Аутоиммунный этиопатогенез заболеваний нервной системы характеризуется иммунной атакой с вовлечением B и T-клеточного звена иммунитета против антигенов, расположенных внутри и на поверхности клеток центральной (ЦНС) и периферической нервной системы [1]. Первоначальные данные о аутоиммунных энцефалитах (АЭ) были получены учеными-онкологами во второй половине XX века при изучении т.н. паранеопластических синдромов [2, 3]. В результате возросшего интереса к проблеме аутоиммунных поражений нервной системы и научно-технологического прогресса, развития трансляционной медицины открывались иные, не связанные с онкологией этиопатогенетические механизмы развития АЭ (постинфекционные, идиопатические, ятрогенные) с одновременным расширением палитры мишеней иммунной атаки [4]. Кроме термина «энцефалит» в литературе можно встретить термин «энцефалопатия», отличительными чертами которой, согласно Международному объединению по вопросу энцефалитов, является допущение отсутствия воспалительных изменений в мозговой ткани при наличии дисфункции (нарушение сознания, дезориентация, поведенческие нарушения, когнитивная дисфункция) [5]. Исследователями в области АЭ признается проблема первичной госпитализации больных в психиатрический стационар, в связи с чем предпринимались попытки разработать удобные в практике диагностические алгоритмы, однако до настоящего времени проблема остается нерешенной [6]. По мнению ряда исследователей, особые трудности в диагностике АЭ в раннем детстве связаны с недостатком данных о эпидемиологии и течении заболевания [7, 8]. В 2019 году коллективом из 12 авторов были сформулированы классификационные критерии для постановки диагноза АЭ у детей (таблица) [9].

Предлагаемые классификационные критерии диагностики АЭ в педиатрической популяции

Примечание. АЭ — аутоиммунный энцефалит. * — тяжелое нарушение когнитивных функций, не обусловленное первичным психиатрическим синдромом, по данным обследования квалифицированным клиницистом (неврологом, психиатром и нейропсихологом), или при значительном снижении IQ (>20 пунктов). ** — При выявлении антител к NMDA-рецептору, GABA—A-рецептору или глутаматдекарбоксилазе 65 в спинномозговой жидкости дополнительные параклинические маркеры нейровоспаления не требуются для диагностики определенного АЭ. При выявлении антител в сыворотке требуется один или несколько параклинических маркеров нейровоспаления.

Эффективность предложенных критериев для диагностики АЭ была проверена в рамках проспективного мультицентрового исследования когорты 729 пациентов детского возраста в Испании. В результате практически в трети случаев был установлен серологически идентифицированный АЭ. Наиболее частыми альтернативными диагнозами была эпилепсия, инфекция ЦНС и психические расстройства, и было отмечено, что предложенные для детской популяции критерии вероятного серонегативного варианта приводят к гипердиагностике этого состояния и к ошибкам в решениях о начале иммуносупрессивной терапии [10].

Клиническое наблюдение

Пациентка 9 лет. Наследственность манифестными психозами не отягощена. Состав семьи: мама, отчим и ребенок. Беременность 1-я, протекала на фоне выраженного стресса. Роды в срок, естественные, слабость родовой деятельности, ручное родовспоможение. Из роддома выписана своевременно. На первом году в целом спокойная, в 5 месяцев оперативное вмешательство по поводу инвагинации кишечника. На грудном вскармливании до 2,5—3 мес. Введение искусственного вскармливания перенесла спокойно. Села в 6, ползала с 7, пошла в 13 мес. Указательный жест до года. Отдельные слоги до года, звукоподражание было. С 2 лет стали появляться отдельные слова, словарный запас пополняла медленно. До 4 лет были лишь отдельные нечеткие слова при достаточно пассивном словарном запасе. В 1,5—3 года игровая деятельность с игрушками, взрослых к игре привлекала. На улице на детей реагировала спокойно, в 2 года на площадке имела подружку. Привита от гепатита B, полиомиелита, кори, краснухи, паротита. С возраста 1,5 года мама писала отказы от прививок (опасалась, что ребенка «парализует»). С 2 лет стала посещать детский сад, адаптировалась в целом хорошо, протестов не отмечалось. Воспитатели на поведение не жаловались: «скромная, помогала воспитателям». С детства «повадки учителя: любила поучать других детей, если те в чем-то ошибались». Приучение к горшку: уринация без особенностей, дефекация сначала за занавеской, стоя, в памперс, с 3 лет » в горшок, но только с книжками. В саду «терпела», «стеснялась». Если ее не понимали родители в детстве, не раздражалась, не настаивала на своем. Страхов в детстве не отмечалось. Стереотипии в поведении не отмечались. В 4 года стали появляться фразы из двух слов.Впервые обратились к неврологу. Верифицирована темповая задержка речи - рекомендована гопантеновая кислота, на фоне чего появилась гиперактивность, раздражительность, препарат был отменен. Положительная динамика речевого развития отмечалась на фоне нерегулярных занятий с логопедом и нейрометаболической терапии. В школу пошла с 7 лет 9 мес. Гиперактивности не отмечалось. Дублировала первый класс в связи с тем, что не научилась читать, при этом на слух задания воспринимала лучше, освоила письмо. С нового учебного года программу в целом осваивала, начала читать, лучше стала писать, дополнительно занималась шахматами, танцами. Стеснялась, что имеет нарушения звукопроизношения, тревожилась в ситуациях общения со сверстниками и при выступлениях. Была «правильной», не бранилась, переживала из-за плохих оценок. В декабре 2024 года «появился откат» в учебе в школе, «лень», не хотела работать в классе, дома при этом занятия выполняла под контролем. После воспитательных действий со стороны матери продолжила учиться обычным образом. С середины декабря жаловалась, что громко работают телевизор, музыка, сильно убавляла громкость. В этом же период наросла тревога: боялась проспать в школу, стала класть будильник рядом с собой, часто переспрашивала сказанное родителями. В конце месяца отмечались явления ринофарингита, сохранявшиеся до госпитализации 8 января 2025 года. Накануне ухудшения состояния уснула поздно, проснулась раньше 7 часов утра. Отмечались странности в поведении: днем забыла любимую игрушку в магазине, при приеме пищи заталкивала в рот большие куски, в ответ на замечания матери все выплюнула, была «слезливой и улыбчивой». Вечером принесла матери носки и сказала: «смотри, собачка». Затем стала переносить все игрушки из комнаты на кухню, складывать их в коробки от обуви, затем отмечено недержание мочи и стула, отсутствие реакции на обращение родителей. При термометрии 38 °C. Госпитализирована в инфекционное отделение областной больницы. В течение первой недели состояние прогрессировало до кататонического возбуждения с бессонницей. Со слов матери: в первые дни можно было добиться сна в течение 1—2 ч, укачать «как маленькую». Тогда же еще могла разблокировать телефон, используя графический ключ (утратила эту способность к концу первой недели, этот навык восстановился через 2—3 мес). После сна на 15 — 20 мин становилась более доступной контакту, узнавала отчима и маму, называла их по имени, называла свое имя. В течение дня было выражено речедвигательное возбуждение, изобилующее вербигерациями, касавшихся недавних событий (празднование Нового года, повторение отрывков новогодних стишков), отмечались эхолалии. Двигательные стереотипии в виде ритмичного потряхивания расслабленной кистью левой руки у рта (реже правой), иногда с ритмичным сгибанием ноги в коленном суставе контралатерально или в виде отдельных ритмичных сгибаний в нижних конечностях. Также отмечались подпрыгивания, постукивания себя ладонями по лицу, тылом ладони по лбу, прикусывания, облизывания пальцев и потирания губ, бег из угла в угол, попытки потянуть в рот несъедобные предметы. Мимика застывшая, глаза широко раскрыты, взгляд не фиксирует, реакция на обращенную речь отсутствовала. При попытке последовательного введения препаратов нейролептического ряда отмечались следующие побочные явления: хлорпромазин 2,5% р-р в/м до 25 мг/сут (сонливость при первом введении затем отсутствие эффекта), рисперидон 0,5—1 мг/сут (усиление «полевого» поведения, возбуждения, двигательных стереотипий), галоперидол р-р 0,5% 0,3 мл в/в капельно — выраженные дистонические явления, сводило мышцы челюсти, «мышцы стали каменные», «скрючивала пальцы», «перекосила зубы и стиснула челюсть», отмечалось слюнотечение. Отсутствовала температурная реакция на введение НПВС. Со второго дня терапия дексаметазоном 12 мг/сут 5 дней. Проведен поиск инфекционных причин (РНК Sars-Cov-2, посев ликвора на бактерии, ПЦР ликвора на энтеровирусы, вирусы герпеса 1, 2, 6 типов, цитомегаловирус, вирус Эпштейна—Барра; ПЦР крови на ВИЧ, гепатиты B и C, реакция Вассермана, РНК/ДНК гриппа A, B; ИФА к Chlamydia pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae), подтверждающих данных не получено. Общий анализ ликвора (2-й день болезни): цитоз 7 (до 5); белок 0,26 г/л, глюкоза 3,6 ммоль/л (2,2 — 3,9), лактат 1,65 (1,1 — 2,2), ЛДГ — 11 (0—20). В клиническом анализе крови повышение СОЭ до 18 мм/ч, гематокрит 34,8%, лейкоциты 8,4 (п/я 2%, с/я 67%, лимфоциты 23%, моноциты 8%, эозинофилы 0%); электролиты К=3,89 ммоль/л, Na=145 ммоль/л, Ca=1,24 ммоль/л. В биохимическом анализе крови повышение КФК до 2493 Ед/л (24—170), к концу первой недели — норма. Коагулограмма в норме. ЭКГ: синусовый ритм, тахикардия. МРТ головного мозга: МР-картина кисты кармана Ратке, мелкой кисты шишковидного тела. Выписана с диагнозом: «B34.9 Острая вирусная инфекция и F06.8 Другие уточненные психические расстройства, обусловленные повреждением и дисфункцией головного мозга или соматической патологией». В этот период после сна отмечались короткие «просветы», во время которых называла свое имя и возраст, имена родителей, могла выполнить простые инструкции или сложить два и два. Через 2 дня госпитализирована в отделение неврологии многопрофильного стационара г. Москвы, при осмотре врачом неврологом выявлены отсутствие продуктивного речевого контакта, многочисленные двигательные стереотипии, вокализация, дистонический равномерный мышечный тонус, ослабление сухожильных рефлексов в нижних конечностях, симптом Бабинского справа. На фоне лечения при сохранении двигательного возбуждения были меньше выражены двигательные стереотипии в руках, стала временами смотреть в глаза, в речи появилась обсценная лексика. Реагировала на шутки родителей смехом. Отмечалось повышение аппетита, могла есть конфеты с фантиком, набивала рот обычной едой, не испытывала насыщения. Не контролировала тазовые функции, в туалет не просилась. Повторный анализ ликвора (13-й день болезни, 6-й день после окончания терапии дексаметазоном): прозрачный, бесцветный, цитоз 0, белок 0,16 г/л, глюкоза 3,5 ммоль/л, эритроциты 0. Антинейрональные антитела в ликворе NMDA, CASPR2, LGI-1, AMPA1,2 GABARB — не обнаружены. ЭЭГ-мониторинг (12-й день болезни): корковая ритмика бодрствования сформирована соответственно возрасту. Отмечаются умеренные черты дизритмии и дезорганизации ритмов медленными формами активности. Регистрировалось преходящее замедление тета-диапазона с правополушарным акцентом с включением в его структуру островолнового компонента (не рассмотрены в рамках типичной эпилептиформной активности). При проведении функциональных проб патологических изменений корковой ритмики не отмечалось. За время исследования эпилептических приступов и их ЭЭГ-паттернов не зарегистрировано. МРТ головного мозга (37-й день болезни): МР-данных за очаговое поражение вещества головного мозга не получено. МР-картина не позволяет исключить мелкую кисту кармана Ратке. КТ органов грудной клетки, брюшной полости, забрюшинного пространства с внутривенным контрастированием: патологии не выявлено. МРТ органов малого таза с контрастным усилением: патологии не выявлено. Проведена пульс-терапия метилпреднизолоном 400 мг на физ. растворе N7 с 13 по 20-й день болезни. Плазмофильтрация каскадная, 5 процедур, 21—28-й день болезни. Внутривенные иммуноглобулины в дозе 2 г/кг (35 г) N2 — 34—35-й дни болезни. По наблюдению матери, заметный эффект после пульс-терапии глюкокортикостероидами в виде снижения психомоторного возбуждения, ребенок начал кратковременно фиксировать взгляд, говорить отдельные фразы. Однако сохраняются отсутствие понимания обращенной речи, двигательные стереотипии, нарушение сна. На 39-й день переведена в стационар федерального уровня. На 45-й день проведен анализ крови на антитела к нейрональным рецепторам и синаптическим белкам — отрицательно, иммуноблот паранеопластика в крови (антинейрональные антитела, Hu (ANNA1), Yo-1, CV2, PNMa2, Ri (ANNA-2), AMPH) не обнаружено. ЭЭГ на 55-й день — умеренные диффузные изменения биоэлектрической активности мозга. Оставалась недоступной при психологическом обследовании: продуктивный речевой контакт отсутствует, стереотипно и монотонно произносит одни и те же слова или фразы, наблюдаются стереотипии в виде прикосновений к носу, губам, облизывание предметов, перемещении по кругу. На 48—50-й дни проведена пульс-терапия метилпреднизолоном 500 мг на 250 мл физраствора внутривенно. На 3-й день отмечена выраженная ажитация в момент капельницы — курс отменен. Динамика состояния слабоположительная. В проведенных дополнительно анализах выявлены подъем волчаночного антикоагулянта, что могло свидетельствовать в пользу аутоиммунного процесса. По результатам обследования состояние квалифицировано как вероятный АЭ согласно критериям T.Celluci [9]. Принято решение об эскалации терапии с 10-й нед болезни, за 4 нед проведено 4 инфузии ретуксимаба из расчета 375 мг/м².

С учетом недостаточной положительной динамики, сохранения в клинической картине кататонической симптоматики в виде двигательных стереотипий, манерности, эхолалий и эхопраксий в статусе консультирована врачом-психиатром на 67-й день болезни (между 3-й и 4-й инфузиями ретуксимаба). При осмотре продуктивному контакту практически недоступна. Зрительный контакт устанавливает на короткое время. Непоседлива в пределах палаты, ложится то на одну кровать, то на другую, на лице легкая улыбка. Свое имя и возраст не называет. Смеется при определенных фразах, произносимых родителями — «Ёшкин кот», «Ёперный театр!». Договаривает последние слова или фразы в шутках и смеется. Речь с нарушением звукопроизношения, не договаривает слова, пропускает буквы. Периодически произносит слово «нет», совершая при этом ритмичное движение рукой виде сжимания кулака, сгибания и приведения предплечья. Отмечается манерность. Повторяет отдельные слова, фразы, движения за матерью. По просьбе передает предмет, показывает, где мама и отчим, однако истощается через 2—3 мин, становится импульсивной, пытается стянуть очки с врача. Речь короткими фразами или отдельными словами, большую часть времени бессвязна, со стереотипными повторениями фраз. Признаков наличия обманов восприятия поведением не выявляет.

По наблюдению матери: в туалет не просится, но терпит пока ее отведут. Временами может уместно обратиться к матери с предложением, специально закрывая глаза, произносит: «мама, накрась меня». Стала управляться с телефоном, может разблокировать телефон отчима графическим ключом, ранее не понимала, как в нем включить желаемое, бросала его. При прослушивании знакомых песенок подпевает им. Стала есть, используя при этом приборы. На улице необходимо вести за руку, так как может без оглядки побежать. Эпизодами бывает более раздражительной, временами может раскидывать предметы, кричать. F06.19 Органическое кататоническое расстройство с выраженной когнитивной дисфункцией с предположительной аутоиммунной этиологией. Дифференциальный диагноз следует проводить с кататонической шизофренией. Рекомендовано дальнейшее наблюдение.

На 4—5-й мес болезни поведение дома было в целом упорядоченным, на улице перестала убегать от родителей, но при этом быстро истощалась, становилась крикливой, капризной, в речи отмечались персеверации в рамках контекста ситуации, нарушения звукопроизношения. Реже отмечались явления эхолалии. Речь большую часть времени носила некоммуникативный характер.

При осмотре на 6-й мес болезни верно называет свое имя и имена родителей. Своим возрастом считает 5 лет, дату рождения не помнит, с подсказкой мамы вспоминает месяц. Врача, с которым виделась трижды за последние 3 мес, не помнит. Имеет фрагментарные воспоминания о своей госпитализации, узнает по фотографиям знакомых людей, помнит отдельных гостей на дне рождения 1,5 года назад. На вопросы отвечает в плане заданного, короткими фразами, с нарушением звукопроизношения, речь аграмматичная. Простые шутки понимает, смеется вместе с родителем. Показывает любимую игрушку «пупсика», которого сразу начинает нянчить. По просьбе врача считает до 10, выполняет примеры на сложение в пределах 5, называет дни недели, верно определяет время года, но месяцы не помнит. Не может верно определить цвета. Продуктивный контакт сохраняет в течение 10—15 мин, затем становится непоседливой, стремится выйти из кабинета, не проявляет агрессию в ответ на запреты. Двигательных стереотипий не отмечено. Прощается с врачом по окончанию осмотра.

По наблюдению матери, в последний месяц спокойно ведет себя на улице. Самостоятельно ходит в туалет, но неопрятна после дефекации. Сама может умыть лицо, почистить зубы, одеться и раздеться, сама принимает пищу, пытается сама себе приготовить еду. На запрет реагирует только после того, как мама повысит голос, «и то начинает смеяться, баловаться», «иногда кажется, что она надо мной издевается». На улице может идти без руки, на площадке играет в песочнице, играет с игрушками, куклами, игровое поведение соответствует имевшемуся в детстве. Разницы в поведении утром и вечером нет. Пищевые предпочтения несколько изменились, например, раньше категорически не ела лимон, теперь съедает оставшийся после выпитого чая. Ночной сон не нарушен, тревога, агрессия, аутоагрессия отрицаются.

Обсуждение

В данном наблюдении верификация состояния неврологами проводилась с опорой на диагностические критерии, предложенные T.Celluci [9], согласно которым у пациентки отмечалось острое начало заболевания, клинически проявившееся грубыми когнитивными нарушениями, кататоническим возбуждением с дистоническими явлениями, регрессом и выявленными воспалительными изменениями в ликворе (цитоз). Проведено исключение инфекционных и параинфекционных причин.

С позиции психиатра состояние требовало дифференциации с острым дебютом шизофрении по типу фебрильной кататонии с грубопрогредиентным течением и дальнейшим формированием олигофреноподобного дефекта с симптомами кататонии. С учетом отсутствия явных продуктивных и поведенческих нарушений, интолерантности к антипсихотикам, а также опираясь на данные литературы о темпах восстановления функций при АЭ (оценка динамики восстановления через 6, 12, 24 мес) [11], нейролептическая терапия в дальнейшем не назначалась.

Общую динамику клинико-психопатологической картины можно представить следующим образом. За месяц до манифестации заболевания проявились астенические явления со снижением работоспособности, гиперакузией, усилением тревожности, свойственной пациентке в преморбиде. В острый период на фоне фебрильной лихорадки, менее чем за трое суток произошел распад когнитивных функций с делириозными и/или сумеречными явлениями (не реагировала на речь родителей, отмечалась уринация и дефекация), с нарастанием кататонического возбуждения с вербигерациями, эхолалией и стереотипными движениями в верхних и нижних конечностях. Важно подчеркнуть асимметричность моторных стереотипий, что является не характерным для процессуального заболевания. С первой недели отмечалась выраженная инсомния, которая сохранялась на протяжении 3—4 мес. Следует отметить, что в первую неделю заболевания после сна на 10—15 мин появлялась доступность контакту, могла правильно отвечать на простые вопросы. Важно подчеркнуть отсутствие эффекта от проводимой нейролептической терапии, а также ухудшение состояния при применении полипотентных препаратов. На фоне проводимой, согласно международным рекомендациям, патогенетической терапии сразу была отмечена слабоположительная динамика в состоянии в виде послабления выраженности кататонического возбуждения и аутистической отрешенности. В дальнейшем отмечалось сокращение репертуара стереотипного поведения, постепенное угасание вербигераций, нарастание эхо-симптомов, гиперфагия, импульсивность, гиперкинетические явления, большая включенность в контекст ситуации. При катамнестическом наблюдении, через 6 мес от начала заболевания и через 3 мес от завершения курса ретуксимаба отмечено умеренное улучшение, но без достижения преморбидного уровня когнитивного функционирования. Выявляется устойчивый психический инфантилизм с регрессом поведения до уровня 4—5-летнего возраста. Тем не менее стала доступна простому диалогу при бедности речевой продукции и нарушениях звукопроизношения, восстановилась произвольная речь, редуцировался энурез и энкопрез, снизилась импульсивность, стала более усидчивой. Следует отметить практически полную утрату памяти на период болезни, сохранение повышенной истощаемости, умеренных гиперкинетических явлений. Наиболее медленным темпом восстанавливаются высшие психические функций, что предположительно можно связать с факторами почвы — явлениями дизонтогенеза с отставанием речевого и, вероятно, моторного развития.

Таким образом, динамика состояния при катамнестическом наблюдении скорее характерна для последствий органического поражения ЦНС аутоиммунной этиологии.

Заключение

В процессе дифференциальной диагностики детским психиатрам следует обращать внимание на анамнестические данные о наличии в продроме заболевания признаков инфекционного заболевания, интолерантность к нейролептикам и клиническую картину с признаками стремительного нарастания когнитивных нарушений, утраты автоматизированных практических навыков, тяжелой бессонницы, делириозных или сумеречных нарушений сознания, кататонии с признаками асимметрии в тонусе или стереотипиях, а в случае обнаружения таких симптомов провести дифференциальную диагностику для исключения АЭ.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.