Сайт издательства «Медиа Сфера»
содержит материалы, предназначенные исключительно для работников здравоохранения. Закрывая это сообщение, Вы подтверждаете, что являетесь дипломированным медицинским работником или студентом медицинского образовательного учреждения.

Олег Александрович Перевезенцев

ФГБОУ ВО «Ростовский государственный медицинский университет» Минздрава России;
ГБУЗ «Научно-практический центр специализированной медицинской помощи детям им. В.Ф. Войно-Ясенецкого» Департамента здравоохранения города Москвы

Мамедов И.С.

ГБУЗ «Научно-практический центр специализированной медицинской помощи детям им. В.Ф. Войно-Ясенецкого» Департамента здравоохранения города Москвы

Димитриади Т.А.

ФГБОУ ВО «Ростовский государственный медицинский университет» Минздрава России

Взаимосвязь генетических вариантов генов системы свертывания с венозными тромбозами у женщин во время беременности

Авторы:

Перевезенцев О.А., Мамедов И.С., Димитриади Т.А.

Подробнее об авторах

Журнал: Лабораторная служба. 2025;14(2): 19‑23

Прочитано: 1009 раз


Как цитировать:

Перевезенцев О.А., Мамедов И.С., Димитриади Т.А. Взаимосвязь генетических вариантов генов системы свертывания с венозными тромбозами у женщин во время беременности. Лабораторная служба. 2025;14(2):19‑23.
Perevezentsev OA, Mamedov IS, Dimitriadi TA. Relationship between genetic variants of coagulation system genes with venous thrombosis in women during pregnancy. Laboratory Service. 2025;14(2):19‑23. (In Russ.)
https://doi.org/10.17116/labs20251402119

Рекомендуем статьи по данной теме:
Тром­бо­эм­бо­ли­чес­кие ос­лож­не­ния в пос­ле­ро­до­вом пе­ри­оде. Рос­сий­ский вес­тник аку­ше­ра-ги­не­ко­ло­га. 2025;(4):102-107
Тест на от­цовство. Проб­ле­мы реп­ро­дук­ции. 2025;(4):41-45
Про­би­оти­ки в ле­че­нии и про­фи­лак­ти­ке ва­ги­ни­тов у бе­ре­мен­ных. Рос­сий­ский вес­тник аку­ше­ра-ги­не­ко­ло­га. 2025;(5):22-26

Введение

Венозные тромбозы этиопатогенетически связаны с различной патологией, характеризующейся чрезмерной склонностью организма к тромбообразованию в кровеносных сосудах [1]. Заболевания, так или иначе связанные с нарушениями свертывания в сосудистом русле (инфаркты миокарда, инсульты, атеросклероз, гипертоническая болезнь), составляют до 65% от всех патологических форм [2—4]. Нарушения свертывания могут возникать как самостоятельный патологический процесс и как коморбидная реакция на ряд заболеваний [1]. Венозные тромбозы являются типичной мультифакториальной патологией, в этиопатогенезе которой играют роль как внешние факторы, так и наследственные [1, 5].

В последнее время активно изучается ассоциация генетических вариантов с венозными тромбозами, которые возникают у женщин во время беременности [6]. Показано, что развитие коагулопатийв период гестации может нарушать маточно-плацентарный кровоток и приводить к невынашиванию беременности, т.е. ассоциировано с отягощенным акушерско-гинекологическим анамнезом (ОАГА) [6, 7]. Также большую роль в этиопатогенезе нарушений свертывания играет антифосфолипидный синдром (АФС) [7, 8]. Под АФС подразумевают патологическое состояние, которое включает в себя определенные клинические признаки и лабораторные изменения — наличие антифосфолипидных антител в сочетании с артериальными и венозными тромбозами, синдромом потери плода, иммунной тромбоцитопенией и/или неврологическими нарушениями [8]. Таким образом, АФС и нарушения свертывания во время беременности связаны с различной патологией во время беременности. Поэтому своевременная диагностика нарушений гемостаза во время гестации, в том числе выявление наследственной предрасположенности к данному состоянию, с последующей адекватной антикоагулянтной терапией в 98% случаев приводит к нормальному вынашиванию беременности [9, 10].

Цель работы провести анализ ассоциации 8 генетических вариантов (F2 c.20210G>A, F5 c.1691G>A, F7 c.10976G>A, F13 c.G>T, FGB c.–455 G>A, ITGA2 c.807C>, ITGB3 c.1565 T>C, PAI-1 с.–675 5G>4G) генов системы гемостаза и 4 вариантов (MTR c.2756A>G, MTRR c.66A>G, MTHFR c.677C>T, MTHFR c.1298А>С)) генов метаболизма фолатов с венозными тромбозами у женщин, возникшими в период гестации.

Материалы и методы

Исследование было выполнено на базе кафедры персонализированной и трансляционной медицины Ростовского государственного медицинского университета. Выборка женщин включала 311 женщин в возрасте от 20 до 38 лет (средний — 27 лет), у которых во время гестации были выявлены гестационные венозные тромбозы различных локализаций. Исследование было одобрено локальным этическим комитетом Ростовского государственного медицинского университета (протокол №4 от 5 августа 2020 г.). Все участники исследования подписали информированное согласие на генетический анализ. Критериями исключения были: отсутствие ОАГА, наличие подтвержденных моногенных наследственных заболеваний, ассоциированных с нарушением свертывания крови, пороки сердца и сосудов, а также потвержденные определенные широко распространенные заболевания (ишемическая болезнь сердца, атеросклероз (по данным УЗИ и с индексом атерогенности ниже 3.0), сахарный диабет 1 и 2 типов, артериальная гипертензия тяжелых степеней, ожирение, ряд эндокринологических заболеваний (синдром Кушинга, метаболический синдром, патология надпочечников и щитовидной железы). Также исключались женщины, у которых в гестационные периоды выявлялся синдром преэклампсии. В контрольную группу вошли 225 здоровых женщин в возрасте от 22 до 39 лет (средний возраст 29 лет) без ОАГА. ДНК выделялась из периферической крови набором Проба-Рапид-Генетика («ДНК технология»). Молекулярно-генетическое исследование генетических вариантов (F2 c.20210G>A, F5 c.1691G>A, F7 c.10976G>A, F13 c.G>T, ITGA2 c.807C>T, ITGB3 c.1565 T>C, PAI-1 c.–675 5G>4G, FGB c.–455 G>A) проводилось методом ПЦР в реальном времени с анализом кривых плавления с использованием набора Кардиогенетика Тромбофилия («ДНК-технология») на детектирующем амплификаторе с 4 каналами детекции ДТпрайм. Регистрация и учет результатов ПЦР проводились автоматически программным обеспечением для данного амплификатора. Для анализа ассоциации определенных генетических вариантов с венозными тромбозами использовались четырехпольные таблицы распределения с вычислением отношения шансов (OR) как критерия ассоциации с расчетом доверительного интервала (CI). В качестве порога уровня значимости был выбран стандартный уровень p=0,05 (5%). Статистический анализ проводился с использованием программы STATISTICA 10.0.

Результаты и обсуждение

По результатам анализа ассоциации отдельных генетических вариантов с венозными тромбозами у женщин, возникшими во время гестации, был получен положительный результат для генетических вариантов F2 c.20210G>A, F5 c.1691G>A, FGB c.–455 G>A и PAI-1 c.–675 5G>4G.

Абсолютные и относительные частоты распределения генотипов генетического варианта F2 c.20210G>A гена протромбина приведены в табл. 1.

Таблица 1. Частотное распределение генотипов по генетическому варианту 20210 G>A гена F2, 1691 G>A в выборке женщин с венозными гестационными тромбозами и контрольной выборке

Группа

Генотип

Общее количество

GG (%)

GA (%)

AA (%)

Пациенты

283 (91,0)

26 (8,4)

2 (0,6)

311

Контроль

223 (99,2)

2 (0,8)

0 (0,0)

225

Мы также проанализировали частоты генотипов GG и GA+AA в исследуемой выборке и группе сравнения. Для суммы генотипов AA+GA OR составил 11.03 (CI: 2.60—46.81, p<0,001). Для частого генотипа GG OR=0.09 (CI: 0.02—0.39, p<0,001). Из наших данных видно, что этот генетический вариант гена протромбина показывает сильную ассоциацию с венозными тромбозами у женщин во время беременности. Это согласуется с данными литературы, в которых также показана положительная ассоциация F2 c.20210G>A гена протромбина с привычным невынашиванием беременности на фоне гестационных венозных тромбозов [11—13].

Абсолютные и относительные частоты распределения генотипов генетического варианта F5 c.1691G>A (вариант Лейдена) приведены в табл. 2

Таблица 2. Частотное распределение генотипов по генетическому варианту F5 c.1691G>A гена проакцелерина в выборке женщин с венозными гестационными тромбозами и контрольной выборке

Группа

Генотип

Общее количество

GG (%)

GA (%)

AA (%)

С венозными тромбозами

267 (85,9)

42 (13,5)

2 (0,6)

311

В контроле

219 (97,4)

5 (2,2)

1 (0,4)

225

Мы проанализировали частоты генотипов GG и GA+AA в исследуемой выборке и группе сравнения. Для суммы генотипов AA+GA OR составил 6.02 (CI: 2.52—14.38, p<0,001). Для частого генотипа GG OR=0.17 (CI: 0.07—0.40, p<0,001).Из нашего анализа видно, что сумма гетерозиготного и редкого гомозиготного генотипов также показывает высокую ассоциацию с венозными тромбозами у женщин в период гестации, а частый генотип GG оказывает выраженный протективный эффект. Это также согласуется с данными литературы [13, 14]. Значение OR для варианта Лейдена варьируется в широких пределах, что, возможно, связано с различными особенностями когорт в других исследованиях, в частности этническими и возрастными [14—17].

Абсолютные и относительные частоты распределения генотипов генетического варианта FGB c.–455 G>A гена фибриногена приведены в табл. 3.

Таблица 3. Частотное распределение генотипов по генетическому варианту FGB c.–455 G>A гена фибриногена в выборке женщин с венозными гестационными тромбозами и контрольной выборке

Группа

Генотип

Общее количество

GG (%)

GA (%)

AA (%)

Пациенты

142 (45,7)

89 (28,6)

80 (25,7)

311

Контроль

157 (69,8)

55 (24,4)

13 (5,8)

225

После анализа частот генотипов GG, GA и AA в выборках с гестационными венозными тромбозами и контрольной получились следующие результаты: для редкого генотипа AA OR=5.65 (CI: 3.05—10.45, p<0,001); для гетерозиготного GA OR=1.24 (CI: 0.84—1.83, p>0,283); для частого GG OR составил 0.36 (CI: 0.25—0.52, p<0,001). Из табл. 3 видно, что редкий генотип по данному генетическому варианту показывает высокую ассоциацию с венозными тромбозами у женщин во время беременности, частый же генотип GG показывает протективный эффект. Наши данные согласуются с работами других авторов, выполненных на различных этнических популяциях [18—20]. Также показана ассоциация редкого аллеля A с повышением риска нарушений развитий эмбриона после ЭКО, возможно, связанная с тромботическим нарушением маточно-плацентарного кровотока [18]. Но для некоторых этнических групп ассоциация данного генетического варианта с привычным невынашиванием беременности не установлена [21].

Абсолютные и относительные частоты аллельного распределения генетического варианта PAI-1 c.–675 5G>4G гена ингибитора фактора плазминогена приведены в табл. 4.

Таблица 4. Частотное распределение генотипов по генетическому варианту PAI-1 c.–675 5G>4G гена ингибитора активатора плазминогена в выборке женщин с венозными гестационными тромбозами и контрольной выборке

Группа

Генотип

Общее количество

5G/5G (%)

5G/4G (%)

4G/4G (%)

С венозными тромбозами

73 (23,5)

121 (38,9)

117 (37,6)

311

В контроле

58 (25,3)

120 (53,8)

47 (20,9)

225

Проанализировав частоту встречаемости различных генотипов в исследуемой и контрольной выборках, мы получили следующие результаты: для гомозиготного генотипа 4G/4G OR=2.28 (CI: 1.54—3.39, p<0,001), для гетерозиготного генотипа 5G/4G OR=0.56 (CI: 0.39—0.79, p<0,001), для гомозиготного генотипа 5G/5G OR=0.90 (CI: 0.61—0.35, p>0,620). Таким образом, генотип 4G/4G связан с повышенным риском гестационных венозных тромбозов, в то время как гетерозиготный генотип дает протективный эффект. В литературе сведения относительно ассоциации генетического варианта PAI-1 c.–675 5G>4G являются достаточно противоречивыми. В одних работах взаимосвязь данного варианта с нарушением свертывания крови в период гестации не показана [22, 23]. В исследовании же китайских ученых установлено, что в случае доминантной модели влияния PAI-1 c.–675 5G>4G на привычное невынашивание беременности на фоне гестационных нарушений свертывания степень риска составляет 1.8, что близко к значениям, полученным в нашей работе [24]. Также ассоциация данного генетического исследования варианта с венозными тромбозами во время беременности показана в исследовании индийских ученых [25].

Частоты распределения генотипов варианта MTHFR c.677C>T гена метилентетрагидрофолатредуктазы приведены в табл. 5.

Таблица 5. Частотное распределение генотипов по генетическому варианту MTHFR c.677C>T гена метилентетрагидрофолатредуктазы в выборке женщин с венозными гестационными тромбозами и контрольной выборке

Группа

Генотип

Общее количество

CC (%)

CT (%)

TT (%)

С венозными тромбозами

87 (28,0)

102 (32,8)

122 (39,2)

311

В контроле

48 (21,3)

134 (59,6)

43 (19,1)

225

Проанализировав частоту встречаемости различных генотипов в исследуемой и контрольной выборках, мы получили следующие результаты: для гомозиготного генотипа TT OR=1,83 (CI: 1,21—2,77, p=0,001), для гетерозиготного генотипа CT OR=0.33 (CI: 0,23—0,47, p=0,001), для гомозиготного генотипа CC OR=1.43 (CI: 0,96—2,15, p>0,081). Таким образом, гетерозиготный генотип TT по данному генетическому варианту ассоциирован с повышенным риском венозных тромбозов во время беременности, в то время как гетерозиготный генотип ассоциирован с пониженным риском. Данные результаты согласуются с другими исследованиями, в которых также показана ассоциация генетического варианта MTHFR c.677C>T с невынашиванием беременности и венозными тромбозами во время гестации [26—28]. Также показана ассоциация данного генетического варианта с потенциальным повышением гомоцистеина во время беременности [26]. Поэтому женщинам, планирующим беременность, у которых по результатам молекулярно-генетического выявлен гомозиготный генотип TT, рекомендуется контроль уровня гомоцистеина в динамике во время гестации.

Заключение

В нашем исследовании мы установили ассоциацию 4 генетических вариантов генов системы гемостаза и варианта MTHFR c.677С>T гена метаболизма фолатов с венозными гестационными тромбозами у женщин. Все ассоциированные гены системы гемостаза относятся к плазменным факторам свертывания. Таким образом, можно предположить, что именно данные факторы играют ключевую роль в этиопатогенезе нарушений свертывания во время беременности, поэтому генетические варианты F2 c.20210G>A, F5 c.1691G>A, FGB c.–455 G>A, PPAI-1 c.–675 5G>4G и MTHFR c.677C>T можно рекомендовать для исследования у женщин в качестве маркеров наследственной предрасположенности к нарушению свертывания во время беременности. Если методами молекулярной генетики будут выявлены генотипы, ассоциированные с высоким риском развития тромбозов во время гестации, то таким пациенткам рекомендуется контроль в динамике лабораторных параметров гемостаза на период беременности (расширенная коагулограмма, D-димер и контроль уровня гомоцистеина).

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Литература / References:

  1. Colman RW, Marder VJ, Clowes AW. Hemostasisandthrombosis. Basicprinciplesandclinicalpractice. Philadelphia, 2006;1827.
  2. Buller HR, Sohne M, Middeldorp S. Treatment of venous thromboembolism. J ThrombHaemost. 2005 Aug;3(8):1554-1560. https://doi.org/10.1111/j.1538-7836.2005.01414.x
  3. Wells PS. Integrated strategies for the diagnosis of venous thromboembolism. J ThrombHaemost. 2007 Jul;5 Suppl. 1:41-50.  https://doi.org/10.1111/j.1538-7836.2007.02493.x
  4. Schellong SM. Distal DVT: worth diagnosing? Yes. J ThrombHaemost. 2007 Jul;5 Suppl 1:51-54.  https://doi.org/10.1111/j.1538-7836.2007.02490.x
  5. Васильев С.А., Виноградов В.Л. Роль наследственности в развитии тромбозов.Тромбоз, гемостаз и реология. 2007;3:32-40. 
  6. Шаталов А.Е., Петров Ю.А. Тромбофилия как фактор невынашивания беременности. Здоровье и образование в XXI веке. 2019;4:63-67. 
  7. Ярыгин Д.Н., Игнатьев С.В., Бутина Е.В. и др. Генетические полиморфизмы, ассоциированные с риском развития тромбофилии, у женщин с привычным невынашиванием беременности. Актуальные вопросы трансфузиологи и клинической медицины. 2015;1:225-228. 
  8. Arachchillage DRJ, Laffan M. Pathogenesis and management of antiphospholipid syndrome. Br J Haematol. 2017 Jul;178(2):181-195.  https://doi.org/10.1111/bjh.14632
  9. Скворцова М.Ю. Профилактика репродуктивных потерь и осложнений гестации у пациенток с невынашиванием беременности [Текст]. М.Ю. Скворцова. Гинекология. М.: Медиа Медика, 2010. Т. 12. №1. С. 40-42. 
  10. PerésWingeyer S, Aranda F, Udry S, et al. Inherited thrombophilia and pregnancy loss. Study of an Argentinian cohort. Med Clin (Barc). 2019 Apr 5;152(7):249-254. (English, Spanish). https://doi.org/10.1016/j.medcli.2017.12.019
  11. Marongiu F, Ruberto MF, Marongiu S, Mameli A, Barcellona D. Do we need more guidance on thrombophilia testing? Challenges and special considerations. Expert Rev Hematol. 2024 Jan-Mar;17(1-3):27-37.  https://doi.org/10.1080/17474086.2024.2306821
  12. Younis M, Ali MAM, Ghareeb DA, et al. Maternal Thrombophilic and Hypofibrinolytic Genetic Variants in Idiopathic Recurrent Pregnancy Loss: a Continuing Mystery. Reprod Sci. 2023 Feb;30(2):656-666.  https://doi.org/10.1007/s43032-022-01063-1
  13. Pereza N, Ostojić S, Kapović M, et al. Systematic review and meta-analysis of genetic association studies in idiopathic recurrent spontaneous abortion. FertilSteril. 2017 Jan;107(1):150-159.e2.  https://doi.org/10.1016/j.fertnstert.2016.10.007
  14. Sergi C, Al Jishi T, Walker M. Factor V Leiden mutation in women with early recurrent pregnancy loss: a meta-analysis and systematic review of the causal association. Arch Gynecol Obstet. 2015 Mar;291(3):671-679.  https://doi.org/10.1007/s00404-014-3443-x
  15. Frikha R, Turki F, Abdelmoula N, Rebai T. Maternal inherited thrombophilia and recurrent pregnancy loss: a Tunisian study and review of literature. Afr Health Sci. 2023 Dec;23(4):482-486.  https://doi.org/10.4314/ahs.v23i4.52
  16. Murvai VR, Radu CM, Galiș R, Ghitea TC, Tătaru-Copos AF, Vesa AA, Huniadi A. The Relationship Between Thrombophilia and Modifications in First-Trimester Prenatal Screening Markers. Medicina (Kaunas). 2025 Feb 12;61(2):318.  https://doi.org/10.3390/medicina61020318
  17. Iordache O, Anastasiu-Popov DM, Anastasiu DM, Craina M, Dahma G, Sacarin G, Silaghi C, Citu C, Daniluc R, Hinoveanu D, Feciche B, Bratosin F, Neamtu R. A Retrospective Assessment of Thrombophilia in Pregnant Women with First and Second Trimester Pregnancy Loss. Int J Environ Res PublicHealth. 2022 Dec 8;19(24):16500. https://doi.org/10.3390/ijerph192416500
  18. Dankova IV, Aleksandrovna MO, Borisovna TT, et al. Genetic and hemostasiological predictors of IVF pregnancy. Gynecol Endocrinol. 2017;33(sup1):32-35.  https://doi.org/10.1080/09513590.2017.1404237
  19. Jeddi-Tehrani M, Torabi R, Zarnani AH, et al. Analysis of plasminogen activator inhibitor-1, integrin beta3, beta fibrinogen, and methylenetetrahydrofolate reductase polymorphisms in Iranian women with recurrent pregnancy loss. Am J Reprod Immunol. 2011 Aug;66(2):149-156.  https://doi.org/10.1111/j.1600-0897.2010.00974.x
  20. Cernera G, Liguori R, Bruzzese D, Castaldo G, De Placido G, Conforti A, Amato F, Alviggi C, Comegna M. The relevance of prothrombotic genetic variants in women who experienced pregnancy loss or embryo implantation failure: A retrospective analysis of 1922 cases. Int J Gynaecol Obstet. 2024 Apr;165(1):148-154.  https://doi.org/10.1002/ijgo.15282
  21. Issa NM, El-Neily DAM, El Tawab SS, El-Attar LM. The Prevalence Of Specific Gene Polymorphisms Related To Thrombophilia In Egyptian Women With Recurrent Pregnancy Loss. J Hum Reprod Sci. 2021 Jan-Mar;14(1):73-80.  https://doi.org/10.4103/jhrs.JHRS_24_20
  22. Su MT, Lin SH, Chen YC, et al. Genetic association studies of ACE and PAI-1 genes in women with recurrent pregnancy loss: a systematic review and meta-analysis. Thromb Haemost. 2013 Jan;109(1):8-15.  https://doi.org/10.1160/TH12-08-0584
  23. Cho HY, Park HS, Ahn EH, et al. Association of Polymorphisms in Plasminogen Activator Inhibitor-1 (PAI-1), Tissue Plasminogen Activator (tPA), and Renin (REN) with Recurrent Pregnancy Loss in Korean Women. J Pers Med. 2021 Dec 16;11(12):1378. https://doi.org/10.3390/jpm11121378
  24. Wen Y, He H, Zhao K. Thrombophilic gene polymorphisms and recurrent pregnancy loss: a systematic review and meta-analysis. J Assist Reprod Genet. 2023 Jul;40(7):1533-1558. https://doi.org/10.1007/s10815-023-02823-x
  25. Udumudi A, Lava C. Genetic markers for inherited thrombophilia related pregnancy loss and implantation failure in Indian population — implications for diagnosis and clinical management. J Matern Fetal Neonatal Med. 2022 Dec;35(25):9406-9414. https://doi.org/10.1080/14767058.2022.2038560
  26. Wu AN, Yu RX, Song KW, Tuo Y. Genetic polymorphisms in folate metabolism and their association with recurrent spontaneous abortion. J Matern Fetal Neonatal Med. 2025 Dec;38(1):2505769. https://doi.org/10.1080/14767058.2025.2505769
  27. Que TT, The NV, Trang VTT, Truong LV, Van TT, Phuong DTK. Exploring the sophistications of unexplained recurrent pregnancy loss: A case-control study. Womens Health (Lond). 2024 Jan-Dec;20:17455057241296608. https://doi.org/10.1177/17455057241296608
  28. Borsi E, Potre O, Ionita I, Samfireag M, Secosan C, Potre C. Risk Factors of Thrombophilia-Related Mutations for Early and Late Pregnancy Loss. Medicina (Kaunas). 2024 Mar 22;60(4):521.  https://doi.org/10.3390/medicina60040521

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо со ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail

Мы используем файлы cооkies для улучшения работы сайта. Оставаясь на нашем сайте, вы соглашаетесь с условиями использования файлов cооkies. Чтобы ознакомиться с нашими Положениями о конфиденциальности и об использовании файлов cookie, нажмите здесь.