Сахарный диабет (СД) представляет собой одну из ключевых проблем современной медицины. По данным последних исследований, более 463 млн взрослых в возрасте старше 20 лет страдают СД, при этом показатели неуклонно растут: к 2030 г. прогнозируемое число пациентов с СД составит 578 млн [1]. С увеличением числа пациентов с СД увеличивается и частота различных осложнений СД, среди которых наиболее распространенной является диабетическая полинейропатия (ДПН). Частота ДПН растет с каждым годом длительности СД и составляет от 34,9 до 67,6% [2, 3]. Было показано, что ДПН наиболее значимо влияет на качество жизни пациентов с СД: именно у пациентов с выраженными симптомами ДПН выявляются более низкие показатели по шкале качества жизни (Health-Related Quality of Life, HRQoL) и более чем в 2 раза возрастает частота тревоги и депрессии. Это связано в том числе с развитием у части пациентов с ДПН нейропатического болевого синдрома, эффективность терапии которого на сегодняшний день сильно варьирует и требует особого внимания специалистов [4, 5].

Важно отметить, что поражение периферических нервов может наблюдаться и на стадии предиабета [6]. Именно поэтому своевременный грамотный подход к диагностике и ведению пациентов является по-настоящему актуальным на самых ранних стадиях заболевания.

Факторы риска ДПН

Факторы риска ДПН можно разделить на модифицируемые и немодифицируемые. К немодифицируемым предикторам относят пожилой возраст, раннюю манифестацию заболевания и генетическую предрасположенность [7—9]. Так, была выявлена ассоциация между СД 1 типа с нарушениями в генах-медиаторах воспалительного процесса и оксидативного стресса (GFRA2, HMGB1P46), полиморфизмом генов SOD2 и SOD3, отвечающих за трансляцию антиоксидантного фермента [10, 11]. К модифицируемым факторам риска относят дислипидемию, артериальную гипертензию, индекс массы тела (ИМТ) >30 кг/м², высокие показатели глюкозы и гликированного гемоглобина (HbAc1), курение [12—13].

Помимо факторов риска, существует ряд коморбидных состояний, имеющих косвенное значение в формировании ДПН [14, 15]. Так, показана корреляция интенсивности нейропатического болевого синдрома и тяжести эмоциональных расстройств, инсомнии и гиподинамии у пациентов с болевой формой ДПН [16]. Схожие результаты получены и в крупном международном исследовании: методом машинного обучения построена прогностическая модель, позволяющая определить вероятность развития болевой ДПН на основании имеющихся факторов риска. К наиболее значимым факторам риска относились: тревога, депрессия, высокий ИМТ, низкое качество жизни, молодой возраст и недостаточный контроль уровня гликемии [17].

Патогенез ДПН

Повышение уровня глюкозы в крови, даже незначительное, является пусковым механизмом для многих биохимических нарушений, связанных с прогрессированием ДПН [18]. Например, повышенный уровень гликемии обусловливает интенсификацию полиолового пути, связанного с накоплением в нервной ткани Na⁺, сорбитола, отеком миелиновой оболочки, уменьшением количества глиальных клеток и дегенерацией нервного волокна. Также гипергликемия приводит к гликированию белков периферических нервов и ухудшению их проводящей функции, нехватке дигомо-гамма-линоленовой и арахидоновой кислот, влекущей за собой ишемию, дисфункцию эндотелия сосудов, и к дефициту инсулина и C-пептида, участвующих в трофике нервной ткани. На сегодняшний день ведущими среди всех повреждающих механизмов при ДПН являются развитие окислительного стресса, накопление свободных радикалов и запуск перекисного окисления липидов, формирующего порочный круг с гипоксией и ишемией нервов [19]. Также существуют исследования, доказывающие у пациентов с СД наличие «метаболической памяти»: у пациентов с неудовлетворительным метаболическим контролем на ранних этапах заболевания, даже с учетом компенсированного СД позднее, частота развития осложнений является такой же, как у пациентов с некомпенсированной гликемией [20, 21].

Клинические проявления ДПН

ДПН представляет собой гетерогенную группу различных вариантов поражения периферической нервной системы, включающую наряду с дистальной формой вовлечение краниальных нервов, пояснично-крестцового сплетения, грудных спинномозговых нервов, компрессию нервов в анатомически узких каналах. Также выделяют отдельные формы ДПН, ассоциированные с развитием дизиммунной полинейропатии (ПНП) — хронической воспалительной демиелинизирующей ПНП, которая характеризуется развитием прогрессирующей мышечной слабости в руках и ногах [22].

Наиболее распространенной формой ДПН является дистальная симметричная сенсорная полинейропатия. Данный диагноз основывается на следующих диагностических этапах: 1) сбор жалоб и анамнеза пациента; 2) оценка объективных симптомов нейропатии; 3) результаты инструментальных методов обследования в зависимости от предполагаемого поражения нервных волокон.

На этапе сбора жалоб и анамнеза необходимо обратить внимание на следующие особенности ДПН: первичное возникновение жалоб в дистальных отделах ног с последующим распространением проксимально и вовлечением кистей рук, нарастание симптомов в вечернее/ночное время суток; преимущественное возникновение болевых ощущений в состоянии покоя (немеханический характер боли). Клинические проявления ДПН крайне разнообразны и включают как «позитивные» (парестезии, ощущение жжения, ползающих мурашек), так и «негативные» (онемение, шаткость походки) симптомы (табл. 1). В 30% случаев ДПН осложняется нейропатическим болевым синдромом, что приводит к значительной инвалидизации пациентов [23].

Таблица 1. Сопоставление симптомов и пораженных нервных волокон

Примечание. КСТ — количественное сенсорное тестирование; КМР — конфокальная микроскопия роговицы; ЭНМГ — электронейромиография; ЭМГ — электромиография.

Наряду с соматическими нервными волокнами у пациентов с СД наблюдается повреждение вегетативных нервов. Вегетативная полинейропатия (ВПН) может длительно протекать бессимптомно, а развивающиеся в последующем неспецифические жалобы пациента, такие как тахикардия покоя, снижение толерантности к физическим нагрузкам, тяжесть в желудке после приема пищи, нарушения мочеиспускания и эректильная дисфункция, нередко остаются без внимания со стороны врачей. В то же время, помимо снижения качества жизни пациентов, диабетическая ВПН (ДВПН) сопряжена с повышенным риском смертности и тяжелой гипогликемии. Симптомы ДВПН включают [24]:

— кардиоваскулярные нарушения: ортостатическая гипотензия, тахикардия покоя, безболевая ишемия миокарда;

— гастроинтестинальные расстройства: гастропарез (тошнота, рвота, чувство переполнения), диарея или запоры, дисфагия;

— урогенитальные нарушения: нейрогенный мочевой пузырь (задержка мочи, недержание), эректильная дисфункция у мужчин, сухость влагалища у женщин;

— нарушение потоотделения: дистальный ангидроз (сухость стоп и ладоней);

— отсутствие симптомов-предвестников гипогликемии из-за нарушения симпатической иннервации;

— нарушение зрачковых реакций на свет: замедленная адаптация к темноте.

В инструментальной диагностике по-прежнему «золотым стандартом» остается электронейромиография (ЭНМГ) с исследованием функции моторных и сенсорных волокон нервов нижних и верхних конечностей [25]. Однако данная методика позволяет оценивать функцию толстых миелинизированных нервных волокон, в то время как на ранней стадии ДПН в основном поражаются мало- и немиелинизированные волокна. С целью оценки функции тонких нервных волокон применяются количественное сенсорное тестирование (КСТ) и конфокальная микроскопия роговицы (КМР). КСТ позволяет фиксировать пороги восприятия различных видов чувствительности и выявлять нарушения еще на доклиническом этапе, а КМР при помощи визуализации суббазального нервного сплетения роговицы дает возможность неинвазивно оценить плотность и длину роговичных нервных волокон как наиболее ранний признак ДПН.

Также актуальным вопросом остается повышение доступности методов диагностики и динамического наблюдения для пациентов, решить который способно создание портативных, не требующих обслуживания медицинским персоналом, приборов. Так, аппарат DPNCheck (не зарегистрирован в РФ) позволяет в экспресс-режиме определить электрофизиологические показатели проведения по икроножному нерву (скорость распространения возбуждения и амплитуду потенциала действия), при этом эффективность такой диагностики по сравнению с обычными миографами достаточно высока и достигает 83,6% по данным клинических испытаний [25, 26]. Также становятся популярны аппараты, основанные на машинном обучении, например Moveo (не зарегистрирован в РФ). Диагностическая точность прибора достигает 82,1% (чувствительность 78%, специфичность 87%) и требует дальнейших исследований [27].

На настоящий момент не существует единого лабораторного маркера ДПН, однако ведутся активные исследования в данном направлении. Приоритетным является поиск молекулярных маркеров развития ДПН. К ним относят легкие цепи нейрофиламента, уровень которых в сыворотке крови положительно коррелирует с тяжестью аксонального повреждения при полинейропатии; цитокиновый профиль пациентов, указывающий, по данным некоторых исследований, на вероятность развития болевого синдрома у больных, а также результаты генетического скрининга пациентов с СД 1 и 2 типов на наличие мутаций в генах, связанных с инсулинорезистентностью и регенерацией нервов (SIRT1, BDNF) [28, 29].

Лечение ДПН

Современные стратегии лечения ДПН включают комплекс мероприятий: поддержание целевого уровня глюкозы в крови, коррекцию образа жизни и факторов риска. Эффективные терапевтические тактики включают сочетание патогенетических методов, направленных на механизм развития заболевания, и симптоматического лечения, нацеленного на купирование нейропатической боли и вегетативных нарушений.

Базисная терапия. Ключевое звено медикаментозного лечения ДПН — сахароснижающая терапия, целью которой является контроль гликемического индекса. Выбор препарата осуществляется эндокринологом и во многом основывается на индивидуальных характеристиках пациента и его коморбидной патологии.

Патогенетическая терапия. Важным направлением патогенетической терапии, влияющей на основные звенья патогенеза и усиливающей эффект базисной терапии, является применение альфа-липоевой кислоты (АЛК) и бенфотиамина. АЛК участвует в метаболическом каскаде, являющемся одним из ключевых механизмов защиты организма от оксидативного стресса, восстанавливает окисленные формы глутатиона, аскорбиновой кислоты и токоферола. Также АЛК в дозе 600 мг/сут повышает аффинитет к инсулину, стимулирует регенерацию и улучшает трофику нервных волокон, являясь нейропротектором [30].

Клиническая эффективность АЛК в терапии ДПН подтверждена рядом рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследований. Объединенный анализ данных четырех исследований (ALADIN, ALADIN III, SYDNEY, NATHAN II), включавших 716 пациентов, получавших АЛК, и 542 пациента контрольной группы, продемонстрировал статистически значимое преимущество АЛК в уменьшении нейропатических симптомов у пациентов с ДПН по шкале TSS (Total Symptoms Score), оценивающей боль, жжение, парестезии и онемение (p<0,05) [31]. Важно отметить, что частота побочных эффектов в группах сравнения не различалась, что подтверждает безопасность внутривенного введения АЛК в дозе 600 мг/сут в течение 3 нед.

Октолипен — препарат АЛК, который представлен в нескольких лекарственных формах: ампулы по 10 мл (концентрат для приготовления раствора для инфузий), капсулы по 300 мг и таблетки по 600 мг. Препарат Комбилипен табс содержит бенфотиамин в дозе 100 мг, пиридоксин в дозе 100 мг и цианокобаламин в дозе 2 мкг. Преимуществом препарата Комбилипен табс является то, что он содержит именно жирорастворимую форму тиамина — бенфотиамин, обеспечивающую его высокую биодоступность. Тиамин участвует в депонировании и транспорте пиридоксальфосфата — кофермента, необходимого для синтеза серотонина, и, вероятно, этим объясняется анальгетический эффект приема тиамина и пиридоксина в высоких дозировках. Бенфотиамин блокирует альтернативные каскады метаболизма глюкозы, приводящие к повреждению нервов, и значительно снижает клеточное повреждение при СД, положительно влияет на регенерацию нервной ткани, что, предположительно, может частично компенсировать нехватку нейротрофических факторов. Пиридоксина гидрохлорид участвует в процессах проведения и торможения нервных импульсов.

В клинических исследованиях BENDIP и BEDIP продемонстрирована эффективность бенфотиамина. В исследовании BEDIP, включавшем 40 пациентов, было показано, что 3-недельный курс терапии бенфотиамином в дозе 200 мг/сут приводит к значимому уменьшению болевого синдрома и снижению субъективных неврологических симптомов при ДПН [32]. Эти результаты были подтверждены и расширены в более масштабном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании BENDIP, где 165 пациентов с СД 2 типа получали бенфотиамин 300 и 600 мг/сут в течение 6 нед. Данное исследование зафиксировало достоверное уменьшение нейропатических симптомов по шкале TSS, причем клинический эффект носил дозозависимый характер [33]. Инъекционная форма препарата Комбилипен содержит все три витамина группы B: цианокобаламин (1000 мкг), тиамина гидрохлорид (100 мг), пиридоксина гидрохлорид (100 мг), а также лидокаин (20 мг), благодаря которому инъекции менее болезненны.

Существует достаточное количество исследований, подтверждающих благотворное действие комбинации препаратов витаминов группы B и АЛК в сочетании со стандартной сахароснижающей терапией на течение диабетической полинейропатии. Так, у 78% больных СД 2 типа с ДПН через 12 нед лечения были зафиксированы уменьшение выраженности неврологических симптомов по шкалам TSS, NIS-LL (Neuropathy Impairment Score — Lower Limbs), регресс симптомов ДПН и достижение индивидуального целевого гликемического контроля (HbA 1c <7,5%) со снижением индекса атерогенности [34]. Таким образом, были установлены наиболее эффективные схемы приема препаратов при СД и предиабете — Октолипен и Комбилипен в таблетированной форме, 600 мг/сут и 3 таблетки в сутки соответственно. При приеме Комбилипена через 4 нед рекомендуется повторная консультация лечащего врача для коррекции дозы. При СД или выраженном болевом синдроме рекомендовано начать терапию с капельных инфузий Октолипена и внутримышечных инъекций Комбилипена, поскольку таким способом обеспечивается наибольшая биодоступность лекарственных средств. Октолипен по 600 мг на 250 мл 0,9% раствора натрия хлорида 1 раз в сутки в течение 2—4 недель, Комбилипен по 2 мл/сут в течение 5—10 дней с переходом в дальнейшем на пероральный прием Октолипена 600 мг/сут длительностью не менее 3 месяцев и Комбилипена табс 3 таб/сут длительностью до 4 недель.

Пациенты с СД, длительно принимающие метформин, находятся в группе риска развития дефицита витамина B₁₂, который также приводит к поражению не только периферических нервов, но и проводников спинного мозга, а также когнитивному расстройству [35]. Поэтому у всех пациентов с СД, принимающих метформин, необходимо контролировать уровень витамина B₁₂, а также гомоцистеин для выявления скрытого дефицита витамина B₁₂. При наличии дефицита витамина B₁₂ инъекции препарата Комбилипен являются не только патогенетическим, но и этиологическим способом лечения.

Симптоматическая терапия. Важным звеном фармакотерапии ДПН, особенно для болевой формы заболевания, являются препараты, купирующие нейропатическую боль, к которым относятся противоэпилептические препараты и антидепрессанты. Выбор препарата зависит от множества факторов: переносимости препарата конкретным пациентом, наличия у пациента ограничений со стороны функции почек, сопутствующих заболеваний и др. [36]. В табл. 2 представлены рекомендуемые при ДПН препараты с указанием дозы и наиболее частых нежелательных явлений [37].

Таблица 2. Фармакотерапия боли при ДПН

Значение немедикаментозной комплексной терапии

Также в последнее время появляется все больше исследований, доказывающих эффективность нефармакологических методов лечения ДПН. Контроль массы тела и ежедневная физическая активность лежат в основе лечения СД 2 типа. Показана эффективность комплексной терапии болевой формы ДПН, включающей в себя, помимо стандартных методик (контроль гликемии, назначение адъювантных анальгетиков), образовательную программу с элементами когнитивно-поведенческой терапии, а также занятия персонализированной кинезиотерапией. Результаты исследования продемонстрировали значительное преимущество мультимодальной терапии перед стандартным подходом к ведению пациентов с болевой формой ДПН. Через 6 мес наблюдения в группе расширенной терапии было зафиксировано достоверно большее снижение интенсивности болевого синдрома по шкале NTSS-9 по сравнению с группой стандартной терапии (p<0,001). Также важно сказать об улучшении качества жизни пациентов в группе комплексной терапии. По данным опросника SF-12, ментальный компонент здоровья улучшился на 27,4% через 6 мес (p<0,001) в группе с мультимодальным подходом, что значительно превышало результаты контрольной группы [38].

В настоящее время множество исследований ведется в области физиотерапевтических методов лечения. Неинвазивным аппаратным методом, нацеленным на терапию именно болевого синдрома при ДПН является ритмическая транскраниальная магнитная стимуляция (ТМС). Последние данные свидетельствуют о том, что ТМС снижает интенсивность нейропатической боли у пациентов с резистентной к медикаментам боли до 50% и улучшает чувствительность к инсулину, воздействуя на центральные регуляторные системы [39].

Заключение

ДПН остается одной из наиболее значимых проблем современной медицины. Рост заболеваемости, а также выраженное снижение качества жизни больных, начиная со стадии предиабета, как говорят о необходимости усовершенствования методов диагностики, так и подчеркивают значимость поиска эффективных подходов к терапии. Персонализация сахароснижающей терапии с учетом коморбидных патологий способствует достижению целевых показателей гликемии и минимизации осложнений. Анализ патогенеза демонстрирует ключевую роль хронической гипергликемии, оксидативного стресса и метаболических нарушений в развитии ДПН, что обусловливает целесообразность добавления витаминов группы B (Комбилипен) в сочетании с АЛК (Октолипен) в базисную терапию СД.

Значительную роль в лечении ДПН также играют и немедикаментозные методы: коррекция образа жизни, кинезиотерапия, психотерапевтические сессии, а также физиотерапия — не только дополняя, но и качественно повышая эффективность фармакотерапии. Таким образом, борьба с ДПН требует комплексной стратегии, объединяющей раннюю диагностику, персонализированную фармакотерапию и активное внедрение нефармакологических методов.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.