Введение

Как известно, ткани матки и молочных желез у здоровых женщин отличаются выраженной гормоночувствительностью. Слизистая оболочка стенок полости матки — эндометрий — представлена гормонально регулируемой популяцией клеток, характеризующихся циклическими морфологическими и биохимическими изменениями, необходимыми для создания оптимальных условий имплантации, развития эмбриона и вынашивания беременности [1].

Существующий при этом процесс обновления и восстановления структуры эндометрия без образования рубцов и спаек после завершения фазы десквамации рассматривается как уникальный физиологический феномен, к которому отмечается особый научный интерес у современных исследователей [2, 3].

Изменения уровней половых гормонов на протяжении репродуктивного периода вызывают в эндометрии волны клеточной пролиферации, дифференцировки, апоптоза и регенерации. Возникающие по ряду причин нарушения тонкого равновесия между пролиферацией и апоптозом в процессе восстановления ткани эндометрия могут, по мнению М.Р. Оразова и соавт. [4], привести к развитию различных по степени выраженности локальных патологических изменений, в том числе гиперплазии эндометрия (ГПЭ) и рака эндометрия (РЭ).

В настоящее время отчетливо обозначилась взаимосвязь роста указанной гормонально-зависимой патологии эндометрия с частотой нейроэндокринных расстройств, сопровождающихся нарушениями обмена веществ и снижением иммунитета, формированием на этом фоне «болезней цивилизации», таких как ановуляция, хроническая гиперэстрогения в сочетании с ожирением, сахарным диабетом и гиперинсулинемией [5, 6].

Конкурирующая с дисгормональной инфекционно-воспалительная концепция развития патологии эндометрия убедительно свидетельствует, что и воспалительные процессы органов малого таза также могут нередко являться инициаторами своего рода «дебюта» ряда гиперпролиферативных заболеваний этой локализации, таких как эндометриоз, миома матки (ММ) и ГПЭ, осложняющихся в ряде случаев аномальными маточными кровотечениями [7—10].

Хронический эндометрит (ХЭ), как известно, — это клинико-морфологический синдром, при котором в результате персистирующего повреждения эндометрия инфекционным агентом возникают множественные вторичные морфофункциональные изменения, нарушающие циклическую трансформацию и рецептивность слизистой оболочки тела матки. При этом патологически преобразуется соотношение процессов пролиферации и апоптоза, возникает дисбаланс продукции воспалительных цитокинов и факторов роста, дисфункция стероидных гормонов [11].

Этиологические и патогенетические особенности ХЭ и ГПЭ

Многими исследователями именно ХЭ рассматривается как благоприятный фон для развития в матке дисрегенераторных и гиперпластических процессов. Показано, что инфекционный агент может вызвать появление как очаговой пролиферации эндометрия, так и диффузной гиперплазии эпителия и стромы, способен подавлять апоптоз и местный иммунитет. Причем для достижения отчетливого инфекционного воздействия преимущественно тонкий, атрофичный эндометрий служит хорошей биологической средой [11—13].

Среди причин развития ХЭ наличие внутритканевой персистирующей вирусной инфекции приобрело в наши дни существенное значение, особенно с учетом убедительно показанной рядом авторов тенденции к ее превалированию в воспалительном процессе над бактериальной [14—16].

Проблема инфицированности вирусом папилломы человека (ВПЧ) при ХЭ приобрела за последние годы особую онкологическую значимость [17]. Так, хорошо известно, что ВПЧ высокого канцерогенного риска имеет существенное значение в возникновении и развитии не только рака шейки матки, но и в ряде случаев ВПЧ-положительного РЭ. Однако представленные данные о наличии и влиянии ВПЧ на формирование РЭ остаются неоднозначными: некоторые исследователи утверждают, что полного влияния вируса на развитие этого вида рака нет, тогда как другие отмечают выявление ВПЧ в ткани опухолей этой локализации в 60% наблюдений [18—20].

По мнению А.Л. Унаняна и соавт. [21], инфицирование ВПЧ больных с ХЭ это «... крайне неблагоприятный дуэт, характеризующийся повышенным риском раковой трансформации эндометрия...». При этом «...риск реализации опухолевого роста возрастает в соответствии с усилением патологических пролиферативных процессов в ряду: ХЭ, простая гиперплазия эндометрия без атипии, комплексная гиперплазия эндометрия без атипии, полип эндометрия, комплексная гиперплазия эндометрия с атипией, РЭ».

Г.Т. Сухих и соавт. [22] показано, что в основе формирования гиперпролиферативных процессов в мио- и эндометрии лежат патофизиологические механизмы, связанные с локальными нарушениями тканевого гомеостаза, обусловленными повреждением его различными неблагоприятными факторами. Установлено, что при ХЭ угнетается рецептивностъ эндометрия, происходит нарушение процессов пролиферации и апоптоза, возникает дисбаланс продукции воспалительных цитокинов и факторов роста, имеется дисфункция стероидных гормонов.

Согласно данным M. Al-Sabbagh и соавт. [23], активированные рецепторы прогестерона являются главным регулятором интенсивного процесса ремоделирования тканей в матке. Процесс регулируется за счет взаимодействия с клеточно-специфичными факторами транскрипции, а также специфических посттрансляционных модификаций, которые динамически «чутко реагируют» на различные сигналы окружающей среды, в том числе на воспаление. При этом при хронических воспалительных заболеваниях нарушаются скоординированные реакции прогестерона в репродуктивных органах, в том числе эндометрии.

Показано, что формирование ГПЭ и РЭ также сопровождается уменьшением или даже утратой функционально необходимого количества рецепторов к эстрогенам и прогестерону. Гормональные, метаболические, а также воспалительные факторы могут существенно влиять на строение эндометрия и нарушать действие прогестерона, формируя при этом состояние так называемой прогестерон-резистентности. Под этим термином подразумевается снижение чувствительности ткани-мишени к биодоступному прогестерону, которое нередко наблюдается в эндометрии у пациенток с синдромом поликистозных яичников, ГПЭ и РЭ, способное существенно ограничить эффективность консервативного лечения [24—28].

Молекулярно-биологические маркеры в диагностике и оценке эффективности лечения больных с патологией эндометрия

Между тем данные литературы свидетельствуют, что молекулярные механизмы, способствующие нарушению тканевого и клеточного гомеостаза с последующим возникновением гиперпластических изменений при наличии инфекционного агента и местной воспалительной реакции в эндометрии, изучены недостаточно [29, 30].

По-прежнему широко обсуждается проблема диагностики и прогноза риска малигнизации ГПЭ, выбора способа диагностики и лечения, в том числе показаний к гормональной терапии. При этом вопрос разработки критериев для оценки индивидуальной чувствительности к препаратам и эффективности проводимого лечения остается одним из наиболее сложных и нерешенных в гинекологии [31].

Так, показано, что на основании только морфологических исследований не всегда возможно дать прогноз трансформации ГПЭ в предрак и РЭ, а тем более своевременно и адекватно оценить эффективность проводимой гормональной терапии. Поэтому многие клиницисты и патоморфологи указывают на необходимость поиска дополнительных (биомолекулярных) критериев для характеристики каждого морфологического варианта гиперплазии эндометрия [32, 33].

Считается, что в настоящее время не существует надежных методик, позволяющих в клинических условиях осуществлять точную функциональную оценку и полноценную коррекцию нарушений рецепторного аппарата эндометрия [34, 35].

В качестве одного из перспективных подходов к определению выраженности патологических процессов в эндометрии и оценки эффективности проводимого лечения некоторыми исследователями предлагается комплексное изучение менструальных выделений (МВ). Интерес к этой биологической жидкости в качестве объекта исследования объясняется тем, что ежемесячно в объеме до 80 мл МВ самопроизвольно изливаются из полости изучаемого органа (матки) и с использованием шеечных колпачков могут быть собраны пациентками для проведения лабораторных анализов [2, 36].

Следует отметить, что еще в 70—80-е годы прошлого столетия методами иммунодиффузионного и иммуногистохимического анализов в эпителии маточных труб, секреторном эндометрии, децидуальной оболочке плаценты, а также в МВ был идентифицирован альфа 2-микроглобулин фертильности, названный позже гликоделином, который с учетом его тканевой локализации рассматривается как специфический белок репродуктивной системы человека [37, 38].

G. Waites и соавт. [39], O. Taranovska и соавт. [40] считают, что гликоделин можно рассматривать как один из информативных маркеров, характеризующих состояние рецептивности тканей репродуктивных органов. Показательным в этой связи оказалось статистически значимое снижение содержания гликоделина в сыворотке крови и эндометриальной ткани больных с ХЭ (с характерной, как известно, для этого заболевания нарушенной циклической перестройкой слизистой оболочки стенок полости матки).

Значительная вариабельность уровней гликоделина в периферической крови в норме и при патологических состояниях пока не позволяет использовать его в качестве надежного клинического теста. Гораздо более информативным и практически значимым для оценки функции эндометрия оказалось определение количества этого маркера в МВ, куда он попадает непосредственно из отторгающейся в фазе десквамации ткани [41].

Данные, представленные Yu. Tatarinov и соавт. [42] и А.А. Колесниченко и соавт. [43], свидетельствуют о существовании функциональных различий, проявляющихся в особенностях интенсивности синтеза гликоделина в эндометрии у пациенток с полноценной и задерживающейся циклической трансформацией при внутриматочной патологии. Так, выявление у пациенток с ХЭ аномально низких уровней гликоделина в МВ и ткани эндометрия позволяет (за исключением абсолютной гипопрогестеронемии) использовать этот тест в качестве простого способа оценки функционального состояния матки. Относительно несложная методика может быть удобной и информативной как для неинвазивной диагностики ХЭ, так и для последующей этапной оценки эффективности проводимого лечения.

Кроме пациенток с патологией репродукции и ВЗОМТ содержание гликоделина также изучено в очагах эндометриоза, экстрактах доброкачественных и злокачественных опухолей молочной железы, яичников и тела матки. В частности, обнаружена его способность стимулировать дифференцировку клеток аденокарциномы эндометрия в сторону менее злокачественного фенотипа [44—46].

Как известно, неоангиогенез играет важную роль в процессе формирования различных новообразований. Возможен механизм ангиогенных эффектов гликоделина, опосредованных через фактор роста эндотелия сосудов (VEGF), с одновременным увеличением содержания гликоделина при их развитии. Эти процессы при опухолях репродуктивных органов описали M. Song и соавт. [47]. По их мнению, гликоделин не только обладает известными иммуносупрессивными свойствами, но и играет важную роль в неоваскуляризации на этапах развития опухоли.

Л.З. Полищук и соавт. [48] описали морфологические и биохимические критерии чувствительности аденокарциномы эндометрия к проводимой гормональной терапии с использованием теста на содержание гликоделин в опухолевой ткани и в эндометриальных смывах (ЭСм). Так, первые признаки нарастания уровня гликоделина в ЭСм отмечены у больных с высокодифференцированной аденокарциномой уже после введения 3,0 г 17α-оксипрогестерона капроната. При снижении степени дифференцировки опухоли положительная реакция на выявление маркера наступала позже, после получения пациенткой 6,0—8,0 г препарата. Предлагаемый комплексный подход (изучение тканевого гормонального патоморфоза и уровня гликоделина в ЭСм) позволяет, по мнению авторов, оценить не только степень гормоночувствительности ГПЭ и РЭ, но и сформировать индивидуальный прогноз заболевания.

Заключение

Поиск максимально информативных неинвазивных и малоинвазивных способов получения достаточных данных о состоянии эндометрия, выявления его начальных структурных изменений до лечения и на этапах проводимого лечения продолжает оставаться актуальной проблемой. О возможности использования МВ в качестве лабораторного объекта исследования для решения указанных задач существует относительно немного публикаций. Представленные в настоящем обзоре сведения позволяют рассматривать идентификацию структурных, а также биохимических маркеров воспаления, пролиферации и апоптоза в МВ в качестве перспективного способа диагностики не только ХЭ, но и различных гистотипов ГПЭ. Представленные результаты позволяют рассчитывать не только на повышение эффективности ранней диагностики с использованием указанного способа рассматриваемой патологии эндометрия, но и на выбор оптимальной тактики лечения, объективную оценку его эффективности и тем самым сохранение репродуктивного здоровья женщин.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — Шварев Е.Г., Дикарева Л.В.

Сбор и обработка материала — Шварев Е.Г., Зоева А.Р.

Написание текста — Шварев Е.Г., Зоева А.Р., Дикарева Л.В.

Редактирование — Шварев Е.Г., Дикарева Л.В.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Participation of authors:

Concept and design of the study — Shvarev E.G., Dikareva L.V.

Data collection and processing — Shvarev E.G., Zoeva A.R.

Text writing — Shvarev E.G., Zoeva A.R., Dikareva L.V.

Editing — Shvarev E.G., Dikareva L.V.

Authors declare lack of the conflicts of interests.