Введение

Рак яичников (РЯ) — группа злокачественных новообразований (ЗНО), исходящих из эпителия яичников. В связи с тем что клиническое течение и методы лечения больных раком брюшины и маточных труб сходны с таковыми при РЯ, все эти три нозологические формы, как правило, рассматриваются в одном разделе. Кроме того, выделяют также неэпителиальные опухоли яичников, субстратом для возникновения которых служат клетки не покровного эпителия яичника, а других его структур: герминогенные клетки гранулезы, тека-клетки, стромальные фибробласты, стероидные клетки [1, 2]. При этом отдельно рассматриваются пограничные опухоли яичников, называемые атипическими пролиферирующими, которые характеризуются отсутствием деструктивной стромальной инвазии за редким исключением [3].

В эпидемиологическом плане РЯ занимает 7-е место среди всех злокачественных опухолей и 8-е место как причина смертности от рака у женской части населения в мире [4]. Кроме того, РЯ занимает лидирующие позиции по онкологическим показателям в сравнении с другими злокачественными новообразованиями женских репродуктивных органов. В Российской Федерации наблюдается схожая ситуация. По данным государственной статистической отчетности, в 2021 г. в Российской Федерации зарегистрировано 12 566 новых случаев злокачественных новообразований яичников. В структуре общей онкологической заболеваемости населения России РЯ занимает 9-е место. Среди злокачественных опухолей женских половых органов РЯ занимал 3-е место после злокачественных новообразований эндометрия и шейки матки в Российской Федерации. Число больных РЯ в России также неуклонно растет. Если в 2011 г. зафиксировано 64,5 больных на 100 тыс. населения, то в 2021 г. этот показатель составил 80,5. Таким образом, увеличение показателя за 10 лет составило 25% [5]. Средний возраст больных РЯ различается в зависимости от гистологического варианта: при low-grade серозной карциноме (LGSC) он составляет 45—57 лет, тогда как для пациенток с high-grade серозной карциномой (HGSC) средний возраст почти на десять лет старше 55—65 лет.

Частота развития РЯ варьирует в зависимости от страны и этнической принадлежности. Самая высокая распространенность этого онкологического заболевания наблюдается у коренных народов Кавказа (12 на 100 тыс. населения), за которыми следуют латиноамериканцы (10,3 на 100 тыс.), азиатские женщины (9,2 на 100 тыс.). Самые низкие показатели характерны для лиц негроидной расы, в частности популяции Африки (0,4 на 100 тыс.). Тем не менее смертность от РЯ в странах Африки остается традиционно одной из самых высоких, что, вероятно, связано с социальными факторами: бедность, отсутствие качественной и доступной медицинской помощи, низкий уровень просвещения среди населения [6].

Учитывая приведенные эпидемиологические данные, важно также упомянуть, что в настоящее время в системе здравоохранения как Российской Федерации, так и зарубежных стран отсутствует программа скрининга, позволяющая своевременно диагностировать РЯ. Неоднократно были проведены сравнительные обзоры применения некоторых возможных методов, к примеру, определение концентрации онкомаркера СА-125, трансвагинальное ультразвуковое исследование (УЗИ), бимануальное исследование, однако ни один из них не показал своей эффективности, достаточной, чтобы быть интегрированным в систему скрининговых мероприятий [7].

Этиопатогенетические данные

В настоящее время выявлены как предрасполагающие, так и протективные факторы в отношении развития ЗНО яичников. Факторы риска подразделяются на демографические, репродуктивные, гинекологические, гормональные, генетические и поведенческие, которые связаны непосредственно с образом жизни. Старший возраст также является фактором, предрасполагающим к развитию РЯ.

Повышенный риск развития РЯ наблюдался у пациенток с менархе в более юном возрасте и с поздним возрастом менопаузы. Доказано, что лактация снижает риск возникновения РЯ. Кроме того, прослеживается взаимосвязь снижения риска развития РЯ и приема гормональных контрацептивов, а также беременности [8]. Ни для кого не секрет, что генетический фактор играет основополагающую роль в развитии многих видов ЗНО, в том числе РЯ. Примерно 23% случаев РЯ имеют наследственную предрасположенность. Причина этого в большинстве случаев — герминальная мутация в генах BRCA1 и BRCA2, на долю которых приходится 20—25% серозного РЯ высокой степени злокачественности [9, 10]. Ряд других наследственных видов РЯ связан с мутациями различных генов, играющих решающую роль в реакции на повреждение ДНК, таких как гены репарации несоответствия при синдроме Линча, TP53 при синдроме Ли-Фраумени, STK11 при синдроме Пейтца—Егерса, CHEK2, RAD51, BRIP1 и PALB2, а также гены, кодирующие белки, необходимые для участия в гомологичной рекомбинации [10, 11].

В данном контексте уместно упомянуть исследование OVATAR, которое является первым крупным российским наблюдательным исследованием для оценки подходов к лечению больных РЯ. Оно включало 29 российских центров, практически 500 пациенток и охватывало период с 2014 по 2018 г. Первичной конечной точкой было описание подходов к первичному лечению. Однако интересным также оказалось, что частота мутаций в генах BRCA1/2 в российской популяции достаточно высока и составляет 28,4% (у 141 из 496 пациенток), что определенно выше средних мировых значений [10—12].

Рак яичников, безусловно, является инвалидизирующим заболеванием, а, учитывая крайне ограниченные возможности органосохраняющего лечения ввиду поражения непосредственно репродуктивных органов или проведения хирургического лечения в радикальном объеме, также важнейшей медико-социальной и демографической проблемой.

Взаимосвязь РЯ и беременности интересует многих зарубежных и российских представителей как фундаментальной, так и практической онкологии. Современные эпидемиологические исследования утверждают, что комбинация ЗНО яичников и беременности является одной из самых частых в период гестации; она составляет 7% от общего числа случаев, уступая лишь онкозаболеваниям молочной железы, шейки матки и лейкозам [13, 14]. Такие результаты связывают с различными сдвигами в гормональной системе материнского организма на разных уровнях. В первую очередь речь идет о женских половых гормонах. Существует достаточно исследований, демонстрирующих наглядную взаимосвязь между повышенными уровнями гормонов в период беременности и статистически значимым повышением риска возникновения определенных гистологических типов ЗНО яичников. Исследование J. Iqbal и соавт. [15], включающее обобщенные данные практически 50-летнего наблюдения за беременными с РЯ, показало следующие результаты: повышенные уровни эстрона были закономерно ассоциированы с более высоким риском развития РЯ, увеличение содержания тестостерона и андростендиона коррелировало со значительно повышенным риском развития опухолей полового тяжа. Следует отметить, что повышение уровня 17-гидроксипрогестерона в ряде исследований было ассоциировано с увеличенным риском возникновения опухолей полового тяжа и эпителиального РЯ [15]. Особое внимание также уделяется исследованиям основного гормона беременности — хорионического гонадотропина человека (ХГЧ), который, в дополнение к его ключевой роли во время беременности экспрессируется различными типами опухолей, включая опухоли яичников, шейки матки, влагалища, желудочно-кишечного тракта, щитовидной железы, мочевого пузыря, легких, толстой кишки и простаты [16, 17]. Фактически, было высказано предположение, что ХГЧ способствует прогрессированию РЯ и метастазированию путем индукции эпителиально-мезенхимального перехода (ЭМП) и ингибирования апоптоза [18, 19]. ЭМП трансформирует эпителиальные клетки в клетки с возможностью к миграции и инвазии и, как полагают, участвует в процессе метастазирования эпителиальных опухолей [19—21].

Тем не менее часть исследований обнаруживает закономерность защитного влияния беременности в отношении ЗНО яичников. K. Gaitskell и соавт. [22] сравнительно недавно опубликовали проспективное исследование, в ходе которого исследовали влияние беременности на развитие РЯ у более чем миллиона женщин Великобритании. За период наблюдения диагноз «рак яичников» был поставлен 8719 женщинам. Авторы получили следующие данные: у нерожавших женщин риск развития РЯ был на 24% выше, чем у женщин с одними родами при значительной гетерогенности по гистологическому типу (p=0,01). Значительного увеличения числа серозных опухолей не наблюдалось, регистрировалось незначительное увеличение муцинозных опухолей, а также значительное увеличение эндометриоидных (относительный риск — ОР 1,49; 95% доверительный интервал — ДИ 1,18—1,89) и светлоклеточных опухолей (ОР 1,68; 95% ДИ 1,29—2,20). Среди рожениц каждое дополнительное родоразрешение, независимо от способа, было связано с общим снижением риска развития РЯ на 6%. Эта связь также варьировала в зависимости от гистологического типа опухоли (p=0,0006) с наибольшим снижением риска развития светлоклеточных опухолей (ОР на рождение 0,75; 95% ДИ 0,65—0,85; p<0,001) и слабым, если таковой имелся, эффектом для эндометриоидных серозных или муцинозных опухолей высокой степени злокачественности. Наблюдалось дополнительное снижение риска примерно на 10% за 12 мес грудного вскармливания (ОР 0,89; 95% ДИ 0,84—0,94; p<0,001), без существенной гетерогенности по гистологическому типу [22].

Другое исследование, наглядно показывающее, что репродуктивный анамнез женщины тесно связан с риском развития у нее РЯ, было опубликовано год назад командой датских исследователей. В исследование включались женщины Дании, за которыми наблюдали с 1968 по 2018 г., с проспективно зарегистрированной информацией о репродуктивном анамнезе (продолжительность и количество беременностей, их исходы и способы родоразрешения). В первую очередь исследовалось влияние продолжительности беременности на риск развития РЯ. Среди 2,5 млн датских женщин, у которых было 4,4 млн беременностей, беременность была связана со снижением риска развития РЯ на 21% (95% ДИ 14—28%), 26% (95% ДИ 21—31%), 12% (95% ДИ 7—17%) и 3% (95% ДИ 5—11%) по сравнению с отсутствием таковой для первой, второй, третьей и четвертой беременности соответственно. Стоит отметить, что учитывался лишь сам факт наличия беременности. Искусственный аборт, самопроизвольный аборт достоверно не изменяли указанные значения. Эти наблюдения наводят на мысль, что от РЯ защищают главным образом факторы наступления ранней беременности, а не ее продолжительность [23].

Точно такой же защитный эффект дает и грудное вскармливание. Наиболее показательным и всеобъемлющим является исследование, включающее беременных из Европы, США и Австралии. В исследование были включены в общей сложности 9973 женщины, больные РЯ (средний возраст 57,4 года), и 13 843 женщины контрольной группы (средний возраст 56,4 года). Грудное вскармливание было связано со снижением риска развития инвазивного РЯ на 24%. Независимо от числа родов, кормление грудью было связано со снижением риска развития всех инвазивных форм РЯ, особенно серозного и эндометриоидного рака высокой степени злокачественности. Для одного эпизода грудного вскармливания средняя продолжительность грудного вскармливания от 1 до 3 мес была связана со снижением риска развития РЯ на 18% (ОР 0,82; 95% ДИ 0,76—0,88), а грудное вскармливание в течение 12 мес и более было связано со снижением риска на 34% (ОР 0,66; 95% ДИ 0,58—0,75) [24]. Аналогичные выводы можно сделать и на основании других работ [25—29].

Диагностика и лечение при раке яичников

Диагностический алгоритм при этой нозологии начинается с УЗИ с допплерографией. В таких клинических ситуациях оно является методом выбора для оценки придатков во время беременности. Магнитно-резонансная томография служит методом второй линии и является полезным в случае, если результаты УЗИ неубедительны или сомнительны. Применение компьютерной томографии все еще остается дискутабельным и должно использоваться, главным образом, в тех случаях, когда польза для матери превышает возможные риски для плода. Причем использование контрастных веществ большинство исследователей считает относительно безопасным [30].

Тактика лечения пациенток данной группы не отличается от таковой при других гинекологических локализациях ЗНО, ассоциированных с беременностью. В литературе ежегодно встречаются публикации, описывающие клинические случаи органосохраняющего лечения при РЯ у пациенток в различные сроки беременности. В первую очередь следует уточнить, что этот вид оперативного лечения, заключающийся в резекции яичника или односторонней аднексэктомии, проводится строго на начальных стадиях и относятся только к опухолям определенного гистологического типа, а именно: используется при высокодифференцированных серозной, эндометриоидной или муцинозной карциномах IA- и IC1-стадий при возможности тщательного диспансерного наблюдения. Следует сделать одно исключение. Доказанный наследственный характер злокачественного поражения яичников (ассоциация с мутациями BRCA, синдром Линча, Пейтца—Егерса, Неймегена и др.) требует исключительно радикального объема при планируемом оперативном вмешательстве [30].

На более поздних стадиях проводится хирургическая процедура определения стадии злокачественного процесса с биопсией брюшины, большого сальника и всех подозрительных в онкологическом отношении участков малого таза и брюшной полости. Предпочтительный доступ в данном случае, по понятным причинам, лапароскопический, а гестационный срок должен составлять более 13 нед [31, 32].

Наравне с хирургическим вмешательством рассматривается также химиотерапевтический метод лечения. Здесь принципиально важных отличий от ведения больных с другими локализациями не существует. Проводится 2—4 курса неоадъювантной химиотерапии (ХТ) с последующим циторедуктивным хирургическим вмешательством. Препаратами выбора в данной ситуации являются стандартные дуплеты: комбинация таксанов с платиной. Срок беременности для проведения химиотерапевтического лечения должен составлять более 16—18 нед ввиду отсутствия в этом сроке выраженного тератогенного влияния на плод [33]. Проведенные исследования указывают лишь на общеизвестные осложнения для плода, не отличающиеся от таковых при применении других разрешенных химиотерапевтических препаратов. Среди них острый респираторный дистресс-синдром плода, задержка внутриутробного развития, персистирующая желтуха новорожденных [34, 35].

После проведенной ХТ и успешного родоразрешения необходимо провести, если это возможно, циторедуктивное оперативное вмешательство в максимальном объеме. В настоящее время рекомендуется выполнять симультанные оперативные родоразрешения и циторедуктивные операции [36, 37]. Одновременное проведение кесарева сечения и циторедуктивных вмешательств позволяет снизить операционную травму у матери, препятствует дальнейшему имплантационному метастазированию и сокращает сроки реабилитации женщины [38—40].

Существует много источников литературы с наблюдениями РЯ, ассоциированного с беременностью [36—43]. Сводная статистика показывает в целом относительно благоприятный прогноз, однако каждое конкретное клиническое наблюдение крайне индивидуально. Необходимо принимать во внимание гистологический тип ЗНО, степень его распространенности, сопутствующую патологию пациентки. Учитывая все указанные факторы, необходимо следовать тактике персонализированного лечения и выбирать подходы к лечению индивидуально для каждой пациентки с участием мультидисциплинарного консилиума, включающего онкогинеколога, акушера-гинеколога, терапевта и анестезиолога.

Представляем клинические наблюдения, демонстрирующие течение РЯ, ассоциированного с беременностью.

Клинические наблюдения

Пациентка В. 28 лет обратилась на прием к онкогинекологу НИИ онкологии Томского НИМЦ в мае 2020 г. по направлению акушера-гинеколога Кемеровского областного перинатального центра (ОПЦ). На момент обращения пациентка состояла на учете по беременности в поликлинике Кемеровского ОПЦ, срок беременности 21—22 нед. При плановом скрининговом обследовании пациентке было проведено УЗИ органов малого таза. Заключение: в полости матки один живой плод, срок беременности 21—22 нед по размерам плода, сердечная деятельность плода определяется, ЧСС 142 в минуту. Обвитие пуповины вокруг шеи плода не обнаружено. Плацента расположена по передней стенке матки и в дне на 6 см выше внутреннего зева шейки матки. Толщина плаценты 22 мм. Количество околоплодных вод в норме. Структура околоплодных вод гомогенная. Пуповина имеет 3 сосуда. Врожденные пороки развития плода не обнаружены. Тонус миометрия нормальный. Предполагаемая масса плода 521 г. Длина шейки матки 40 мм, внутренний зев закрыт (рисунок). Яичники в виде объемных образований с двух сторон: справа до 8 см, слева до 9 см бугристые, кистозно-солидного характера, с папиллярными компонентами.

УЗИ органов малого таза пациентки В.

а — беременность 21—22 нед; б — опухоль яичника справа.

На базе НИИ онкологии Томского НИМЦ было проведено дообследование. По данным МРТ органов малого таза, — двусторонние опухоли яичников. Опухолевые маркеры: СА-125 — 980 ед/мл, НЕ — 4 656 пмоль/л. С учетом проведенного обследования были рекомендованы лапароскопия, биопсия опухоли, хирургическое стадирование. Процедура хирургического стадирования включала забор фрагментов брюшины в области переднего и заднего сводов, правого и левого боковых каналов, а также цитологическое исследование асцитической жидкости. По данным гистологического исследования, выявлена High-grade серозная карцинома яичников, по результатам цитологического исследования — комплексы клеток аденокарциномы.

В дальнейшем был проведен врачебный консилиум и организована телемедицинская консультация со специалистами НИИ акушерства, гинекологии и перинатологии им. В.И. Кулакова. Пациентке были разъяснены возможные варианты лечения, в том числе проведение курсов полихимиотерапии до родоразрешения с дальнейшим лечением после родов. Кроме того, была предоставлена информация о рисках и возможных осложнениях при дальнейшем наблюдении и лечении РЯ на фоне беременности. Пациентка совместно с супругом приняли решение о прерывании беременности и дальнейшем лечении по поводу РЯ в ООД по месту жительства. Беременность была прервана и в дальнейшем проведено комбинированное лечение по поводу РЯ. В настоящее время срок динамического наблюдения после окончания лечения составляет 23 мес, данные, подтверждающие рецидив, не получены.

Второе клиническое наблюдение демонстрирует благоприятное течение рака яичников на фоне беременности.

Пациентка К., 26 лет, в 2019 г. обратилась на прием в Новосибирский областной клинический онкологический диспансер (НОКОД) к онкогинекологу с жалобами на тянущие боли внизу живота. Два месяца назад проведены плановое родоразрешение путем кесарева сечения, а также цистэктомия правого яичника в связи с наличием объемного образования. Родился здоровый доношенный мальчик, масса при рождении 3200 г, оценка по шкале Апгар 7 и 9 баллов. Согласно данным гистологического исследования по месту жительства — цистаденома яичника. Пересмотр гистологических препаратов в НОКОД — муцинозная карцинома. На момент обращения онкомаркеры без особенностей (СА-125 — 50 ед/мл, НЕ — 488 пмоль/л), УЗИ органов малого таза, органов брюшной полости, забрюшинного пространства — без патологии. При бимануальном исследовании матка и придатки смещаемы, не увеличены. При пальпации в проекции придатков определяется незначительная болезненность.

Был собран врачебный консилиум и организована телемедицинская консультация с НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова с целью определения дальнейшей тактики лечения. С учетом молодого возраста пациентки, желания сохранить репродуктивную функцию и отсутствия распространенности процесса было рекомендовано провести повторную лапаротомию, ревизию, правостороннюю аднексэктомию, биопсию контралатерального яичника, оментэктомию.

Через 2 дня было проведено оперативное вмешательство в указанном объеме. По результатам цитологического исследования смывов и участков брюшины — мезотелий, атипических клеток нет. Плановое гистологическое исследование: кистозно-атрезированные фолликулы яичников (фрагмент яичника слева), признаки хронического сальпингоофорита (придатки справа), сальник представлен зрелой жировой тканью, опухоли нет.

Пациентка выписана на 7-е сутки с диагнозом (C56) Муцинозный рак яичников стадия IA T1aN0M0. С учетом заключения гистологического исследования, объема выполненного оперативного вмешательства, отсутствие факторов риска пациентке было рекомендовано динамическое наблюдение.

В настоящее время период наблюдения составил 49 мес, в июне 2023 г. на контрольном осмотре данных, подтверждающих рецидив, не выявлено. Таким образом, этот пример наглядно иллюстрирует благоприятный прогноз в отношении РЯ, ассоциированного с беременностью, даже при условии выполнения нерадикального лечения.

Заключение

Таким образом, анализ источников литературы и наш собственный опыт подтверждают, что акушерские исходы при раке яичников во время беременности зависят от стадии и гистологического типа опухоли, но в целом являются благоприятными. Тем не менее пациентки должны быть информированы о потенциальных рисках, связанных с различными вариантами лечения. При этом выбор тактики лечения — время операции, режим химиотерапии, частота обследования с визуализирующим наблюдением состояния плода, а также динамическое наблюдение, психологическая поддержка пациентки и оптимальное планирование родов — являются наиболее важным фактором, влияющим на успешный акушерский исход.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — Чернышова А.Л., Черняков А.А.

Сбор и обработка материала — Диль О.С., Трущук Ю.М., Архипова Я.И.

Написание текста — Черняков А.А.

Редактирование — Чернышова А.Л.

Authors declare lack of the conflicts of interests.

Participation of authors:

Concept and design of the study — Chernyshova A.L., Chernyakov A.A.

Data collection and processing — Dil’ O.S., Trushuk Yu.M., Arkhipova Ya.I.

Text writing — Chernyakov A.A.

Editing — Chernyshova A.L.