Неалкогольная жировая болезнь печени: формирование взгляда на проблему и значение для клинической практики

Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) в настоящее время является актуальной проблемой. Это связано с ее распространенностью, влиянием на кардиометаболический риск и ролью в развитии и прогрессировании других заболеваний.

По данным проведенных исследований, НАЖБП встречается с частотой от 6,3 до 33% в общей популяции населения мира [1]. В России с каждым годом замечен рост числа лиц с данной патологией. Это продемонстрировано в ряде крупных российских исследований (DIREG1 — в 2007 г. и DIREG2 — в 2014 г.). Если НАЖБП в 2007 г. выявлена у 27% населения, то в 2014 г. — уже у 37,3% [2]. Для сравнения в западноевропейских странах она регистрировалась у 20—30% населения, в азиатских — не более чем у 15% [3]. По результатам эпидемиологического исследования ЭССЕ РФ-2, НАЖБП в России выявлена у 38,5% мужчин и 26,5% женщин [4].

Учитывая, что диагноз НАЖБП в большинстве случаев необходимо подтверждать гистологическим исследованием, очевидно, что частота ее выявления может быть недооценена. Этот факт подчеркивает актуальность поиска новых достоверных методов диагностики и лечения данной патологии.

Цель обзора — проанализировать данные, касающиеся эпидемиологии, формирования взглядов на причины развития и возможности современной диагностики НАЖБП.

Поиск информации по исследуемой теме проведен в отечественных и зарубежных публикациях в базах данных PubMed, РИНЦ и eLibrary с использованием следующих ключевых слов: «неалкогольная жировая болезнь печени», «ожирение», «кардиоваскулярные риски», «инсулинорезистентность». Проведен анализ информации, представленной в обзорах литературы, статьях, метаанализах, клинических рекомендациях. Критерии отбора публикаций: релевантные статьи в периодических рецензируемых изданиях на английском или русском языке, отражающие эпидемиологические данные, современный взгляд на проблему НАЖБП, с подробной описательной статистикой. Период поиска 2014—2024 гг. Кроме того, в обзоре имеются источники с датой публикации ранее 2000 г., в которых представлена важная информация по изучаемой теме.

Предположение о том, что избыточный вес может способствовать формированию липодистрофии печени, впервые высказано в 1849 г. австрийским ученым Карлом фон Рокитанским [5, 6]. В 1962 г. H. Thaler описал воспалительные изменения паренхимы на фоне ее жирового перерождения у пациентов, не подвергавшихся токсическому воздействию [7]. В 1980 г. немецкий врач J. Ludwig и соавт. выявили в биоптатах печени признаки жировой дистрофии и баллонирования гепатоцитов у людей, не употребляющих алкоголь. J. Ludwig вместе с исследователями из клиники Майо сформулировал термин «non alcoholic steatohepatitis, неалкогольный стеатогепатит» (NACH, НАСГ) [8, 9]. В 2000 г. американские врачи ввели термин «nonalcoholic fatty liver disease», что переводится на русский язык как «неалкогольная жировая болезнь печени». В России этот термин начали использовать в 2002 г. [10—12]. В 2020 г. учеными установлено, что развитие НАЖБП связано с метаболической дисфункцией. В связи с этим предложен новый термин — метаболически-ассоциированная жировая болезнь печени [4, 13]. В 2023 г. международной группой экспертов принята новая номенклатура жировой болезни печени — метаболически ассоциированная жировая болезнь печени, а также оптимизированы ее диагностические критерии. При этом в медицинской документации до настоящего времени используются обозначения, принятые в МКБ-10 [4].

На сегодняшний день признано, что НАЖБП — это хроническое заболевание печени метаболического генеза, характеризующееся избыточным отложением липидов (триглицеридов) в клеточных элементах печеночной дольки при отсутствии токсического поражения [4, 11—13].

В настоящее время выделяют две основные формы НАЖБП: стеатоз и стеатогепатит. До недавнего времени считалось, что стеатоз является начальной стадией НАЖБП. В подтверждение этой теории C. Day и O. James предложена концепция «двойного удара». Авторы поясняют, что первый «удар» связан с отложением повышенного количества триглицеридов в печеночной паренхиме. Второй «удар» — это развитие воспаления клетки, которое вызвано цитокиновой или токсической перегрузкой печени [14, 15]. Многие же авторы рассматривают стеатоз и стеатогепатит как независимые друг от друга варианты НАЖБП, придерживаясь теории «множественных ударов». В ней рассматривается, что заболевание развивается у лиц, генетически предрасположенных к данной патологии, при воздействии многих факторов внешней среды (резистентности к инсулину, дисбаланса между адипокинами и цитокинами, неправильного питания, повышенной проницаемости слизистой оболочки кишечника и др.) [4, 16, 17].

Одним из ключевых механизмов, который способствует развитию жировой дистрофии печени и метаболического синдрома, является нарушение чувствительности тканей к инсулину. Это приводит к нарушениям обмена веществ, что в свою очередь вызывает увеличение продукции свободных жирных кислот (СЖК). Известно, что до 60% СЖК продуцируют адипоциты. Отсюда становится очевидной связь ожирения с НАЖБП. До 26% СЖК образуется за счет липогенеза de novo, т.е. за счет конверсии углеводов в жиры в печени. Около 14% жиров поступает с пищей [4, 18, 19]. В результате избыточного количества СЖК, поступающих в печень, нарушается их β-окисление (митохондриальное). Митохондриальная дисфункция провоцирует окислительный стресс. На этом фоне снижаются синтез и секреция липопротеинов очень низкой плотности, что влечет за собой дисбаланс между поступлением и утилизацией СЖК. Именно это приводит к накоплению в гепатоцитах триглицеридов, при липолизе которых вновь образуются СЖК, оказывающие прямое повреждающее действие на гепатоциты [4]. Если не воздействовать на эту стадию, то происходит трансформация стеатоза в стеатогепатит. Окислительный стресс приводит к образованию активных форм кислорода и активации механизмов перекисного окисления липидов, которое обусловливает развитие воспаления, активацию цитокинов, повреждение гепатоцитов и стимуляцию клеток, способствующих выработке коллагена [18, 19].

Анализируя механизмы развития НАЖБП, нельзя забывать о роли кишечной микрофлоры. Нарушение микробиома вызывает повышенную нагрузку на защитные механизмы печени, что приводит к увеличению продукции воспалительных маркеров, таких как цитокины. Кишечная флора активно участвует в метаболизме желчных кислот, которые опосредованно влияют на чувствительность тканей к инсулину. Нарушенная микрофлора кишечника индуцирует воспаление и фиброгенез в печени, провоцируя ее дальнейшее повреждение [18—20].

Результатом всех описанных механизмов является хроническое воспаление, приводящее к активации клеток Купфера, пестрых клеток и жирозапасающих клеток, которые начинают активно продуцировать коллаген. Это приводит к прогрессированию гепатита и формированию рубцовой ткани.

Кроме процессов в печени, НАЖБП запускает механизм развития и усугубления сердечно-сосудистых заболеваний, хронической болезни почек, возрастает риск развития онкопатологии [21]. Ключевым моментом в развитии данных состояний является системное воспаление. Например, избыточное образование проатерогенных липопротеидов приводит к повышенному тромбообразованию и поражению артериальных сосудов [4, 21, 22]. При стеатозе нарушаются процессы глюконеогенеза и депонирования глюкозы, на фоне чего снижается чувствительность тканей к инсулину и может дебютировать сахарный диабет. При длительно текущем процессе в печени может возникнуть синдром эндокринных расстройств (снижение либидо, атрофия яичек, бесплодие, гинекомастия) [23].

На начальных стадиях НАЖБП протекает бессимптомно. Пациенты обращаются к врачу по поводу других ассоциированных заболеваний, таких как артериальная гипертензия, ишемическая болезнь сердца, избыточная масса тела, нарушение углеводного обмена.

Одним из критериев установления диагноза НАЖБП является выявление избыточного жира в печени. При этом обязательно необходимо исключить другие причины жировой инфильтрации (вирусные гепатиты, генетические заболевания печени, токсический компонент) [4].

«Золотым стандартом» диагностики заболеваний печени является биопсия. Это инвазивное вмешательство, которое может быть связано с техническими трудностями и рядом осложнений, поэтому в широкой практике ее применение ограничено. Затруднено также использование данного метода для оценки динамики процесса [4].

Широко внедрены в практику патентованные и непатентованные индексы [4, 24]. Российскими учеными на основании исследования DIREG-2 разработан индекс стеатоза [4]. Расчетная формула:

,

где Age — возраст в годах; DM — наличие сахарного диабета; Waist — окружность талии в см; Height — рост в см.

О высоком риске можно утверждать, если полученный результат — >0,405 (специфичность 91,4%), индекс <–0,847 — интерпретируется как низкий риск стеатоза.

Можно применять индекс стеатоза печени FLI (англ.: Fatty Liver Index) [4]. Подсчет проводится в 2 этапа. На 1-м этапе:

LP=0,953·In (TG)+0,139·BMI+ +0,718·In (GGT)+0,053·Waist–15,745,

где LP — линейный предиктор; TG — уровень триглицеридов в мг/дл; BMI — индекс массы тела; GGT — уровень гамма-глутамилтрансферазы; Waist — окружность талии.

На 2-м этапе:

.

Об отсутствии стеатоза можно утверждать при индексе <30, от 30 до 59 — неопределенный результат, показатель 60 и выше с вероятностью >78% свидетельствует о наличии жировой дистрофии печени.

Кроме того, успешно используется индекс FIB-4 [4]. Расчетная формула:

,

где Age — возраст в годах; PLT — количество тромбоцитов; AST — уровень аспартатаминотрансферазы в ед/л; ALT — уровень аланинаминотрансферазы в ед/л.

О наличии выраженного фиброза можно предположить при значении индекса >2,67 с достоверностью 80%; если показатель <1,3, то выраженного фиброза нет с достоверностью 90%. У этого метода есть «слепая зона» с 1,3 до 2,67, что не позволяет отнести данный метод к универсальным.

Шкала NFS (Nonaicolic Fatty Liver Disease Fibrosis Scoreolic) предназначена для оценки стадии фиброза [4]. Расчетная формула:

,

где age — возраст в годах; bmi — индекс массы тела в кг/м²; diabetes — наличие диабета или нарушение толерантности к глюкозе; AST — уровень аспартатаминотрансферазы в ед/л; ALT — уровень аланинаминотрансферазы в ед/л, PLT — уровень тромбоцитов; albumin — альбумин в г/дл.

Значение индекса <–1,455 с чувствительностью 90% и специфичностью 60% свидетельствует о минимальной вероятности фиброза, тогда как значение >0,676 (чувствительность 67% и специфичность 97%) указывает на наличие выраженного фиброза. Интервал от –1,455 до 0,675 — «серая зона».

Из визуальных методов исследования часто используется ультразвуковое исследование (УЗИ) органов брюшной полости. Основные ультразвуковые признаки стеатоза печени: дистальное затухание эхосигнала, диффузная гиперэхогенность печени («яркая белая печень»), увеличение эхогенности печени по сравнению с почками, нечеткость и обеднение сосудистого рисунка, внутрипеченочные сосуды визуализируются как более плотные структуры по сравнению с печеночной тканью, гепатомегалия [25]. По некоторым данным, чувствительность и специфичность метода составили 85 и 94% соответственно [26]. Достоинствами метода являются неинвазивность и доступность для использования во всех медицинских учреждениях. Минусом данного метода является то, что это качественное, а не количественное определение жира в печени. При УЗИ выявляются только косвенные признаки НАЖБП. Сонографические признаки не позволяют определить стадию НАЖБП. При легкой степени стеатоза чувствительность метода низкая, порог детекции накопления жира составляет 20% и более. Точность диагностики с помощью УЗИ также снижается у пациентов с высоким индексом массы тела — >40 кг/м², наличием асцитической жидкости в брюшной полости, а также при сердечно-сосудистых заболеваниях [27, 28].

Эластометрия является современным методом ультразвуковой визуализации, позволяющим определить эластичность и плотность ткани печени [4, 25]. Данный метод дает возможность не только выявить наличие признаков НАЖБП, но и установить стадию процесса. При исследовании определяют скорость прохождения звуковых волн через печеночные клетки. Чем сильнее выражен фиброз, тем быстрее проходят волны. В настоящее время этот метод в силу чувствительности и специфичности является самым распространенным и часто применяемым в практике врача-гастроэнтеролога. К недостаткам метода относится то, что на точность результата влияет большое количество факторов (асцит, ожирение, цитолиз, холестаз, наличие застойной сердечной недостаточности).

Для диагностики любой стадии НАЖБП можно использовать магнитно-резонансную томографию (МРТ), имеющую низкий порог детекции, который составляет 5%. Из всех неинвазивных методов исследования по ряду характеристик МРТ имеет преимущества, особенно на начальных стадиях стеатоза. В некоторых работах показано, что данное исследование обладает большей чувствительностью по сравнению с УЗИ органов брюшной полости [25, 28]. На начальных этапах стеатоза специфичность метода МРТ достигает 100%, а чувствительность — 85%. При более тяжелых формах специфичность составляет 95%, а чувствительность — 80% [4]. При проведении исследования в T1-взвешенном режиме у пациентов с НАЖБП определяется эффект «яркой» печени. В настоящее время МРТ позволяет определить не только наличие жира в печени, но и его количество, что может стать основным методом для оценки динамики процесса в печени на фоне лечения.

Для количественной оценки жира в печени наибольшую диагностическую ценность имеет методика определения протонной плотности жировой фракции (proton density fat fraction, PDFF) с помощью МРТ [28, 29]. Впервые результаты ее применения описали в своих работах Z. Permutt и соавт. [30] и A. Trang и соавт. [31]. Опираясь на эти данные, некоторые ученые пришли к выводу о возможности применения МРТ как альтернативы биопсии печени [29]. В настоящее время данный вопрос остается предметом дискуссии.

Проблема неалкогольной жировой болезни печени не нова и достаточно хорошо исследована. При этом есть перспектива изучения ее механизмов развития, клинических особенностей течения и связей с другими заболеваниями, а также возможно внедрение в практику неинвазивных методов диагностики как альтернативы биопсии печени. Все это позволит своевременно выявлять неалкогольную жировую болезнь печени и тормозить прогрессирование патологических процессов в паренхиме печени, а также развитие связанных с ней состояний.

Прогноз зависит от стадии заболевания и наличия сопутствующей патологии. Следует отметить, что на начальных стадиях процесс в печени обратим. Ранняя диагностика, изменение образа жизни, правильно подобранное лечение приводят к полному регрессу заболевания. Риск неблагоприятных исходов повышается соответственно стадии фиброза [4, 25].

Вклад авторов: сбор и обработка материала — Черемухина Ю.В., Боровкова Н.Ю., Василькова А.С., Власова Т.В., Ахмеджанов Н.М.; написание текста — Черемухина Ю.В., Боровкова Н.Ю., Василькова А.С., Власова Т.В., Ахмеджанов Н.М.; научное редактирование — Боровкова Н.Ю.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Authors contribution: data collection and processing — Cheremukhina Yu.V., Borovkova N.Yu., Vasilkova A.S., Vlasova T.V., Akhmedzhanov N.M.; text writing — Cheremukhina Yu.V., Borovkova N.Yu., Vasilkova A.S., Vlasova T.V., Akhmedzhanov N.M.; scientific editing — Borovkova N.Yu.