Аутоиммунные энцефалиты (АЭ) являются актуальной медико-социальной проблемой, что обусловлено растущей распространенностью АЭ, преобладанием среди пациентов лиц молодого трудоспособного возраста, а также потенциальной курабельностью заболевания. Активное изучение АЭ насчитывает не более двух десятков лет и, не смотря на расширяющиеся возможности анализа специфичных антител, диагностика АЭ по-прежнему остается достаточно сложной задачей ввиду выраженного полиморфизма клинических проявлений АЭ, ограничения существующих диагностических критериев и высокой частоты серонегативных случаев. Проведение дифференциальной диагностики этой группы заболеваний является важнейшей задачей неврологов, поскольку дифференциально-диагностический ряд может включать различные по этиологии и подходам к лечению нозологии, а своевременная и адекватная патогенетическая терапия АЭ играет ключевую роль в прогнозе заболевания [1].

Согласно определению, АЭ — это гетерогенная группа заболеваний, в основе которых лежит иммуноопосредованное поражение центральной нервной системы (ЦНС), при котором подостро развиваются полиморфные неврологические и психические нарушения, а также выявляются антитела к нейрональным и глиальным структурам [2]. В случае паранеопластической этиологии АЭ заболевание также может быть определено как частный случай обширной группы заболеваний — паранеопластические неврологические синдромы — иммуноопосредованное поражение нервной системы, обусловленное наличием в организме опухоли, и не связанное напрямую с инвазией новообразования или его метастазов, инфекцией, нарушением обмена веществ или побочным действием лекарственной терапии [3].

Терминология АЭ в настоящее время определена не четко. Как известно, с антителами к нейрональным и глиальным структурам может быть ассоциирован широкий спектр синдромов, затрагивающих как центральную, так и периферическую нервную систему. При выявлении специфичных антител к АЭ могут быть отнесены следующие из них: лимбический и внелимбический энцефалит, энцефаломиелит, менингоэнцефалит, а также мозжечковый энцефалит, синонимом которого может служить аутоиммунная мозжечковая атаксия и ее частный случай — быстропрогрессирующий паранеопластический мозжечковый синдром (паранеопластическая мозжечковая дегенерация — согласно старой классификации) [1, 3, 4]. Такие состояния как острый рассеянный энцефаломиелит (ОРЭМ), заболевания спектра оптиконевромиелита (ЗСОНМ), заболевания, ассоциированные с антителами к миелинолигодендроцитарному гликопротеину (MOG), несмотря на соответствие определению АЭ, принято относить к группе демиелинизирующих расстройств. В свою очередь, заболевание, ассоциированное с антителами к глиальному фибриллярному кислому белку астроцитов (GFAP) — аутоиммунная GFAP-астроцитопатия — может быть рассмотрена в рамках группы АЭ [5].

Некоторые авторы в рамках понятия АЭ рассматривают ряд других иммуноопосредованных заболеваний ЦНС: синдром ригидного человека (СРЧ), энцефалопатия Хашимото, стволовой энцефалит Бикерстаффа, энцефалит Расмуссена, синдром CLIPPERS (хроническое лимфоцитарное воспаление моста головного мозга с периваскулярным контрастированием, чувствительное к терапии глюкокортикостероидами). К такому подходу есть свои основания, поскольку для этих заболеваний характерна клиническая картина, схожая с таковой при некоторых типах АЭ, а также наличие одного или нескольких критериев, подтверждающих их иммуноопосредованную природу (ассоциация со специфичным антителом, хороший ответ на иммунотерапию). Однако определение АЭ подразумевает подострое развитие симптоматики и обнаружение антител именно к нейрональным или глиальным антигенам, что, строго говоря, не позволяет отнести вышеперечисленные заболевания к АЭ.

Данные об эпидемиологии АЭ в настоящее время ограничены. Согласно последнему наиболее крупному исследованию 2018 года, распространенность АЭ составляет 13,7 случаев на 100 тыс. человек, заболеваемость — 0,8 на 100 тыс., что сопоставимо с энцефалитами вирусной этиологии — самой частой причиной инфекционного энцефалита в Европе [6]. Наиболее распространенным серологическим типом является АЭ, ассоциированный с антителами к рецептору N-метил-D-аспартата (NMDAR): распространенность — 0,6 на 100 тыс. человек, оценочная заболеваемость — 1,5 на 1 млн. населения в год [7]. При этом у молодых людей анти-NMDAR АЭ обусловливает до 41% всех случаев энцефалита и встречается в 4 раза чаще, чем энцефалит, вызванный вирусом простого герпеса (ВПГ) [8]. Вторым по распространенности антителом, ассоциированным с АЭ, по разным данным является антитело к белку гена, богатого лейцином и инактивированного в глиоме 1 (LGI1) и антитело к декарбоксилазе глутаминовой кислоты (GAD) [9][10]. Распространенность паранеопластических неврологических синдромов, значимую часть которых составляют АЭ паранеопластической этиологии, — 4 на 100 тыс. человек (1 из 334 пациентов с опухолями), заболеваемость — 1,5—8 на 100 тыс. человеко-лет [11]. Возрастание доступности тестирования антител в рутинной практике, повышение осведомленности врачей об АЭ в последние годы, а также отсутствие крупных мультицентровых эпидемиологических исследований позволяют предположить консервативность выше приведенных данных.

АЭ поражают пациентов всех возрастов — от детского до пожилого, средний возраст варьирует в пределах 30—40 лет [12, 13]. Демографические характеристики различаются в зависимости от серологического типа АЭ. Например, анти-NMDAR АЭ преобладает у молодых женщин (80%, средний возраст 21 год), тогда как анти-LGI1 АЭ чаще диагностируется у мужчин старшей возрастной группы (60—70%, средний возраст 60 лет) [1,14, 15]. Паранеопластические АЭ, ассоциированные с антителами к внутриклеточным нейрональным антигенам, наиболее часто встречаются среди пациентов старше 60 лет [11].

Этиологический фактор, запустивший развитие АЭ, в большинстве случаев идентифицировать не удается, и заболевание определяется как идиопатическое. Известными триггерами АЭ являются онкологические заболевания, вирусные инфекции, терапия препаратами группы checkpoint-ингибиторов (ингибиторы иммунных контрольных точек) [16].

Некоторые гистологические типы опухолей демонстрируют экспрессию нейрональных и глиальных антигенов в результате сохранения элементов нервной ткани или аберрантного синтеза нейроспецифических белков. Данные структуры становятся мишенями для аутоиммунной реакции. Согласно современным представлениям, эктопическая экспрессия нейрон-специфичных молекул инициирует каскад иммунопатологических реакций, что обусловливает развитие паранеопластического неврологического синдрома. Паранеопластическая этиология наиболее распространена среди АЭ, связанных с антителами к внутриклеточным нейрональным антигенам («онконевральные антитела» по старой классификации, «антитела высокого риска ассоциации с онкологией» — по новой) [3, 4]. В основе патогенеза этой группы АЭ лежит необратимое повреждение нейронов, обусловленное цитотоксическим действием CD8+ T-лимфоцитов. Гуморальный иммунный ответ, вероятно, развивается вторично, при этом вырабатываемые антитела выполняют роль специфических диагностических маркеров, но не оказывают прямого патогенного воздействия. Антитела к структурам клеточной поверхности нейронов, напротив, обладают патогенным потенциалом. Патогенез данной группы АЭ опосредован преимущественно гуморальными иммунными механизмами: специфичные аутоантитела способны индуцировать функциональные и структурные изменения целевых молекул посредством обратимой интернализации рецепторов, блокирования рецепторов, перераспределения нейротрансмиттера из синапса во внесинаптический сайт, влияния на лиганд-рецепторные взаимодействия [17—19]. Указанные механизмы в отличие от цитотоксических реакций при АЭ, ассоциированных с антителами к внутриклеточным нейрональным антигенам, носят преимущественно обратимый характер, что клинически коррелирует с более благоприятными исходами у данной категории пациентов.

Другим значимым триггером АЭ являются нейротропные вирусные инфекции. У каждого пятого пациента, перенесшего ВПГ-энцефалит, в сроки от 2 до 12 недель от дебюта заболевания развивается параинфекционный АЭ, клинически имитирующий рецидив ВПГ-энцефалита. Наиболее часто такие АЭ ассоциированы с антителами к NMDAR, реже — к рецептору γ-аминомасляной кислоты типа A/B (GABA_A/BR) и к рецептору α-амино-3-гидрокси-5-метил-4-изоксазолпропионовой кислоты (AMPAR) [20]. Терапевтическая тактика в подобных случаях требует проведения иммунотерапии, которая, по-видимому, не способствует реактивации ВПГ. В период пандемии коронавирусной инфекции (COVID-19) сообщалось об АЭ, развившихся как в острой фазе SARS-CoV-2 инфекции, так и в фазе реконвалесценции [21, 22]. Согласно систематическому обзору A. Payus и соавт., у таких пациентов выявлялись антитела к NMDAR, GAD, рецептору контактин-ассоциированного белка 2 (CASPR2), MOG. Наблюдались и серонегативные случаи коронавирус-ассоциированных АЭ [21].

Еще одним вызовом современности является развитие АЭ на фоне противоопухолевой терапии checkpoint-ингибиторами (ниволумаб, ипилимумаб, атезолизумаб) [16], в редких случаях — на фоне применения других моноклональных антител [23]. Checkpoint-ингибиторы, обладая выраженным противоопухолевым действием, могут нарушать механизмы иммунной толерантности путем дисрегуляции иммунного гомеостаза, индукции гиперпролиферации T-лимфоцитов, формирования аутореактивных клонов лимфоцитов [16].

Классификация АЭ включает несколько подходов, основанных на клинико-анатомическом, серологическом и этиологическом принципах (табл. 1) [2, 24].

Таблица 1. Классификация аутоиммунных энцефалитов (АЭ)

Клинико-анатомическая классификация АЭ базируется на данных нейровизуализации и/или на доминирующем клиническом синдроме. Выделение клинико-анатомического типа АЭ играет ключевую роль в диагностическом рассуждении, поскольку позволяет сузить дифференциально-диагностический ряд и определить спектр специфичных антител для последующего анализа (рис. 2).

Рис. 1. Общий подход к дифференциальной диагностике АЭ.

⁽¹⁾ — реже возможен острый (исключать сосудистую этиологию) или хронический (исключать нейродегенеративные и др. заболевания) дебют АЭ; ⁽²⁾ — кроме заболеваний, ассоциированных с антиглиальными антителами (GFAP, MOG, AQP4), при которых паранеопластическая этиология наблюдается редко; ⁽³⁾ — указаны антитела, доступные к анализу в России в настоящее время; ⁽⁴⁾ — минимальный онкологический скрининг; расширенный онкопоиск проводится исходя из выявленного антитела и личного/семейного онкоанамнеза.

АЭ — аутоиммунный энцефалит; ЗСОНМ — заболевания спектра оптиконевромиелита; КВ — контрастное вещество; КТ ОГК, ОБП с КУ — компьютерная томография органов грудной клетки и органов брюшной полости с контрастным усилением; МРТ — магниторезонансная томография; ОРЭМ — острый рассеянный энцефаломиелит; ПЦР — полимеразная цепная реакция; PC — рассеянный склероз; СКВ — системная красная волчанка; УЗИ — ультразвуковое исследование; ЦНС — центральная нервная система; ЦСЖ — цереброспинальная жидкость; ЭЭГ — электроэнцефалография; AMPA1R и AMPA2R — рецептор α-амино-3-гидрокси-5-метил-4-изоксазолпропионовой кислоты; AQP4 — аквапорин 4; CASPR2 — рецептор контактин-ассоциированного белка 2; GABAB1R — рецептор γ-аминомасляной кислоты типа B1; GAD — декарбоксилаза глутаминовой кислоты; GFAP — кислый фибриллярный белок астроцитов; LGI1 — белок гена, богатого лейцином и инактивированного в глиоме 1; MOG — миелинолигодендроцитарный гликопротеин; NMDAR — рецептор N-метил-D-аспартата; ¹⁸F-ПЭТ-КТ — позитронно-эмиссионная томография/компьютерная томография с фтордезоксиглюкозой.

Рис. 2. Дифференциальная диагностика АЭ, исходя из клинико-анатомического фенотипа.

* — клинико-анатомический фенотип заболевания определяется на основании MPT-данных и/или доминирующего синдрома, которые позволяют предположить вовлечение в патологический процесс той или иной анатомической области; ** — жирным шрифтом выделены антитела, доступные к анализу в России в настоящее время. АЭ — аутоиммунный энцефалит; БКЯ — болезнь Крейтцфельдта—Якоба; ЗСОНМ — заболевания спектра оптиконевромиелита; МСА-М — мультисистемная атрофия мозжечкового типа; ОРЭМ — острый рассеянный энцефаломиелит; ПМЛ — прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия; РС — рассеянный склероз; СКВ — системная красная волчанка; СРЧ — синдром ригидного человека; СЦА — спиноцеребеллярная атаксия; ЦНС — центральная нервная система; AMPAR — рецептор α-амино-3-гидрокси-5-метил-4-изоксазолпропионовой кислоты; AQP4 — аквапорин 4; CASPR2 — рецептор контактин-ассоциированного белка 2; CLIPPERS — хроническое лимфоцитарное воспаление с периваскулярным накоплением контрастного вещества в варолиевом мосту, реагирующее на терапию глюкокортикостероидами; DPPX — дипептидилпептидазоподобный белок 6; GABA_a/bR — рецептор γ-аминомасляной кислоты типа A/B; GAD — декарбоксилаза глутаминовой кислоты; GFAP — кислый фибриллярный белок астроцитов; GlyR — глициновый рецептор; lgLON5 — иммуноглобулиноподобный член семейства 5; LGI1 —белок гена, богатого лейцином и инактивированного в глиоме 1; mGluR1/5 — метаботропный рецептор глутамата 1/5; MOG — миелинолигодендроцитарный гликопротеин; NMDAR — рецептор N-метил-D-аспартата; VGCC — потенциалзависимый кальциевый канал; VGKC — потенциалзависимый калиевый канал.

В основе серологического подхода к классификации АЭ лежит локализация антигена, против которого направлен аутоиммунитет. Обнаружение специфичного антитела позволяет верифицировать диагноз АЭ, оценить риск паранеопластической этиологии, прогнозировать течение заболевания, определить оптимальную терапевтическую тактику. Однако порядка 60—70% случаев АЭ остаются серонегативными при стандартном обследовании [25]. АЭ с антителами к внутриклеточным нейрональным антигенам в большинстве случаев имеют паранеопластическую этиологию, чаще развиваются у пожилых пациентов и, как правило, плохо реагируют на иммунную терапию. АЭ с антителами к структурам клеточной поверхности нейронов реже ассоциированы с опухолями, чаще встречаются у молодых пациентов, обычно хорошо отвечают на иммунотерапию и имеют лучший прогноз.

Этиологическая классификация базируется на выделении возможного триггерного механизма, инициировавшего АЭ. Наибольшее клиническое значение имеет своевременная диагностика паранеопластических АЭ. Важно иметь в виду, что с большей или меньшей вероятностью паранеопластическим может быть любой из серологических типов АЭ [3]. При паранеопластических АЭ неврологическая симптоматика в большинстве случаев манифестирует за несколько месяцев или лет (иногда до 5—10 лет) до выявления онкологического заболевания. Раннее проведение онкологического поиска у данной категории пациентов способствует выявлению новообразований на начальных этапах развития, когда они остаются потенциально излечимыми, что существенно влияет на прогноз заболевания. Кроме того, подход к терапии паранеопластических АЭ отличен от идиопатических, поскольку требует в первую очередь лечения по поводу новообразования. Без удаления опухоли — источника аутоиммунной реакции — иммунотерапия не будет эффективна.

Клинические проявления

В классическом варианте АЭ развивается подостро (в течение менее 3 месяцев) и проявляется разнообразными неврологическими и психиатрическими синдромами. Примерно у 60% пациентов за несколько дней или недель до манифестации основных симптомов отмечаются неспецифичные продромальные явления, напоминающие гриппоподобный синдром (лихорадка, цефалгия, респираторные симптомы). Идиопатические АЭ обычно имеют монофазное течение, тогда как паранеопластические чаще характеризуются прогрессирующим нарастанием симптоматики. Наибольшая склонность к рецидивирующему течению (10—35% случаев) наблюдается при АЭ, связанных с антителами к антигенам клеточной поверхности нейронов, включая NMDAR, LGI1, AMPAR, CASPR2, дипептидилпептидазоподобный белок 6 (DPPX) [7, 9, 26].

Для АЭ характерна полисиндромальная клиническая картина и выраженная динамичность клинических проявлений: симптомы могут быстро сменяться и значительно варьировать как между разными серологическими типами АЭ, так и в пределах одного типа. К наиболее распространенным синдромам относятся полиморфные психические расстройства (психотические состояния, дезориентация, галлюцинаторно-бредовая симптоматика, аффективные расстройства, поведенческие нарушения [27]), когнитивная дисфункция в диапазоне от минимального дефицита до тяжелой деменции (прежде всего нарушений оперативной памяти при относительной сохранности автобиографической и расстройства исполнительных функций) и эпилептические приступы (как правило, фокальная эпилепсия с высокой частотой приступов, фармакорезистентная к противоэпилептическим препаратам, возможно статусное течение) [28]). Несколько реже встречаются очаговая неврологическая симптоматика, двигательные расстройства, вегетативные нарушения (вплоть до дизавтономии), расстройства сна, снижение уровня сознания [24]. В большинстве случаев выше перечисленные симптомы не специфичны для определенного антитела, исключение составляют кататонические состояния, характерные исключительно для анти-NMDAR АЭ [7], навязчивые мысли и компульсивные действия, описанные при анти-Ma АЭ [29], выраженное нарушение автобиографической памяти и фациобрахиальные дистонические приступы, характерные для анти-LGI1 АЭ [15, 30], музыкогенная эпилепсия, специфичная для анти-GAD АЭ [10]. Наиболее стойкими клиническими проявлениями, сохраняющимися примерно у половины пациентов в качестве резуидуальных явлений после разрешения острого периода болезни, являются легкая/умеренная когнитивная дисфункция, субклинические поведенческие нарушения и аффективные расстройства [31, 32].

Специфичные симптомокомплексы, позволяющие предположить определенный серологический тип АЭ и сузить дифференциально-диагностический поиск, известны лишь для некоторых антител (рис. 3). Например, для анти-NMDAR АЭ характерен гриппоподобный продромальный синдром с последующим поэтапным развитием продуктивных психических расстройств и когнитивного дефицита, за которыми следуют нарушение сознания, речевые и двигательные расстройства [7]. Для анти-DPPX АЭ специфичны желудочно-кишечные расстройства, включая диарею [33]. При анти-LGI1 АЭ часто отмечаются фацио-брахиальные дистонические приступы и гипонатриемия [15]. GFAP-астроцитопатия проявляется специфичными изменениями на МРТ (периваскулярный паттерн контрастирования), гипонатриемией, снижением уровня глюкозы в ЦСЖ [34]. Тем не менее необходимо учитывать, что эти проявления не являются строго специфичными и у некоторых больных могут отсутствовать, что делает клиническую диагностику конкретного типа АЭ без лабораторного подтверждения достаточно сложной задачей.

Рис. 3. Дифференциальная диагностика АЭ, исходя из специфичного симптомокомплекса.

* — под «специфичным симптомокомплексом» подразумевается набор клинических и/или лабораторно-инструментальных характеристик, специфичных для определенного типа АЭ; ** — случаи АЭ могут иметь не все из перечисленных характеристик «специфичного симптомокомплекса». АЭ — аутоиммунный энцефалит; БКЯ — болезнь Крейтцфельдта—Якоба; ГКС — глюкокортикостероиды; КВ — контрастное вещество; МРТ — магнитно-резонансная томография; РС — рассеянный склероз; ТПО — тиреопероксидаза; ЦНС — центральная нервная система; ЦСЖ — цереброспинальная жидкость; ЭЭГ — электроэнцефалография; CLIPPERS — хроническое лимфоцитарное воспаление с периваскулярным накоплением контрастного вещества в варолиевом мосту, реагирующее на терапию глюкокортикостероидами; GAD — декарбоксилаза глутаминовой кислоты; GFAP — кислый фибриллярный белок астроцитов; LGI1 — белок гена, богатого лейцином и инактивированного в глиоме 1; NMDAR — рецептор N-метил-D-аспартата.

Несмотря на ограниченную специфичность симптоматики при АЭ, внимательная оценка совокупности клинических проявлений и своевременное предположение диагноза АЭ на их основе имеет крайне важное значение. В случаях, когда заболевание манифестирует исключительно психиатрической симптоматикой, нередко устанавливается ошибочный диагноз первичного психического расстройства, что приводит к задержке назначения патогенетической терапии [35]. Также важно иметь в виду, что впервые возникшие эпилептические приступы могут быть первым проявлением АЭ, который является одной из ведущих причин криптогенной эпилепсии у взрослых и наиболее частой причиной рефрактерного эпилептического статуса [36].

Лабораторная диагностика

Стандартный комплекс лабораторных исследований при подозрении на АЭ включает:

1. Обязательные исследования:

— определение антител, ассоциированных с АЭ, в крови и ЦСЖ;

— общий анализ ЦСЖ (уровень белка, глюкозы, цитоз);

— синтеза олигоклонального IgG в крови и ЦСЖ;

— ПЦР- и ИФА-диагностика вирусов в ЦСЖ (в первую очередь герпесвирусы).

2. Рекомендуемые дополнительные тесты:

— показатели системного воспаления (СОЭ, C-реактивный белок);

— маркеры системных аутоиммунных заболеваний;

— определение антитиреоидных антител;

— регулярный контроль уровня натрия в сыворотке крови (в особенности при анти-LGI1 АЭ [9]).

Комплекс дополнительных лабораторных исследований устанавливается индивидуально, исходя из предполагаемого ряда дифференциальных диагнозов (рис. 2, 3) [24].

В анализе ЦСЖ у 40—60% пациентов выявляются неспецифичные признаки воспалительного процесса: лимфоцитарный плеоцитоз (обычно 20—200 клеток/мкл, в отдельных случаях достигающий 900 клеток/мкл), умеренное повышение уровня белка (чаще до 1 г/л, редко до 2 г/л), интратекальный синтез олигоклонального IgG (2-й тип) [24]. Изменения в ЦСЖ могут быть единственной патологией, обнаруженной при первичном обследовании пациента, и в случае исключения инфекционной этиологии служить основанием для начала эмпирической иммунотерапии. Динамика показателей ЦСЖ в ходе болезни может изменяться, что в определенных ситуациях требует повторного проведения люмбальной пункции для оценки эффективности лечения или уточнения диагноза.

С учетом значительного сходства клинических проявлений при разных типах АЭ и возможного сочетания нескольких видов антител у одного пациента, рекомендуется проводить исследование комплексных панелей антител. В российских клинико-диагностических лабораториях, включая крупные коммерческие сети, в настоящее время доступны следующие серологические профили:

— панель антител к поверхностным нейрональным антигенам (NMDAR, LGI1, CASPR2, AMPA1R, AMPA2R, GABAB1R) в крови и ЦСЖ;

— лайн-блот антител к внутриклеточным нейрональным антигенам (Hu, Yo, CV2, Ма2, Ri, амфифизин) в крови;

— антитела к GAD в крови и ЦСЖ;

— антинейрональные антитела, IgG (определение типа свечения неуточненного антинейронального антитела методом непрямой реакции иммунофлуоресценции (нРИФ)) в крови и ЦСЖ;

— антитела к AQP4 в крови.

В специализированных лабораториях возможно проведение расширенного спектра исследований, включающего определение антител к GFAP в крови и ЦСЖ (предпочтительно методом нРИФ), антител к MOG в крови (нРИФ), антител к внутриклеточным нейрональным антигенам (Hu, Yo, CV2, Ma2, Ri, амфифизин) в ЦСЖ.

Специфичность и чувствительность выявления антител варьирует в зависимости от биологического материала и типа определяемого антитела. Чтобы минимизировать диагностические ошибки, антинейрональные антитела рекомендуется параллельно анализировать и в крови, и ЦСЖ. Тестирование в ЦСЖ особенно значимо при подозрении на антитела к поверхностным нейрональным антигенам [37], за исключением LGI1-антител, которые с большей чувствительностью определяются в крови [9]. Для антиглиальных антител наблюдаются следующие закономерности: для антител к MOG и AQP4 специфично выявление в крови, для антител к GFAP — в ЦСЖ [34, 38].

При оценке положительных результатов анализа антител необходимо учитывать ряд важных нюансов. Изолированное выявление антител к комплексу потенциал-зависимых калиевых каналов (VGKC) без наличия антител к LGI1 или CASPR2 (белки, входящие в его состав) не обладает диагностической ценностью [39]. Особого внимания требует интерпретация низких титров антител к GAD в крови (кратные 10—100 МЕ/мл при ИФА-анализе), поскольку они наблюдаются у 80% больных сахарным диабетом 1 типа и редко у здоровых людей и больных другими неврологическими заболеваниями [40]. Диагностически значимым подтверждением ассоциации неврологической симптоматики с GAD-аутоиммунитетом служит выявление этих антител в ЦСЖ [41].

Инструментальная диагностика

При МРТ головного мозга у 30—40% пациентов выявляются Т2/Т2-FLAIR-гиперинтенсивные изменения, соответствующие тому или иному анатомическому варианту (табл. 1). МР-картина двустороннего лимбического энцефалита (билатеральные воспалительные изменения от медиальных отделов височных долей) является наиболее распространенным МРТ-паттерном и единственным паттерном, позволяющим диагностировать достоверный АЭ даже при отсутствии специфичных антител (табл. 2) [25]. К редким при АЭ находкам относятся: многоочаговые изменения, напоминающие демиелинизирующий процесс, лептоменингеальное контрастное усиление, кортикальное ограничение диффузии (часто как постиктальное явление) [42]. Патологическое накопление контрастного вещества (обычно диффузного или неоднородного характера) встречается нечасто, преимущественно при паранеопластических АЭ, что важно учитывать при дифференциальной диагностике с объемными образованиями. Необходимо отметить, что характерные нейровизуализационные признаки иногда появляются лишь при повторных исследованиях спустя несколько дней у пациентов с исходно нормальной МРТ [43].

Таблица 2. Диагностические критерии аутоиммунного энцефалита (АЭ), (Graus F., 2016)

Примечание. * — Т2-гиперинтенсивный сигнал от одной или обеих медиальных височных долей (лимбический энцефалит) или в мультифокальных областях, включающих серое и/или белое вещество.

МРТ играет ключевую роль в дифференциальной диагностике АЭ с другими заболеваниями со схожей начальной симптоматикой: острые нарушения мозгового кровообращения, новообразования, ОРЭМ, болезнь Крейтцфельдта—Якоба (БКЯ). Тем не менее в ряде случаев МРТ-картина при АЭ может имитировать такие патологии [44]. Особые диагностические сложности возникают при дифференцировании АЭ с герпетическим энцефалитом, так как их МРТ-картины часто бывают схожими [45]. К нейровизуализационным признакам, более характерным для герпетического энцефалита, относятся: одностороннее поражение височной доли, вовлечение орбитофронтальной коры, наличие геморрагического компонента (хотя статистически значимых различий в сравнительных исследованиях не получено) [46].

Данные электроэнцефалографического мониторинга (ЭЭГ) при АЭ, как правило, носят неспецифический характер, демонстрируя диффузное или локальное замедление и/или эпилептиформную активность. Несмотря на ограниченную специфичность, ЭЭГ сохраняет свою диагностическую ценность для обнаружения субклинической и интериктальной эпилептиформной активности, выявления бессудорожного эпилептического статуса [47]. Наличие эпилептиформной активности служит важным дифференциально-диагностическим критерием, помогающим отличить АЭ от первичных психиатрических заболеваний, метаболических энцефалопатий, большинства нейродегенеративных заболеваний, а также от БКЯ (для которой характерны специфичные трехфазные комплексы частотой 1—2 Гц, встречающиеся в 60—70% случаев) [48]. Особый диагностический интерес представляет паттерн «дельта-щетки» (1—3 Гц дельта-активность с наложением бета-активности 20—30 Гц), выявляемый у 5—20% больных анти-NMDAR АЭ [49]. Вместе с тем данный феномен не обладает патогномоничностью и может наблюдаться при других состояниях, таких как гипоксическое повреждение, опухоли мозга, височная эпилепсия другой (не иммунной) этиологии [50].

Обследование на предмет возможного опухолевого процесса представляет собой обязательный диагностический этап при подозрении на АЭ. Поскольку клинические проявления не позволяют достоверно различить паранеопластический и непаранеопластический типы АЭ, всем пациентам показано проведение базового онкологического скрининга:

— компьютерная томография органов грудной и брюшной полости;

— для женщин дополнительно: ультразвуковое исследование (УЗИ) органов малого таза и маммография;

— для мужчин дополнительно: УЗИ мошонки (возраст до 50 лет) или колоноскопия (старше 50 лет);

— Для пациентов старше 60 лет: позитронно-эмиссионная томография, совмещенная с компьютерной томографией, с фтордезоксиглюкозой (¹⁸F-ФДГ ПЭТ-КТ) всего тела [3].

При выявлении специфичного антитела обследование может быть скорректировано с учетом наиболее вероятных ассоциаций между определенным антителом и конкретными типами новообразований [51].

При установленной непаранеопластической этиологии заболевания (наличие подтвержденного альтернативного триггера) допустимо ограничиться однократным онкологическим обследованием на этапе первичной диагностики. В остальных случаях требуется регулярный повторный скрининг с периодичностью 4—6 мес. в течение 3—5 лет. Такая рекомендация особенно актуальна в следующих клинических ситуациях: АЭ, ассоциированные с антителами к внутриклеточным нейрональным антигенам («онконевральные» антитела по старой классификации), рецидивирующее течение АЭ, наличие онкологического анамнеза у пациента, пожилой возраст пациента, резистентность к иммуннотерапии [3]. Порядка 80% ассоциированных опухолей выявляются в первые два года после манифестации паранеопластического АЭ. Тем не менее, решение о частоте и объеме обследований должно приниматься индивидуально с учетом совокупности факторов риска у конкретного пациента.

Диагностические критерии АЭ

В клинической практике для постановки диагноза АЭ используются диагностические критерии, предложенные F. Graus и соавт. в 2016 году [25]. Критерии предусматривают три уровня достоверности диагноза, подробно представленные в табл. 2.

Данные критерии имеют ряд существенных ограничений. Во-первых, это низкая чувствительность для нелимбических фенотипов: стволовые, мозжечковые АЭ, анти-LGI1 АЭ с фацио-брахиальными дистоническими приступами могут оставаться нераспознанными. Во-вторых, известные антитела и характерные МРТ-изменения, входящие в диагностические критерии, присутствуют менее, чем в половине случаев АЭ. Наконец, данные нейровизуализации и общего анализа ЦСЖ могут быть идентичными при АЭ и вирусных энцефалитах (прежде всего герпесвирусных) [46].

Для АЭ, ассоциированных с антителами к NMDAR и LGI1, были предложены индивидуальные диагностические критерии (табл. 3, 4) [25, 52]. Необходимость дополнительных критериев обусловлена наличием у данных типов АЭ специфичных клинических проявлений и низкой чувствительностью «общих» критериев для диагностирования анти-LGI1 АЭ в случае дебюта с фацио-брахиальных дистонических приступов. При этом большинство случаев анти-NMDAR и анти-LGI1 АЭ будут соответствовать и общим критериям диагностики АЭ.

Таблица 3. Диагностические критерии анти-NMDAR аутоиммунного энцефалита (АЭ), (Graus F., 2016)

Таблица 4. Диагностические критерии анти-LGI1 аутоиммунного энцефалита (АЭ) (Van Steenhoven R., 2023)

Алгоритмы диагностики АЭ

Диагностический процесс при подозрении на АЭ основывается прежде всего на клинической оценке. У пациента с подостро развившейся энцефалопатией аутоиммунный генез заболевания следует рассматривать в случае выполнения критериев «возможного АЭ» (см. табл. 2). Однако важно иметь в виду ограничения существующих диагностических критериев (в первую очередь их низкую чувствительность для энцефалитов нелимбического фенотипа) и внимательно анализировать всю совокупность клинико-анамнестических данных в каждом конкретном случае. После клинического предположения диагноза требуется комплексное лабораторно-инструментальное обследование, направленное на подтверждения диагноза и исключения других состояний, способных вызывать быстро прогрессирующую энцефалопатию. Разнообразие клинических проявлений АЭ определяет широту дифференциально-диагностического ряда: инфекционное поражение ЦНС (особенно герпетический энцефалит), опухолевые процессы (первичные и метастатические), психиатрические заболевания, эпилепсии, васкулиты ЦНС, системные аутоиммунные и демиелинизирующие заболевания, метаболические нарушения, нейродегенеративные процессы (включая прионные болезни), митохондриальные патологии, цереброваскулярные заболевания [24].

В предложенном общем подходе к дифференциальной диагностике АЭ (рис. 1) суммированы основные этапы диагностического рассуждения и формулировка окончательного диагноза, согласно критериям Graus F., 2016. Подходы, основанные на выделении клинико-анатомического фенотипа (рис. 2) и специфичного симптомокомплекса (рис. 3), позволяют рационализировать диагностический поиск, сузив перечень специфичных антител для анализа и объем дополнительного обследования для исключения альтернативных диагнозов.

Приведенные подходы к дифференциальной диагностике АЭ позволяют своевременно установить диагноз и начать патогенетическое лечение. Это крайне важно для прогноза заболевания, поскольку раннее выявление АЭ и незамедлительное начало иммунотерапии ассоциированы с более благоприятными исходами заболевания.

Конфликт интересов:

Рис. 1. — Патент на промышленный образец RU 146316, 27.02.2025.

Рис. 2. — Патент на промышленный образец RU 146885, 04.04.2025.

Рис. 3. — Патент на промышленный образец RU 146255, 25.02.2025.

Conflict of interest:

Fig. 1. — Patent for a design RU 146316, 27.02.2025.

Fig. 2. — Patent for a design RU 146885, 04.04.2025.

Fig. 3. — Patent for a design RU 146255, 25.02.2025.