Этиологически разнородные и клинически гетерогенные заболевания, патогенез которых обусловлен иммунологическим поражением белковых структур паренхимы головного, спинного мозга и периферической нервной системы, обозначаются терминами «паранеопластический неврологический синдром (ПНС)», «аутоиммунный энцефалит (АЭ)», «аутоиммунная энцефалопатия», «иммунная эпилепсия (ИЭ)», «аутоиммунный психоз (АП)» и изучаются специалистами различных областей медицины [1—5]. Широкий интерес к этой проблеме разворачивается на фоне данных об увеличении распространенности и экономического бремени заболеваний с аутоиммунным этиопатогенезом в странах Запада [6, 7]. Эпидемиологические данные по взрослым пациентам указывают на рост распространенности этой группы заболеваний за последние 25 лет. Так, в исследовании Y. Segal и соавт. [8] проводился сравнительный анализ пациентов с энцефалитами инфекционной и аутоиммунной этиологии, поступивших в 2010 и 2020 гг. в медицинский центр Сураски в Тель-Авиве. Доля АЭ выросла в 2,5 раза — с 21 до 52%, а заболеваемость — с 3,8 до 18,8 на 100 тыс. человек в год. D. Dubey и соавт. [9] отмечают, что распространенность АЭ соответствует уровню инфекционно-обусловленных энцефалитов 13,7 на 100 тыс. человек в год, а заболеваемость — 0,8 на 100 тыс. в год. Эпидемиологическое исследование заболеваемости ПНС проведенное во Франции, выявило рост с 1,4 до 2,1 на 1 млн человек в год, а распространенность составила 0,89 на 100 тыс. человек в год [10]. В настоящее время представляется неопределенной частота встречаемости ИЭ, однако имеется достаточное количество данных о возникновении разнообразных эпилептических приступов, в том числе в виде эпилептического статуса в рамках АЭ [11]. В дополнение к этому представляют интерес результаты исследований о связи эпилепсии и аутоиммунных заболеваний, указывающие на ассоциацию с системной красной волчанкой, диабетом 1 типа и др. [12]. В различных странах и регионах мира в последнее десятилетие возникли проекты, направленные на системную работу по концептуализации проблемы междисциплинарными командами исследователей, в результате чего консенсусом экспертов формировались диагностические критерии заболеваний, пробно имплементируемые в практическую деятельность [1, 2, 5, 13, 14]. Диагностические критерии, предложенные F. Graus и соавт. [1], были валидизированы в Китае, США и Дании, показав чувствительность на уровне 83—84%, специфичность 27—94%, положительная прогностическая способность оценивалась в 48% [15—17]. Такой широкий разброс значений специфичности можно объяснить клинической гетерогенностью АЭ, приводящей к феномену «мимикрии» под другие расстройства (первичные психиатрические заболевания, опухоли и инфекции нервной системы, нейродегенеративные заболевания, эпилепсию, нейровоспалительные заболевания и др.).

В отечественной литературе в последние годы также появились публикации об алгоритмах диагностики, клинической картине, в том числе психопатологических нарушениях и терапевтических подходах, при АЭ у взрослых [18—24]. Однако освещение психиатрических аспектов этой проблемы у пациентов детского возраста является недостаточным.

По мнению исследователей, сформулировавших диагностические критерии АЭ и ПНС у взрослых, сложность представляет верификация этих состояний в детском возрасте, особенно у детей младше 5 лет, что обусловливается, с одной стороны, недостатком эпидемиологических данных, а с другой — иной клинической картиной [2].

Этиология этой группы заболеваний разнородна и до настоящего времени изучена не до конца, нередкими являются идиопатические варианты, связываемые в том числе с нарушениями в генах главного комплекса гистосовместимости [25]. Наибольшая информация накоплена о вариантах, ассоциированных с опухолевыми процессами и после перенесенных инфекционных заболеваний, причем в первом случае клиническая манифестация ПНС и выявление специфических антител позволяют с высокой вероятностью предположить наличие конкретного вида и типа опухоли задолго до возможности ее обнаружения методами визуализации. Инфекционные агенты, в связи с которыми впоследствии или параллельно инфекционному процессу может возникнуть АЭ, включают вирус простого герпеса, особенно в случаях поражения ЦНС (герпетический энцефалит), вирус ветряной оспы, вирус японского энцефалита и др. [26, 27]. Также описаны случаи с развитием заболевания после вакцинопрофилактики и на фоне противоопухолевой терапии ингибиторами контрольных точек иммунитета [28].

Диагностические критерии АЭ в детском возрасте

В 2019 г. коллективом из 12 авторов были сформулированы диагностические критерии для постановки диагноза вероятного, или возможного серонегативного, или определенного серологически подтвержденного АЭ у детей [29].

Для всех трех вариантов необходимо наличие следующих признаков: 1) подострое развитие неврологических и/или психиатрических симптомов (менее чем за 3 мес) у прежде здорового ребенка; 2) клиническая картина, включающая 2 проявления и более из следующих: a) угнетение или помрачение сознания или изменения в ЭЭГ в виде замедления или фокальной эпилептиформной активности, b) очаговая неврологическая симптоматика, c) когнитивные нарушения (тяжелая когнитивная дисфункция с исключением других ее возможных причин специалистами (невролог, психиатр, нейропсихолог) или резкое снижение IQ (более чем на 20 пунктов)), d) признаки регресса психического развития, e) моторные нарушения (кроме тиков), f) психиатрические симптомы, g) судороги, не объяснимые имевшимся до того заболеванием; 3) исключены альтернативные гипотезы.

Для возможного серонегативного АЭ в дополнение необходимо выявление 1 параклинического признака и более: воспалительные изменения в цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) (цитоз >5 клеток в мм³ и/или олигоклональные IgG); проявления энцефалита по результатам МРТ, проведенного с контрастным усилением с оценкой в режимах T1, T2, FLAIR и диффузионно-взвешенном (в случае, если неврологические отклонения потенциально связаны с поражением спинного мозга, рекомендуется рассмотреть возможность проведения МРТ спинного мозга); воспалительные изменения по результатам биопсии мозга и исключение других заболеваний в рамках этого обследования.

Для верификации определенного серологически подтвержденного АЭ необходимо подтверждение иммунологическими методами наличия в крови и/или в ЦСЖ хорошо изученных и ассоциированных с АЭ антител (при выявлении антител в ЦСЖ не требуется подтверждения параклиническими методами, при выявлении антител в крови необходимо подтверждение 1 параклиническим методом и более).

Опираясь на пункты 1 и 2, c, d, e, f, предложенных диагностических критериев, диагноз вероятного АЭ может быть предположен в практике детского психиатра у пациентов с картинами регресса в структуре первазивных расстройств развития, особенно в рамках дезинтегративного расстройства детского возраста (синдромы Геллера, Крамера—Польнова), распространенность которого 1,1—9,2 на 100 тыс. человек соответствует таковой при АЭ [30]. Кроме того, проведение дифференциальной диагностики может быть обоснованным при острых полиморфных психотических расстройствах, психотических вариантах депрессии или мании, в рамках диссоциативных (конверсионных) расстройств, включая психогенные судороги. Третий пункт алгоритма подразумевает исключение иных заболеваний, включая: системные аутоиммунные заболевания, инфекционные болезни и параинфекционные синдромы, опухоли головного мозга, дисметаболические состояния (митохондриальные заболевания, лейкодистрофии, мукополисахаридозы, органические ацидурии, болезнь Вильсона, дефицит витамина B₁₂), токсические поражения и, наконец, встречающиеся чаще, согласно эпидемиологическим данным, психические расстройства, в том числе обусловленные насилием над ребенком или отсутствием должного ухода.

Дополнительные параклинические исследования, которые рекомендуется проводить с опорой на индивидуальные нюансы каждого случая, представлены следующим перечнем: полный клинический анализ крови; определение СОЭ, уровня C-реактивного белка и ферритина; измерение уровня витаминов B₁₂ и D; определение уровня сывороточного лактата; исследование уровня тиреотропного гормона, свободного тироксина и антитела к щитовидной железе, включая антитиреоидную пероксидазу, антитиреоглобулин и антитела к рецепторам тиреотропного гормона; серологическое тестирование на инфекционные заболевания с учетом региональной эпидемиологии; выявление антинуклеарных антител и специфических антиядерных антител, таких как антитела к двухцепочечной ДНК и к экстрагируемому ядерному антигену (анти-Sm), в случае обоснованных клинических подозрений. Рекомендуется учитывать уровень комплемента и иммуноглобулина в сыворотке крови, особенно если в личном или семейном анамнезе присутствуют аутоиммунные заболевания или иммунный дефицит. Также следует провести анализ мочи на наличие рекреационных наркотиков, таких как марихуана, кокаин и опиоиды. Необходимо измерить давление открытия люмбальной пункции и определить количество клеток в ЦСЖ, содержание белка, лактата, тип синтеза олигоклонов, содержание неоптерина (если возможно). Тестирование на инфекции зависит от региональной эпидемиологии, но часто включает полимеразную цепную реакцию (ПЦР) ЦСЖ на энтеровирус, герпес простой вирус и вирусы ветряной оспы. Необходимо сохранить 5—10 мл ЦСЖ для дальнейшего тестирования. Мазок из носоглотки на наличие респираторных вирусов и микоплазмы (ПЦР). Оценка ЭЭГ проводится для выявления фокальных или генерализованных припадков, эпилептиформных разрядов и изменений фоновой активности.

Более специфичные тесты включают: анализы сыворотки крови на наличие антител, связанных с АЭ; исследование ЦСЖ на наличие антител, связанных с АЭ; нейрокогнитивные тесты (оценка внимания, памяти, праксиса, речи (чтение/письмо), мышления); позитронно-эмиссионную томографию и однофотонную эмиссионную компьютерную томографию, предоставляющие более детальную информацию о состоянии мозга и его функциях.

Сравнительная эффективность вышеописанных критериев была проверена в рамках проспективного мультицентрового исследования когорты испанских пациентов детского возраста. Было изучено 729 случаев с вероятным АЭ. В результатах работы практически в ¹/₃ случаев был установлен серологически идентифицированный АЭ. Наиболее частые альтернативные диагнозы — эпилепсия, инфекция ЦНС и психические расстройства; было отмечено, что предложенные для детской популяции критерии возможного серонегативного варианта приводят к гипердиагностике этого состояния и ошибкам в решениях о проведении иммуносупрессивной терапии [31].

Среди дифференциально-диагностического поиска в диагностических критериях детского АЭ указывается исключение состояния под названием «остро развившийся нейропсихиатрический синдром детского возраста» (Pediatric Acute-Onset Neuropsychiatric Syndrome, PANS), который характеризуется следующими признаками: резкое начало обсессивно-компульсивного расстройства или резкое ограничение в приеме пищи; одновременное наличие дополнительных психоневрологических симптомов (с аналогичным тяжелым и острым началом), по крайней мере, двух из следующих семи категорий: тревожность, эмоциональная лабильность и/или депрессия, раздражительность, агрессия и/или резко оппозиционное поведение, регресс поведения (развития), ухудшение успеваемости в школе (связанное с симптомами, подобными синдрому дефицита внимания/гиперактивности (СДВГ), нарушениями памяти и когнитивными изменениями), сенсорные или моторные нарушения, соматические признаки и симптомы, включая нарушения сна, энурез или учащенное мочеиспускание; симптомы не объясняются иным известным неврологическим или медицинским расстройством, таким как малая хорея.

На данном этапе изучения высказываются мнения, что ядро синдрома составляют: взаимосвязанные тревога, раздражительность/проявления вызывающего оппозиционного расстройства, обсессивно-компульсивный синдром, регресс в поведении, сенсорные и моторные нарушения, нарушение адаптации к школе, нарушения сна и эмоциональная лабильность/депрессия. Манифестация чаще приходится на дошкольный и младший школьный возраст [32—35]. Следует отметить, что подходы к диагностике и лечению PANS находятся на этапе изучения и существенно отличаются от принятых в психиатрии, включая антибиотикотерапию, плазмаферез, внутривенное введение иммуноглобулинов и терапию глюкокортикостероидами [36].

В предложенных диагностических критериях детского АЭ, основываясь на данных литературы, также выделяются антитела, которые встречаются у детей наиболее часто и реже всего.

К первым относятся антитела к глутаматдекарбоксилазе (GAD)-65, ферменту реакции синтеза гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК) из глутамата, гликопротеину миелина олигодендроцитов (MOG), N-метил-D-аспартат (NMDA)-рецептору (NR1-субъединица) (NMDAр).

Редко встречаются антитела к D2-рецепторам, ГАМКa- и ГАМКb-рецепторам, глициновым рецепторам, mGluR5-рецепторам (метаботропные рецепторы к глутамату 5-го типа).

С учетом того, что описания редких вариантов единичные, а анти-MOG АЭ чаще проявляется неврологическими нарушениями, в рамках настоящего обзора фокус был направлен на психические нарушения при АЭ с антителами к NMDAр и GAD. Также следует добавить, что в задачи обзора не входило описание параклинических и клинических симптомов этих вариантов АЭ, относящихся к области клинической неврологии или функциональной, лабораторной диагностики.

АЭ с антителами к NMDAр

NMDAр к глутамату представляют собой ионотропные каналы с гетеромерной структурой, включающей 2 субъединицы GluN1 и комбинацию из двух GluN2A-D и/или GluN3A-B. Субъединицы, составляющие NMDAр, кодируются генами GRIN, поломки в которых ассоциированы с нарушениями психического развития и эпилепсией [37]. Современные представления о морфологической сущности АЭ с антителами к NMDAр обобщаются в работе J. Dalmau и соавт. [38]. По результатам биопсии и аутопсии тканей мозга больных выявляются лимфоцитарная (инфильтраты B-клеток, CD4 T-клеток и реже CD8 T-клеток) и глиальная инфильтрация, отложения IgG с минимальными или невыявляемыми признаками нейрональной гибели. Изучение патогенетической роли антител к NMDAр показывает, что они могут выявляться вне признаков заболевания, так как синтезирующие их клетки иммунной системы персистируют в организме и могут проникать через гематоэнцефалический барьер. Таким образом, реализация патологической роли происходит лишь внутри ЦНС, в связи с чем для верификации АЭ с антителами к NMDAр настоятельно рекомендовано исследовать ЦСЖ. Экспериментальные модели, выполненные на мышах и культурах нейронов, позволили выявить механизм нарушения на субклеточном уровне. Так, было показано, что после связи антител с GluN1-субъединицей нарушается взаимосвязь рецептора с другими синаптическими белками, что в конечном итоге приводит к временному погружению рецептора под цитоплазматическую мембрану и нарушению функционирования связанных с NMDAр нейрохимических систем мозга [38].

АЭ с антителами к NMDAр представляет наибольший интерес для врачей-психиатров в связи с однозначными данными о наличии психопатологической симптоматики в клинической картине на всех стадиях заболевания, вариантах с рецидивирующим течением и, наконец, случаях, при которых практически отсутствуют иные типичные для АЭ симптомы.

В одном из первых когортных исследований пациентов с АЭ с антителами к NMDAр без лимитации по возрасту, проведенном специалистами-неврологами M. Titulaer и соавт. [39], в окончательную выборку попало 212 детей. Опираясь на клиническую информацию, полученную при наблюдении за пациентами и беседах с родственниками и лечащими врачами, авторы выделили 8 групп нарушений (поведение и когниция, дефицит памяти, расстройство речи, снижение сознания, нарушения движений, судороги, вегетативная дисфункция и центральная гиповентиляция), представленность которых оценивалась в возрастных группах до 12 лет, с 12 до 17 лет и у взрослых. В результатах работы отмечены различия в клинической картине у пациентов до 18 лет и взрослых. В первом случае в ¹/₂ наблюдений отмечались судороги и расстройства движений, ¹/₃ составляли нарушения в домене «поведение и когниция», к которому относились в том числе бред, психоз и кататония. У взрослых представленность психиатрических симптомов была выше — домен «поведение и когниция» суммарно отмечен в 70% случаев [39]. Проведенное в том же году обсервационное когортное исследование M. Kayser и соавт. [40] было направлено на изучение клинической картины и прогноза в случаях АЭ с антителами к NMDAр с изолированными психиатрическими симптомами. В результате выявлено 23 (4% от общей выборки) пациента, 8 из которых были девочками младше 18 лет. В 1 случае психиатрические симптомы развились при манифестации заболевания (бред, мания, суицидальные проявления), в остальных — в рамках рецидива: в 5 случаях отмечались бред и агрессия, в 2 — в дополнение к этому имели место зрительные и слуховые галлюцинации. В 1 случае картина рецидива была представлена депрессией, в 1 — манией и кататонией. Кроме этого, упоминаются эхолалия и эмоциональная лабильность. В 5 случаях полное восстановление произошло через 2 года, в 2 — через 3 года отмечено улучшение более чем на 75% [40].

В ретроспективном мультицентровом исследовании Y. Hacohen и соавт. [41] были проанализированы 48 детей в возрасте от 1,8 года до 17 лет (в среднем 8,7 года), разделенные на 2 группы, исходя из верификации антител. В первой группе в рамках двойного тестирования в 21 случае выявлены антитела, в 13 — к NMDAр, в 7 — комплексы потенциал-зависимых калиевых каналов (ПЗКК), в 1 — глициновые рецепторы. Кроме того, в 2 случаях имелось сочетание антител к ПЗКК и GAD. В 3 случаях манифестации заболевания в пределах 1 мес предшествовали вакцинации против гриппа H1N1, вируса папиломы человека и менингококка C. В 47% случаев в первой группе отмечалась ассоциация с инфекциями (микоплазма, стрептококк, вирус простого герпеса, вирус Эпштейна—Барр). В группе пациентов с АЭ с антителами к NMDAр (средний возраст 9,6 года) у всех детей отмечена когнитивная дисфункция (изменения в поведении, спутанность, афазия, амнезия), в 77% случаев — психические нарушения (галлюцинации, ажитация, нарушения настроения) и судороги, в 54% — нарушения движений (миоклонус, хореоатетоз). Изолированные психиатрические манифестации не были описаны [41].

M. Gable и C. Glaser [42] в рамках калифорнийского проекта по изучению энцефалита анализировали специально подготовленные карты 314 детей с АЭ с антителами к NMDAр. Набор пациентов проводился с 2007 по 2012 г., средний возраст составил 10,5 года, 66% девочек. Психоз, определяемый в работе как наличие слуховых и/или зрительных галлюцинаций, в сочетании с бредом был начальным синдромом в 66% случаев, а в 25% — доминирующим проявлением в течении заболевания. В 92% случаев галлюцинации были слуховыми. В 80% случаев отмечались раздражительность и ажитация, резкие смены настроения имели место в ¹/₂ случаев. Первично госпитализированы в психиатрические учреждения 21% пациентов. Пациенты в возрасте 12—18 лет гораздо чаще имели психиатрические симптомы, нежели дети младшего возраста.

Популяционное исследование M. Boesen и соавт. [43], направленное на оценку заболеваемости АЭ в детской популяции Дании с 2011 по 2017 г., определило заболеваемость анти-NMDA-энцефалитом на уровне 0,07 на 100 тыс. человек в год. В 2 случаях из 5 клиническая картина в инициальной стадии привела к госпитализации в психиатрический стационар. В первом случае у пациентки 17 лет отмечены изменения в поведении в виде кокетливости, импульсивности, с дальнейшим нарушением исполнительных функций, снижением речевой продукции и эмоциональной нестабильности, с развитием кататонии, опистотонуса, слуховых и зрительных галлюцинаций, психических автоматизмов и самоповреждающего поведения. Перевод и дообследование в отношении АЭ случились ввиду развития судорожного синдрома через 1 мес от начала заболевания. Во втором случае у пациентки 14 лет отмечались слуховые галлюцинации, тревога, усталость, сексуальная расторможенность, нарушения когнитивных функций и регресс поведения с появлением детских черт, через 3 мес от которых развились тонико-клонические судороги, после чего произошла верификация состояния. В остальных случаях также отмечались психопатологические проявления. У девочки 15 лет — спутанность сознания, нарушения концентрации внимания, сна, гипомнезия, эмоциональная лабильность и агрессия, параноидные бредовые идеи, вербигерации, депересонализация («чувство, что находится вне своего тела»). Агрессия, эмоциональная лабильность, галлюцинации, кроме которых отмечались опистотонус и повышенный тонус нижних конечностей у девочки 10 лет. Спутанность сознания, когнитивная дисфункция, гипомнезия, афазия, раздражительность, деперсонализация у девочки 14 лет [43].

В обзоре опубликованных случаев, подготовленном R. Gurrera [44], была предпринята попытка клинико-динамической оценки феноменов в инициальной стадии анти-NMDA АЭ у пациентов детского возраста. Общая выборка составила 167 случаев, средний возраст 11,2 года, 27% мальчиков. Среди результатов уделяется внимание необходимости выявления атипичных для психических расстройств клинических симптомов (неврологических, соматических). Автор обзора называет настораживающим сочетание в разном соотношении десяти клинических признаков (судороги, гипертермия, бессонница,орофациальные дискинезии, иные дискинезии, спутанность сознания, нарушения речи/афазия, кататонические проявления, снижение доступности контакту, нарушения памяти), два из которых были одновременно отмечены в 90,4% случаев, три — в 80,8%, четыре и более — в 64,7%. В работе имеется упоминание о «необычном» содержании слуховых галлюцинаций (шум толпы, звук электричества или музыка) [44].

В систематическом обзоре Y. Giri и соавт. [45] были проанализированы опубликованные с 2013 по 2019 г. 283 клинических случая детей с анти-NMDA-энцефалитом. Целями работы являлись подробное описание клинической картины детского АЭ с антителами к NMDAр, а также изучение факторов, влияющих на восстановление и поиск корреляций в клинической картине и МРТ, ЭЭГ. Были выявлены следующие психопатологические симптомы: ажитация (52,7%), нарушение сознания (51,6%), нарушения речи (48,8%), дезорганизованное/нелепое поведение (42,8%), психоз (36,4%), галлюцинации (28,6%), агрессия в поведении (23,3%), кататония (23,3%), нарушения памяти (14,1%), бред (13,4%), в 15,2% случаев отмечалась флюктуирующая динамика проявлений. В результатах работы бред и флюктуация были ассоциированы с изменениями в МРТ и ЭЭГ соответственно.

По результатам одного из последних многоцентровых обсервационных исследований, клиническая картина с изолированной психопатологической симптоматикой отмечалась лишь в 5% (12/249) случаев, из которых только в 1 наблюдении отсутствовали изменения по данным параклинических обследований (ЭЭГ, МРТ, общий анализ ЦСЖ) [46].

Анти-GAD АЭ

GAD — это фермент, при участии которого происходит превращение глутамата в ГАМК [47]. GAD существует в виде двух изоформ — GAD67 и 65, кодируемых, соответственно, генами GAD1 (2q31.1) и GAD2 (10p12.1) [48]. По данным литературы, GAD67 начинает экспрессироваться в эмбриональном периоде и играет роль в созревании ЦНС и внутренних органов. В научной литературе высказывается предположение, что в зрелом мозге GAD67 отвечает за базальный уровень ГАМК, располагается в теле и дендритах нейрона [49]. Поломки в гене ассоциированы с тяжелыми нарушениями развития и эпилепсией [50]. В свою очередь GAD65 в большей степени экспрессируется в постнатальном периоде и отвечает за быстрый синтез ГАМК. Предполагается, что GAD65 способна проникать через клеточную мембрану в межклеточное пространство. Поломки в гене GAD2 не ассоциированы с нарушениями развития. В крови и ЦСЖ пациентов выявлялись антитела к обеим изоформам фермента, однако наибольшее патологическое значение отводится изоформе 65, с иммунной атакой к которой ассоциируют синдром ригидного человека, височную эпилепсию, мозжечковую атаксию, сахарный диабет 1 типа, лимбический энцефалит [49]. Предполагается, что в диагностике неврологических заболеваний, ассоциированных с GAD, и в их отграничении от сахарного диабета 1 типа большое значение имеет высокий титр выявляемых антител. В зависимости от применяемого лабораторного метода предложены следующие границы: для количественного радиоиммунного анализа порогом высокого значения являются 20 нмоль/л, для иммуноферментного анализа — >10 000 МЕ/мл, а зона, требующая дальнейшего наблюдения, — от 2000 до 10 000 МЕ/мл [51].

Распространенность АЭ, вызванного антителами к GAD, оценивается на уровне 1,9 на 100 тыс. человек в год. Заболевание протекает с выраженными нарушениями памяти, психиатрическими симптомами, судорогами и/или нарушениями сознания [9].

Проведенное B. Joubert и соавт. [52] ретроспективное изучение 35 пациентов в возрасте от 2 до 63 лет с височной эпилепсией, ассоциированной с антителами к GAD65 в ЦСЖ, показало наличие в инициальной стадии заболевания антероградной амнезии (n=10) и нарушений поведения (n=5). Дальнейшее длительное наблюдение указывало на усугубление симптоматики с присоединением аффективных расстройств на фоне резистентных судорожных припадков в 80% случаев.

В обзоре серии случаев АЭ в Тунисе в 3 случаях детского анти-GAD-энцефалита отмечены нарушения поведения, сознания, орофациальная дискинезия, тремор, инсомния, галлюцинации. Продуктивная симптоматика отмечена у ребенка более старшего возраста (9 лет) [53].

В популяционном исследовании M. Boesen и соавт. [43] описываются 4 случая, ассоциированные с антителами к GAD, 3 из которых соответствовали критериям возможного АЭ. Случай мальчика 8 лет, соответствующий критериям определенного АЭ с антителами к GAD, представляет интерес в связи с особенностями преморбидного периода. За 1 год до верификации АЭ с антителами к GAD появились изменения в поведении — стали выраженными импульсивность, двигательная гиперактивность и агрессия. В дальнейшем появились проблемы со сном, сложности сосредоточения, тревожность, проблемы в общении со сверстниками, прибавка в весе около 10 кг и эпизоды потери памяти. Диагностический поиск в отношении энцефалита начался после развития судорожного припадка. Остальные случаи протекали с нарушениями сознания (n=3), на фоне инфекций (n=2) и с неврологической симптоматикой (n=2).

Состояние проблемы в Российской Федерации

В действующих клинических рекомендациях (КР) в Российской Федерации (РФ) АЭ в качестве дифференциального диагноза присутствует в КР «Шизофрения» при фебрильной кататонии у взрослых, КР «Эпилепсия» при подозрении на ИЭ, КР «Нейробластома» в качестве вероятного паранеопластического синдрома. Следует отметить отсутствие упоминаний АЭ в КР пациентов детского возраста «Шизофрения», а также в клинических рекомендациях, касающихся тератомы, — «Экстракраниальные герминогенные опухоли».

Анализ русскоязычной научной литературы, проведенный в электронной библиотеке eLibrary и в журналах перечня Высшей аттестационной комиссии, включающих специальность «Психиатрия», выявил 33 публикации клинических случаев. Тринадцать публикаций касались пациентов детского возраста, двенадцать из которых были описаны врачами-неврологами. Приведенное врачами-психиатрами описание касалось АЭ с антителами к NMDAр и GAD у пациентки 15 лет. Заболевание манифестировало с судорожного синдрома, экстрапирамидных двигательных расстройств, расцененных при первичной диагностике специалистами-неврологами как сочетание симптоматической эпилепсии с конверсионными приступами в структуре неврозоподобного синдрома, в связи с чем пациентка была переведена в психиатрическую больницу. Дальнейшее ухудшение состояния с развитием тяжелых нарушений вегетативной регуляции, экстрапирамидной симптоматики, кататонии, гипертермии позволило предположить диагноз аутоиммунного энцефалита, подтвержденного антителами в ЦСЖ. Следует отметить, что в данном наблюдении отсутствовала явная психопродуктивная симптоматика, но имели место «вычурное поведение», «тревожность, конфликтность, неадекватность поведения». По результатам МРТ были выявлены диффузно-атрофические изменения в области гиппокампа справа, при ЭЭГ эпилептиформная активность не зарегистрирована [54]. В схожем случае в инициальной стадии заболевания у пациентки 12 лет отмечались инсомния, гиперфагия, судорожный синдром, в связи с которым она была госпитализирована в соматическую реанимацию. В течение следующих 10 дней развились сенсомоторная афазия, инсомния, галлюцинаторное поведение в ночное время, раздражительность. По данным мультиспиральной компьютерной томографии (МСКТ), МРТ с контрастным усилением не выявлялась структурная патология. При исследовании ЦСЖ были получены отрицательные результаты ПЦР на вирусы герпеса 1-го и 6-го типов, цитомегаловирус, вирус Эпштейна—Барр при наличии лимфоцитарного цитоза 25 клеток. В видео-ЭЭГ-мониторинге отмечалась высокоамплитудная медленно-волновая активность. С диагнозом «острое психотическое состояние» пациентка была переведена в психиатрическую больницу, где провела менее 1 нед. В статусе отмечались мутизм либо шепотная неразборчивая речь, «что-то ловила в воздухе правой рукой», «гримасы страха и неудовольствия», вегетолабильность (подъем температуры до 38 °C, тахикардия, диспноэ). На 11-е сутки развился генерализованный судорожный приступ, после чего пациентка была переведена в соматический стационар. В дальнейшем в статусе отмечались гипо-, парамимия, пассивный негативизм, мутизм при общей ослабленности мышечного тонуса, выраженная вегетолабильность, предположительно зрительные галлюцинации, так как совершала хватательные движения руками. Через 3 дня развились повышение мышечного тонуса, бульбарные симптомы, угнетение сознания до сопора, тризм, гиперкинезы мышц лица и конечностей, периодическое тоническое напряжение мышц верхних конечностей [55].

Данные остальных случаев не имели подробных описаний психопатологической симптоматики [56—65]. Результаты обследований этих пациентов представлены в таблице.

Информация по опубликованным в русскоязычных источниках случаям

Обсуждение

Представляется, что приведенные в обзоре данные являются «вершиной айсберга» проблем, ассоциированных с аутоиммунным этиопатогенезом психических расстройств. Безусловно, данные о хорошей динамике восстановления пациентов при своевременном проведении патогенетической терапии, с одной стороны, и риски, связанные с назначением психофармакотерапии, с другой, не позволяют врачам-психиатрам игнорировать проблему. Вместе с этим следует отметить, что изучение пациентов с АЭ при помощи психопатологического метода представляет собой сложную задачу в силу ряда аспектов. Во-первых, большая часть пациентов с известными вариантами АЭ не попадают в психиатрические стационары. Описанные варианты течения с изолированной психопатологической симптоматикой, судя по имеющимся эпидемиологическим данным, являются редкими (орфанными) вариантами течения, что косвенно подтверждается отрицательными результатами скрининговых исследований крови и ЦСЖ у пациентов с первыми психотическими эпизодами или резистентностью к терапии [66—69].

Во-вторых, несмотря на прогресс в изучении патогенеза и рост выявляемости АЭ, массив описаний психопатологических нарушений в литературе сформирован специалистами разных школ и профилей, что порождает терминологическую несогласованность. Требуют переоценки и существующие диагностические критерии.

Данные зарубежной литературы указывают на то, что клиническая картина чаще всего представлена сочетанием полиморфной, не укладывающейся в классические синдромы психопатологической симптоматики с неврологическими признаками, нередко на всем протяжении заболевания. Это находит подтверждение и в немногочисленных российских описаниях, где в большинстве случаев отмечался дебют с судорог и двигательных расстройств. В этом контексте критическую важность приобретает междисциплинарное взаимодействие, которое в РФ, согласно анализу клинических рекомендаций, находится лишь на этапе становления. Вместе с этим во многих странах, включая РФ, сохраняется проблема низкой доступности методов лабораторной верификации [70].

Перспектива внедрения международных критериев диагностики АЭ в отечественную детскую психиатрию актуализирует ряд организационных вопросов: выделение групп риска, определение маршрутизации пациентов, а также источников финансирования дорогостоящих лабораторных и инструментальных исследований.

Заключение

При дифференциальной диагностике острых психотических состояний в детском возрасте следует соблюдать настороженность в отношении АЭ с антителами к NMDAр. Основаниями для углубленного обследования (параклинические методы, консультация невролога, специализирующегося на аутоиммунных или демиелинизирующих заболеваниях) служат: стремительное (менее 3 мес) развитие полиморфной психотической симптоматики; сочетание психоза с прогрессирующим психоорганическим синдромом, помрачением сознания и кататонией; наличие неврологической симптоматики (судороги, дискинезии, афазия) и вегетативной лабильности (резкие изменения пульса и артериального давления, подъемы температуры); тяжелая интолерантность к нейролептической терапии, включая развитие злокачественного нейролептического синдрома.

Дифференциальная диагностика в отношении АЭ с антителами к GAD целесообразна в случаях идиопатической манифестации психоорганического синдрома, впервые возникших эпилептических психозов, а также при подозрении на конверсионные псевдоэпилептические приступы. Представляется обоснованным включение АЭ с антителами к NMDAр в раздел «Диагностика заболевания или состояния» клинических рекомендаций детского возраста по шизофрении (фебрильная кататония) и расстройствам аутистического спектра (другое дезинтегративное расстройство детского возраста).

Вклад авторов: концепция и дизайн исследования — Абрамов А.В., Горюнов А.В., Чайка Ю.А.; сбор и обработка материала — Абрамов А.В.; написание текста — Абрамов А.В., Горюнов А.В.; научное редактирование — Горюнов А.В., Чайка Ю.А.

Authors contribution: study design and concept — Abramov A.V., Goryunov A.V., Chaika Yu.A.; data collection and processing —Abramov A.V.; text writing — Abramov A.V., Goryunov A.V.; scientific editing — Goryunov A.V., Chaika Yu.A.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.