Введение

Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) в настоящее время является актуальной проблемой. Это связано с ее распространенностью, влиянием на кардиометаболический риск и ролью в развитии и прогрессировании других заболеваний.

По данным проведенных исследований, НАЖБП встречается с частотой от 6,3 до 33% в общей популяции населения мира [1]. В России с каждым годом замечен рост числа лиц с данной патологией. Это продемонстрировано в ряде крупных российских исследований (DIREG1 — в 2007 г. и DIREG2 — в 2014 г.). Если НАЖБП в 2007 г. выявлена у 27% населения, то в 2014 г. — уже у 37,3% [2]. Для сравнения в западноевропейских странах она регистрировалась у 20—30% населения, в азиатских — не более чем у 15% [3]. По результатам эпидемиологического исследования ЭССЕ РФ-2, НАЖБП в России выявлена у 38,5% мужчин и 26,5% женщин [4].

Учитывая, что диагноз НАЖБП в большинстве случаев необходимо подтверждать гистологическим исследованием, очевидно, что частота ее выявления может быть недооценена. Этот факт подчеркивает актуальность поиска новых достоверных методов диагностики и лечения данной патологии.

Цель обзора — проанализировать данные, касающиеся эпидемиологии, формирования взглядов на причины развития и возможности современной диагностики НАЖБП.

Материалы и методы

Поиск информации по исследуемой теме проведен в отечественных и зарубежных публикациях в базах данных PubMed, РИНЦ и eLibrary с использованием следующих ключевых слов: «неалкогольная жировая болезнь печени», «ожирение», «кардиоваскулярные риски», «инсулинорезистентность». Проведен анализ информации, представленной в обзорах литературы, статьях, метаанализах, клинических рекомендациях. Критерии отбора публикаций: релевантные статьи в периодических рецензируемых изданиях на английском или русском языке, отражающие эпидемиологические данные, современный взгляд на проблему НАЖБП, с подробной описательной статистикой. Период поиска 2014—2024 гг. Кроме того, в обзоре имеются источники с датой публикации ранее 2000 г., в которых представлена важная информация по изучаемой теме.

Результаты

История вопроса и понятие о неалкогольной жировой болезни печени

Предположение о том, что избыточный вес может способствовать формированию липодистрофии печени, впервые высказано в 1849 г. австрийским ученым Карлом фон Рокитанским [5, 6]. В 1962 г. H. Thaler описал воспалительные изменения паренхимы на фоне ее жирового перерождения у пациентов, не подвергавшихся токсическому воздействию [7]. В 1980 г. немецкий врач J. Ludwig и соавт. выявили в биоптатах печени признаки жировой дистрофии и баллонирования гепатоцитов у людей, не употребляющих алкоголь. J. Ludwig вместе с исследователями из клиники Майо сформулировал термин «non alcoholic steatohepatitis, неалкогольный стеатогепатит» (NACH, НАСГ) [8, 9]. В 2000 г. американские врачи ввели термин «nonalcoholic fatty liver disease», что переводится на русский язык как «неалкогольная жировая болезнь печени». В России этот термин начали использовать в 2002 г. [10—12]. В 2020 г. учеными установлено, что развитие НАЖБП связано с метаболической дисфункцией. В связи с этим предложен новый термин — метаболически-ассоциированная жировая болезнь печени [4, 13]. В 2023 г. международной группой экспертов принята новая номенклатура жировой болезни печени — метаболически ассоциированная жировая болезнь печени, а также оптимизированы ее диагностические критерии. При этом в медицинской документации до настоящего времени используются обозначения, принятые в МКБ-10 [4].

На сегодняшний день признано, что НАЖБП — это хроническое заболевание печени метаболического генеза, характеризующееся избыточным отложением липидов (триглицеридов) в клеточных элементах печеночной дольки при отсутствии токсического поражения [4, 11—13].

Механизмы развития неалкогольной жировой болезни печени и ассоциированные с ней заболевания

В настоящее время выделяют две основные формы НАЖБП: стеатоз и стеатогепатит. До недавнего времени считалось, что стеатоз является начальной стадией НАЖБП. В подтверждение этой теории C. Day и O. James предложена концепция «двойного удара». Авторы поясняют, что первый «удар» связан с отложением повышенного количества триглицеридов в печеночной паренхиме. Второй «удар» — это развитие воспаления клетки, которое вызвано цитокиновой или токсической перегрузкой печени [14, 15]. Многие же авторы рассматривают стеатоз и стеатогепатит как независимые друг от друга варианты НАЖБП, придерживаясь теории «множественных ударов». В ней рассматривается, что заболевание развивается у лиц, генетически предрасположенных к данной патологии, при воздействии многих факторов внешней среды (резистентности к инсулину, дисбаланса между адипокинами и цитокинами, неправильного питания, повышенной проницаемости слизистой оболочки кишечника и др.) [4, 16, 17].

Одним из ключевых механизмов, который способствует развитию жировой дистрофии печени и метаболического синдрома, является нарушение чувствительности тканей к инсулину. Это приводит к нарушениям обмена веществ, что в свою очередь вызывает увеличение продукции свободных жирных кислот (СЖК). Известно, что до 60% СЖК продуцируют адипоциты. Отсюда становится очевидной связь ожирения с НАЖБП. До 26% СЖК образуется за счет липогенеза de novo, т.е. за счет конверсии углеводов в жиры в печени. Около 14% жиров поступает с пищей [4, 18, 19]. В результате избыточного количества СЖК, поступающих в печень, нарушается их β-окисление (митохондриальное). Митохондриальная дисфункция провоцирует окислительный стресс. На этом фоне снижаются синтез и секреция липопротеинов очень низкой плотности, что влечет за собой дисбаланс между поступлением и утилизацией СЖК. Именно это приводит к накоплению в гепатоцитах триглицеридов, при липолизе которых вновь образуются СЖК, оказывающие прямое повреждающее действие на гепатоциты [4]. Если не воздействовать на эту стадию, то происходит трансформация стеатоза в стеатогепатит. Окислительный стресс приводит к образованию активных форм кислорода и активации механизмов перекисного окисления липидов, которое обусловливает развитие воспаления, активацию цитокинов, повреждение гепатоцитов и стимуляцию клеток, способствующих выработке коллагена [18, 19].

Анализируя механизмы развития НАЖБП, нельзя забывать о роли кишечной микрофлоры. Нарушение микробиома вызывает повышенную нагрузку на защитные механизмы печени, что приводит к увеличению продукции воспалительных маркеров, таких как цитокины. Кишечная флора активно участвует в метаболизме желчных кислот, которые опосредованно влияют на чувствительность тканей к инсулину. Нарушенная микрофлора кишечника индуцирует воспаление и фиброгенез в печени, провоцируя ее дальнейшее повреждение [18—20].

Результатом всех описанных механизмов является хроническое воспаление, приводящее к активации клеток Купфера, пестрых клеток и жирозапасающих клеток, которые начинают активно продуцировать коллаген. Это приводит к прогрессированию гепатита и формированию рубцовой ткани.

Кроме процессов в печени, НАЖБП запускает механизм развития и усугубления сердечно-сосудистых заболеваний, хронической болезни почек, возрастает риск развития онкопатологии [21]. Ключевым моментом в развитии данных состояний является системное воспаление. Например, избыточное образование проатерогенных липопротеидов приводит к повышенному тромбообразованию и поражению артериальных сосудов [4, 21, 22]. При стеатозе нарушаются процессы глюконеогенеза и депонирования глюкозы, на фоне чего снижается чувствительность тканей к инсулину и может дебютировать сахарный диабет. При длительно текущем процессе в печени может возникнуть синдром эндокринных расстройств (снижение либидо, атрофия яичек, бесплодие, гинекомастия) [23].

На начальных стадиях НАЖБП протекает бессимптомно. Пациенты обращаются к врачу по поводу других ассоциированных заболеваний, таких как артериальная гипертензия, ишемическая болезнь сердца, избыточная масса тела, нарушение углеводного обмена.

Современные диагностические возможности определения неалкогольной жировой болезни печени

Одним из критериев установления диагноза НАЖБП является выявление избыточного жира в печени. При этом обязательно необходимо исключить другие причины жировой инфильтрации (вирусные гепатиты, генетические заболевания печени, токсический компонент) [4].

«Золотым стандартом» диагностики заболеваний печени является биопсия. Это инвазивное вмешательство, которое может быть связано с техническими трудностями и рядом осложнений, поэтому в широкой практике ее применение ограничено. Затруднено также использование данного метода для оценки динамики процесса [4].

Широко внедрены в практику патентованные и непатентованные индексы [4, 24]. Российскими учеными на основании исследования DIREG-2 разработан индекс стеатоза [4]. Расчетная формула:

,

где Age — возраст в годах; DM — наличие сахарного диабета; Waist — окружность талии в см; Height — рост в см.

О высоком риске можно утверждать, если полученный результат — >0,405 (специфичность 91,4%), индекс <–0,847 — интерпретируется как низкий риск стеатоза.

Можно применять индекс стеатоза печени FLI (англ.: Fatty Liver Index) [4]. Подсчет проводится в 2 этапа. На 1-м этапе:

LP=0,953·In (TG)+0,139·BMI+ +0,718·In (GGT)+0,053·Waist–15,745,

где LP — линейный предиктор; TG — уровень триглицеридов в мг/дл; BMI — индекс массы тела; GGT — уровень гамма-глутамилтрансферазы; Waist — окружность талии.

На 2-м этапе:

.

Об отсутствии стеатоза можно утверждать при индексе <30, от 30 до 59 — неопределенный результат, показатель 60 и выше с вероятностью >78% свидетельствует о наличии жировой дистрофии печени.

Кроме того, успешно используется индекс FIB-4 [4]. Расчетная формула:

,

где Age — возраст в годах; PLT — количество тромбоцитов; AST — уровень аспартатаминотрансферазы в ед/л; ALT — уровень аланинаминотрансферазы в ед/л.

О наличии выраженного фиброза можно предположить при значении индекса >2,67 с достоверностью 80%; если показатель <1,3, то выраженного фиброза нет с достоверностью 90%. У этого метода есть «слепая зона» с 1,3 до 2,67, что не позволяет отнести данный метод к универсальным.

Шкала NFS (Nonaicolic Fatty Liver Disease Fibrosis Scoreolic) предназначена для оценки стадии фиброза [4]. Расчетная формула:

,

где age — возраст в годах; bmi — индекс массы тела в кг/м²; diabetes — наличие диабета или нарушение толерантности к глюкозе; AST — уровень аспартатаминотрансферазы в ед/л; ALT — уровень аланинаминотрансферазы в ед/л, PLT — уровень тромбоцитов; albumin — альбумин в г/дл.

Значение индекса <–1,455 с чувствительностью 90% и специфичностью 60% свидетельствует о минимальной вероятности фиброза, тогда как значение >0,676 (чувствительность 67% и специфичность 97%) указывает на наличие выраженного фиброза. Интервал от –1,455 до 0,675 — «серая зона».

Из визуальных методов исследования часто используется ультразвуковое исследование (УЗИ) органов брюшной полости. Основные ультразвуковые признаки стеатоза печени: дистальное затухание эхосигнала, диффузная гиперэхогенность печени («яркая белая печень»), увеличение эхогенности печени по сравнению с почками, нечеткость и обеднение сосудистого рисунка, внутрипеченочные сосуды визуализируются как более плотные структуры по сравнению с печеночной тканью, гепатомегалия [25]. По некоторым данным, чувствительность и специфичность метода составили 85 и 94% соответственно [26]. Достоинствами метода являются неинвазивность и доступность для использования во всех медицинских учреждениях. Минусом данного метода является то, что это качественное, а не количественное определение жира в печени. При УЗИ выявляются только косвенные признаки НАЖБП. Сонографические признаки не позволяют определить стадию НАЖБП. При легкой степени стеатоза чувствительность метода низкая, порог детекции накопления жира составляет 20% и более. Точность диагностики с помощью УЗИ также снижается у пациентов с высоким индексом массы тела — >40 кг/м², наличием асцитической жидкости в брюшной полости, а также при сердечно-сосудистых заболеваниях [27, 28].

Эластометрия является современным методом ультразвуковой визуализации, позволяющим определить эластичность и плотность ткани печени [4, 25]. Данный метод дает возможность не только выявить наличие признаков НАЖБП, но и установить стадию процесса. При исследовании определяют скорость прохождения звуковых волн через печеночные клетки. Чем сильнее выражен фиброз, тем быстрее проходят волны. В настоящее время этот метод в силу чувствительности и специфичности является самым распространенным и часто применяемым в практике врача-гастроэнтеролога. К недостаткам метода относится то, что на точность результата влияет большое количество факторов (асцит, ожирение, цитолиз, холестаз, наличие застойной сердечной недостаточности).

Для диагностики любой стадии НАЖБП можно использовать магнитно-резонансную томографию (МРТ), имеющую низкий порог детекции, который составляет 5%. Из всех неинвазивных методов исследования по ряду характеристик МРТ имеет преимущества, особенно на начальных стадиях стеатоза. В некоторых работах показано, что данное исследование обладает большей чувствительностью по сравнению с УЗИ органов брюшной полости [25, 28]. На начальных этапах стеатоза специфичность метода МРТ достигает 100%, а чувствительность — 85%. При более тяжелых формах специфичность составляет 95%, а чувствительность — 80% [4]. При проведении исследования в T1-взвешенном режиме у пациентов с НАЖБП определяется эффект «яркой» печени. В настоящее время МРТ позволяет определить не только наличие жира в печени, но и его количество, что может стать основным методом для оценки динамики процесса в печени на фоне лечения.

Для количественной оценки жира в печени наибольшую диагностическую ценность имеет методика определения протонной плотности жировой фракции (proton density fat fraction, PDFF) с помощью МРТ [28, 29]. Впервые результаты ее применения описали в своих работах Z. Permutt и соавт. [30] и A. Trang и соавт. [31]. Опираясь на эти данные, некоторые ученые пришли к выводу о возможности применения МРТ как альтернативы биопсии печени [29]. В настоящее время данный вопрос остается предметом дискуссии.

Заключение

Проблема неалкогольной жировой болезни печени не нова и достаточно хорошо исследована. При этом есть перспектива изучения ее механизмов развития, клинических особенностей течения и связей с другими заболеваниями, а также возможно внедрение в практику неинвазивных методов диагностики как альтернативы биопсии печени. Все это позволит своевременно выявлять неалкогольную жировую болезнь печени и тормозить прогрессирование патологических процессов в паренхиме печени, а также развитие связанных с ней состояний.

Прогноз зависит от стадии заболевания и наличия сопутствующей патологии. Следует отметить, что на начальных стадиях процесс в печени обратим. Ранняя диагностика, изменение образа жизни, правильно подобранное лечение приводят к полному регрессу заболевания. Риск неблагоприятных исходов повышается соответственно стадии фиброза [4, 25].

Вклад авторов: сбор и обработка материала — Черемухина Ю.В., Боровкова Н.Ю., Василькова А.С., Власова Т.В., Ахмеджанов Н.М.; написание текста — Черемухина Ю.В., Боровкова Н.Ю., Василькова А.С., Власова Т.В., Ахмеджанов Н.М.; научное редактирование — Боровкова Н.Ю.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Authors contribution: data collection and processing — Cheremukhina Yu.V., Borovkova N.Yu., Vasilkova A.S., Vlasova T.V., Akhmedzhanov N.M.; text writing — Cheremukhina Yu.V., Borovkova N.Yu., Vasilkova A.S., Vlasova T.V., Akhmedzhanov N.M.; scientific editing — Borovkova N.Yu.