальных женских консультациях г. Махачкалы с 2017 по 2021 г. Проведено проспективное когортное исследование, в которое были включены 55 беременных. Все пациентки были разделены на 2 группы: основную группу ― 35 беременных с ВРВ ПО и группу сравнения — 20 здоровых беременных — группа без ВРВ ПО.

Для изучения гормональной функции плаценты проводилось исследование в сыворотке крови содержания прогестерона, эстриола и ПлЛ в 28―32 и 38―39 нед беременности. Сроки, выбранные нами, по данным научных исследований, считаются оптимальными, так как в 28―32 нед беременности уровни гормонов достигают пика, что свидетельствует о нормальном пролонгировании беременности; в 38―39 нед в организме матери происходят процессы подготовки к родам, которые зависят от концентрации этих гормонов [5—7].

Критериями включения пациенток в основную группу являлись следующие: ВРВ ПО, верифицированное сосудистым хирургом и подтвержденное результатами ультразвуковой допплерографии (УЗДГ); отсутствие лечения по поводу заболевания вен; информированное согласие пациентки на участие в исследовании.

Критериями включения пациенток в группу сравнения являлись отсутствие ВРВ ПО в анамнезе; отсутствие лечения по поводу заболевания вен; информированное согласие пациентки на участие в исследовании.

В критерии исключения вошло следующее: наличие экстрагенитальной и акушерской патологии; отсутствие информированного согласия пациентки.

С целью определения гормонов применяли методику твердофазного иммуноферментного анализа на автоматических анализаторах.

Протокол исследования был одобрен Этическим комитетом ФГБОУ ВО ДГМУ Минздрава России (№123, от 20.11.18).

Статистическая обработка

Статистическую обработку данных проводили с помощью программы Statistica for Windows 10.0. Для описания данных с нормальным распределением рассчитывалось среднее арифметическое (M) и стандартное отклонение (SD). В случае, если распределение переменных хотя бы в одной из групп отличалось от нормального, выполняли расчет медианы (Me), первого и третьего квартилей (Q1, Q3). Также для среднего и медианы рассчитывались 95% доверительные интервалы. Нормальность распределения оценивалась с помощью теста Шапиро—Уилка, распределение считалось нормальным при p-value >0,05. Для сравнения групп использовались двухвыборочный Т-тест для признаков с нормальным распределением и двухвыборочный тест Манна—Уитни для данных с ненормальным распределением.

Показатели, характеризующие качественные признаки, представляли в виде абсолютного числа и относительной величины в процентах. Для сравнения категориальных данных при условии, что ни одна из наблюдаемых частот не менее 5, использовался χ²-тест. В противоположном случае использовался тест Фишера. Для всех статистических тестов различия между группами считались статистически значимыми при p-value <0,05. Значение p-value указывалось с округлением до трех знаков после запятой.

Результаты

При оценке нормальности распределения было обнаружено, что только концентрация эстриола характеризовалась ненормальным распределением. Результаты теста Шапиро—Уилка для всех исследуемых параметров представлены в табл. 1.

Таблица 1. Результаты оценки нормальности распределения исследуемых показателей у пациенток обследуемых групп

Возраст и масса тела пациенток в основной группе (ВРВ ПО) были статистически значимо выше по сравнению с таковыми в группе беременных без ВРВ ПО (p<0,001 для обоих показателей) (табл. 2).

Таблица 2. Демографические данные пациенток обследуемых групп

Примечание. * — p-value<0,001 (двухвыборочный T-тест Стьюдента); ** — p-value<0,001 (двухвыборочный T-тест Стьюдента); *** — p-value=0,003 (χ²-тест); **** — p-value<0,001 (точный тест Фишера).

Также пациентки основной группы с ВРВ ПО чаще относились к категории многорожавших (p=0,003) и реже были первородящими (p<0,001).

Результаты исследования показали, что у здоровых беременных и беременных с ВРВ ПО концентрация прогестерона в сроке 28―32 нед не имела статистически значимых различий (табл. 3).

Таблица 3. Уровень прогестерона в крови у пациенток обследуемых групп, МЕ/мл

Примечание. Здесь и в табл. 4 данные представлены в виде M±SD с 95% доверительным интервалом; *p-value=0,002 (двухвыборочный T-тест Стьюдента).

Иные показатели получены в сроке 38―39 нед. У беременных с ВРВ ПО средняя концентрация прогестерона была ниже гестационной нормы ― 327,8 МЕ/мл (норма ― 356,1―468,1 МЕ/мл) в отличие от беременных без ВРВ ПО, у которых данные соответствовали гестационной норме ― 439,7 МЕ/мл.

Следующие показатели были получены при определении ПлЛ в 28―32 и 38―39 нед беременности (табл. 4).

Таблица 4. Уровень плацентарного лактогена у пациенток обследуемых групп, мг/л

Примечание. * — p-value<0,001 (двухвыборочный T-тест Стьюдента); ** — p-value<0,001 (двухвыборочный T-тест Стьюдента).

Как в сроке беременности 28—32 нед, так и в сроке 38—39 нед уровень ПлЛ у беременных основной группы с ВРВ ПО был снижен по сравнению с таковым у беременных группы без ВРВ ПО. Указанные различия были статистически значимыми (p<0,001).

При исследовании свободного эстриола в 28―32 и 38―39 нед беременности получены следующие данные (табл. 5).

Таблица 5. Концентрация эстриола у пациенток обследуемых групп, нг/мл

Примечание. Данные представлены в виде Me (Q₁; Q₃) с 95% доверительным интервалом. *p-value<0,001 (двухвыборочный тест Манна—Уитни); **p-value<0,001 (двухвыборочный тест Манна—Уитни).

Отмечена нестабильность концентрации эстриола и по сравнению с нормальным его показателем она оставалась повышенной: в сроке 28―32 нед у беременных с ВРВ ПО медиана составила 20,1 нг/мл, а у беременных без ВРВ ПО ― 13,55 нг/мл. Различия между группами были статистически значимы (p<0,001). В сроке 38―39 нед уровень эстриола в основной группе также оставался значительно повышенным, медианы обеих групп составили 47,1 нг/мл и 23,4 нг/мл соответственно (p<0,001). Различия между группами были статистически значимы (p<0,001).

После получения результатов исследования нами были определены типы гормональных реакций ФПК у обследуемых пациенток (табл. 6).

Таблица 6. Типы гормональных реакций у обследуемых беременных, абс. (%)

Примечание. * p-value<0,001 (χ²-тест); ** — p-value=0,04 (точный тест Фишера).

Результат определения типов гормональных реакций показал, что у 15 (42,86%) беременных основной группы с ВРВ ПО гормональная функция ФПК была патологической, нормальной — у 12 (34,28%) и повышенной — у 8 (22,86%) беременных. При этом нормальная функция чаще наблюдалась у беременных группы сравнения без ВРВ ПО (p<0,001), а сниженная — у беременных основной группы с ВРВ ПО (p=0,04).

При анализе числа осложнений (табл. 7) было обнаружено, что в группе пациенток с ВРВ ПО чаще развивалась железодефицитная анемия и угроза преждевременных родов (p=0,038).

Таблица 7. Осложнения беременности у пациенток обследованных групп, абс. (%)

Примечание. * — p-value=0,038 (точный тест Фишера).

Обсуждение

Полученные данные позволили нам выявить закономерности, имеющие большое диагностическое и прогностическое значение. В отличие от здоровых пациенток у беременных с ВРВ ПО в 28—32 и 38—39 нед беременности наблюдалось значительно менее интенсивное увеличение концентрации плацентарного лактогена (p<0,001), а в сроке 38—39 нед значительно менее выраженное увеличение содержания прогестерона (p=0,002). Нами также установлено, что концентрация эстриола в те же сроки у беременных с ВРВ ПО была выше, чем у здоровых беременных (p<0,001).

Исследованиями Э.Г. Герейхановой и соавт. [18] было установлено, что у беременных с ВРВ ПО выявляется нарушение маточно-плацентарного кровообращения 1А-степени. Возможно, что наблюдаемое при варикозной болезни венозное полнокровие, связанное с дилатацией вен органов малого таза, вызывает снижение объемной скорости кровотока. Вероятно, изменения уровней гормонов приводят к нарушению гемодинамики в основных артериях системы «мать—плацента—плод», что ведет к аномалиям созревания хориона и в результате — к фетоплацентарной недостаточности.

К ограничениям исследования стоит отнести ретроспективный дизайн и отсутствие контроля за потенциальными конфаундерами, т.е. факторами, искажающими, спутывающими полученный результат (от англ. confound — сбивать с толку, ставить в тупик, спутывать). Выборка была ограничена пациентками ФГБОУ ВО «ДГМУ» Минздрава России. Кроме того, ВРВ ПО чаще наблюдается у лиц старшего возраста с повышенной массой тела. В данном исследовании группы были несопоставимы по этим признакам, которые можно рассматривать в качестве потенциальных конфаундеров. Увеличение объема выборки и проведение подгруппового анализа по возрасту и ИМТ может стать одним из направлений продолжения этой работы.

Заключение

Наблюдаемое при варикозной болезни венозное полнокровие вследствие дилатации вен органов малого таза вызывает снижение объемной скорости кровотока. Можно предполагать, что изменения уровней гормонов приводят к нарушению гемодинамики в основных артериях системы «мать—плацента—плод», что вызывает нарушения созревания хориона и, в результате, фетоплацентарную недостаточность. К концу беременности адаптационные резервы фетоплацентарного комплекса у пациенток с ВРВ ПО статистически значимо ниже, чем у здоровых беременных. Необходимы дальнейшие исследования по изучению патогенетической взаимосвязи изменений фетоплацентарного кровотока и гормональной функции плаценты.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — Кафарова Э.Г., Омарова Х.М.

Сбор и обработка материала — Кафарова Э.Г., Омарова Х.М., Исаев С.Д.

Статистическая обработка — Гарунова А.И., Батыров К.Р.

Написание текста — Кафарова Э.Г., Омарова Х.М.

Редактирование — Омарова Х.М., Махмудова А.Р., Мамаева С.М.

Participation of authors:

Concept and design of the study — Kafarova E.G., Omarova Kh.M.

Data collection and processing— Kafarova E.G., Omarova Kh.M., Isaev C.D.

Statistical processing of the data — Garunova A.I., Batyrov K.R.

Text writing — Kafarova E.G., Omarova Kh.M.

Editing — Omarova Kh.M., Makhmudova A.R., Mamaeva S.M.