Сахарный диабет (СД) — одна из глобальных проблем современной медицины. По прогнозу ВОЗ в 2051 г. в мире ожидается увеличение численности пациентов до 1,3 млрд [1]. В РФ за последние 30 лет суммарное бремя болезни, обусловленное СД, выросло на 206% [2]. Одновременно увеличилась смертность от осложнений, составляющая 671 случай на 100 тыс. населения. Увеличился период от начала заболевания до наступления летального исхода, при СД 1 типа — с 15,4 до 19,9 года, при СД 2 типа — с 10,2 до 11,8 года соответственно [2]. Эта тенденция, вероятно, свидетельствует о новых возможностях ранней диагностики, но, к сожалению, количество осложнений заболевания, особенно микрососудистых, продолжает оставаться высоким: доля пациентов с диабетической полинейропатией (ДПН) составила 41,3% при СД 1 типа и 23,7% при СД 2 типа, нефропатии — 22,8 и 19,1%, ретинопатии — 28,9 и 12,3% соответственно. В то же время фиксируется рост числа пациентов с хроническими цереброваскулярными заболеваниями и когнитивными расстройствами (КР), важным фактором риска развития которых является СД [3, 4]. В реальной клинической практике зачастую ДПН и КР рассматривают как отдельные, самостоятельно существующие осложнения. Они могут манифестировать в разное время, в разном возрасте, что создает определенные трудности для выявления и последующей терапии. Традиционно применяемые стандарты лечения, строгий контроль гликемии не позволяют говорить о полной коррекции проявлений и/или уменьшении риска развития ДПН без КР или с легкими КР. Особенно остро стоит проблема уменьшения выраженности нейропатической боли. Назначающиеся с этой целью препараты требуют длительного применения, строгой системы титрации, оказывают большое количество нежелательных реакций, включая развитие синдрома отмены. Поэтому необходимы новые патогенетические подходы с учетом воздействия на структуры, отвечающие за повреждения не только в периферической нервной системе, но и в ЦНС, а также за проведение болевого импульса. В настоящее время в ряде стран сложилась терапевтическая концепция коррекции нарушения пептидной регуляции как одного из факторов патогенеза различных заболеваний [5, 6]. Новые знания позволяют предположить, что препараты пептидной природы могут быть использованы в комплексной терапии осложнений СД.

Особенности патогенеза неврологических осложнений СД

При СД гипергликемия, нарушения липидного обмена, полиолового, гликолитического и гексозаминового путей приводят к развитию митохондриальной дисфункции и системному воспалению. Дисбаланс протеинкиназы C, уровня конечных продуктов гликирования с вовлечением сигнальных путей toll-подобного рецептора 4 (TLR4) и окислительного рецептора липопротеинов низкой плотности 1 (LOX1) усугубляют механизмы повреждения организма в целом и нервной системы в частности [7—9]. Еще один шаг в понимании генеза осложнений СД — изучение роли рецептора ваниллоидного типа 1 (TRPV1), который отвечает за восприятие повреждающих импульсов в дорсальном корешковом ганглии. Его активация связана с нарушением регулировки потенциал-зависимых каналов. В результате проксимальные отделы аксона генерируют усиленный патологический эктопический разряд. Афферентные волокна дистальных нейронов подвергаются валлеровской дегенерации, причем не только в месте повреждения, но и на отдалении. Высвобождение пептида P, связанного с кальцитонин-ген-родственным пептидом, способствует выделению провоспалительных агентов, стимулирующих иммунные клетки, тем самым включая механизмы аутосенсибилизации, что дополнительно активирует TRPV1. Этот процесс, связанный с повышением чувствительности периферических сенсорных нейронов к афферентным сигналам, связанный с повреждением нерва различными факторами, получил название периферической сенсибилизации.

Периферическое повреждение напрямую связано с центральной нейропластичностью, так как ноцицептивные нейроны ассоциированы с выработкой антиноцицептивных пептидов (нейропептид Y, галанин и энкефалины) [10, 11]. Медиаторы, усиливающие анальгезию, являются общими как для ноцицептивной, так и для воспалительной и нейропатической боли (цитокины, простагландины, глутамат и т. д.) [7—9]. Сложный биохимический каскад с участием нейрокининов приводит к деполяризации клеточных мембран, фосфорилированию рецепторов γ-аминомасляной кислоты (ГАМК), разбалансировке системы возбуждения и торможения в ЦНС. ГАМК-ергические нейроны отвечают за модуляцию и обработку болевого сигнала не только на спинальном уровне. Методами нейровизуализации подтверждены изменения в ЦНС, в особенности структур, участвующих в обработке болевой информации (таламус, ствол мозга, кора больших полушарий) [7]. Глутамат — один из возбуждающих нейротрансмиттеров, способных инициировать и поддерживать центральную сенсибилизацию. Он связывается с рецепторами N-метил-D-аспартата (NMDA) и альфа-амино-3-гидрокси-5-метил-4-изоксазол пропионовой кислоты (AMPA). Открытие рецепторов на фоне избыточного притока Ca²⁺запускает нейротоксическую реакцию. Центральная сенсибилизация во многом обусловлена изменениями синаптической передачи и ответом нейроваскулярной единицы (особенно микроглии) на патологические импульсы. При активации микроглии высвобождаются интерлейкины IL-1β-6, мозговой нейротрофический фактор (BDNF). BDNF связывается с рецептором тирозинкиназы В(TrkB), ингибирует экспрессию K-Cl, что приводит к нарушению спинального гомеостаза Cl⁻, ослабляет ингибирующий эффект вставочных нейронов, способствуя развитию болевого синдрома. Длительное хроническое воспаление и гипоксия приводят к истончению неокортекса, особенно в зонах, связанных с сенсомоторными функциями и болью [12]. Описаны связи развития боли и КР [13]. Неврологические проявления у пациентов с ДПН не ограничиваются изменениями в двигательных и сенсорных областях коры головного мозга, они затрагивают гиппокамп и поясную извилину. Вышеизложенные механизмы развития неврологических осложнений СД, особенно развития нейропатии, делают сложной задачу патогенетического лечения и профилактики осложнений [14].

Традиционные лекарственные средства (нестероидные противовоспалительные препараты, опиоиды, противоэпилептические препараты, антидепрессанты) малоэффективны, оказывают большое количество побочных эффектов, отрицательные межлекарственные взаимодействия, которые ограничивают их применение [14—16]. Они могут вызывать ухудшение когнитивных функций, провоцировать падения, особенно у пациентов пожилого возраста [16]. В последние годы активно изучаются возможности пептидных препаратов для уменьшения КР и хронической боли, в том числе нейропатической [14, 17, 18]. Пептидные комплексы успешно применяются для лечения СД [19, 20]. Перед современной медициной стоит задача поиска или идентификации уже имеющихся эндогенных анальгезирующих пептидов для разработки новых стратегий лечения неврологических осложнений СД, особенно ДПН.

Возможные стратегии пептидной терапии ДПН

Изучение препаратов пептидной природы проводится в ряде стран мира [20, 21]. Пептидные комплексы — универсальные биологические регуляторы, способные влиять на функции отдельных групп клеток, управлять работой целых систем и органов [18, 19]. Они представляют собой набор аминокислот, белков и полипептидов. Каждая часть этого комплекса может обладать своей физиологической функцией, что определяет, в зависимости от количественного содержания, преобладание той или иной функции (нейротрофическая, репаративная и т. д.). Нейропептиды — препараты из коры головного мозга или других структур эмбрионов животных, их эффективность превышает таковую синтетических непептидных препаратов, в том числе нейромедиаторного действия [18, 20, 21]. Пептидные комплексы практически не оказывают побочных эффектов, легко проникают через гематоэнцефалический барьер, способны связываться с эндогенными белками, образовывать новые конформационные соединения в ответ на различные стимулы (гипоксия, ишемия, травма, воспаление) [18, 19]. Лекарственные препараты этой группы совмещают функции гормонов, факторов роста, нейротрансмиттеров, лиганд-ионных каналов, противовоспалительных агентов [6]. Короткие пептиды, содержащие 5—20 аминокислот, являются универсальными биорегуляторами, сочетают все преимущества биопрепаратов на основе моноклональных антител, но в отличии от последних не обладают высокой иммуногенностью [6, 18, 21].

Применение препаратов этой группы у пациентов с СД было изучено C.P. Falo и соавт. [14]. Авторы оценили эффекты препарата кортикостатин (нейропетид коры головного мозга) на экспериментальной модели ДПН у мышей. Инъекции препарата устраняли тепловую гипералгезию и механическую аллодинию, не изменяя уровень глюкозы в крови. Кортикостатин оказался мощным противовоспалительным агентом, корректировал уровни BDNF, тем самым снижая выраженность нейропатической боли. Авторы сделали вывод, что инъекция кортикостатина облегчает два основных и тяжелых проявления ДПН, таких как механическая и термическая аллодиния и гипералгезия. Нейропептид работает в нервной системе как на периферическом, так и на центральном уровнях посредством механизмов, включающих контроль локальных реакций и центральной сенсибилизации. Системное действие этого пептида было описано значительно раньше [22]. Он оказывает выраженные противовоспалительный и иммуномодулирующий эффекты. Полученные результаты позволяют оценить возможность применения нейропептидов в реальной клинической практике. Однако речь должна идти о препаратах из коротких пептидов, обладающих биорегуляторными функциями, так называемых SMART-пептидов (от англ. smart — умный, интеллектуальный), высокой избирательностью и эффективностью [23]. Главное отличие препаратов этой группы в том, что они могут потенцировать действия других лекарственных средств, играя роль коньюгатных челноков, что обеспечивает более быструю доставку других лекарственных средств [24].

В РФ более 20 лет успешно применяется SMART-пептид Кортексин [25—27]. Препарат обладает системным и локальным противовоспалительным эффектом, достоверно снижая уровень IL-1 и TNF-α, оказывает прямое и опосредованное нейротрофическое воздействие на клетки, стимулируя рост нейритов и снижая гибель нейронов, культивируемых в среде, лишенной ростовых факторов [28]. Для пациентов с СД очень важно, что Кортексин, не являясь истинным нейротрофином, специфически взаимодействует с соответствующими рецепторами, стимулирует синтез рилизинг-активных факторов в соответствующих регионах мозга. Активные лиганды Кортексина, связываясь с рецепторами, активизируют нейротрофику, оптимизируют баланс тормозных и возбуждающих нейромедиаторов (ГАМК, дофамин, серотонин), в результате чего снижается повышенная пароксизмальная судорожная активность, улучшается синаптическая пластичность [28]. Благодаря связи пептидов препарата с 4 белками головного мозга (тубулин-5, креатинкиназа типа B, белки 14-3-3 α/β и актин) достигается максимальный эффект в условиях гипоксии и энергодефицита [27—28]. Адапторный белок 14-3-3 α/β участвует в регуляции глутаматных рецепторов, регулирует динамику актина, связь с ним способствует восстановлению синаптической пластичности. Лигандный ансамбль с креатинкиназой B усиливает энергетический метаболизм, обеспечивая нейропротективный эффект в условиях гипоксии [27, 28]. При ДПН недостаток АТФ обусловливает повреждения периферического нерва, приводя к валлеровской дегенерации, поэтому модулирование ее содержания способно затормозить негативные процессы и способствовать восстановлению поврежденных структур. Регулирование деления, пролиферации, миграции и дифференцировки нейронов, за счет взаимодействия с белками цитоскелета, позволяет воздействовать на механизмы центральной сенсибилизации. Кортексин снижает содержание IL-1β в 3,8 раза, TNF-α — в 1,5 раза, подавляя нейровоспаление и системное воспаление.

Клиническая эффективность препарата у пациентов с хронической ишемией мозга (ХИМ), последствиями COVID-19 была продемонстрирована в ряде исследований [29—33]. Проведено изучение влияния нейропротекции на функции центральной и периферической нервной систем, а также некоторые гемодинамические показатели у больных СД, в котором оценивалась эффективность Кортексина у пациентов с СД 2 типа. Полученные результаты подтвердили позитивное влияние препарата не только на когнитивные функции, но и на клинические проявления ДПН. Объективная оценка проводилась по анализу данных шкал неврологических симптомов (TSS), нейропатического дисфункционального счета (NDS) и периферической чувствительности [32]. Кортексин проявлял свое действие при применении курсом по 10 мг в/м в течение 10 дней, эффект проявлялся даже при неполной компенсации углеводного обмена (повышение уровня гликированного гемоглобина регистрировалось во время всего исследования). Более позднее пилотное исследование структуры и оценки терапии хронических нарушений сна у коморбидных пациентов с ХИМ «ХРОНАС», в котором часть пациентов имела ДПН, после окончания курса терапии Кортексином отмечалось улучшение состояния по динамике баллов опросника центральной сенситизации (Central Sensitivity Syndromes, CSI). Однако таких пациентов было немного, что не позволило статистически оценить достоверность полученных результатов [33]. По окончании терапии согласно опроснику EQ-5D боль/дискомфорт исчезли почти у всех пациентов. Эффект терапии сохранялся спустя 1 мес после ее завершения, при этом отчетливо прослеживалась достоверная стабилизация психического статуса пациентов (нормализация сна, регресс тревожно-депрессивных расстройств, КР). Также в этой работе впервые описано свойство Кортексина быстрее нормализовать показатели уровня глюкозы у пациентов с СД на фоне приема сахароснижающих препаратов. Эта тенденция выявлена только у пациентов с повышенным уровнем глюкозы, поэтому нельзя сделать вывод о гипогликемическом действии препарата. Можно предположить, что препарат способен потенцировать действие других лекарственных средств, что укладывается в данные о пептидных биорегуляторах-челноках [23, 24]. Полученные результаты коррелируют с результатами исследования «КОРТЕКС», где на большом клиническом материале доказано действие препарата на боль, депрессию, тревогу и астению у пациентов с постковидном синдромом [29]. Улучшение состояния пациентов сохранялось до 3 мес без необходимости добавления в схему терапии других нейропротекторов и антиоксидантов. Не было отмечено значительной разницы в регрессе симптоматики при использовании дозы 10 мг и 20 мг, за исключением тревожно-депрессивных нарушений. Доза 20 мг оказывала более выраженный антидепрессивный и анксиолитический эффекты. Показано специфическое свойство биорегуляторов пролонгировать свое действие и изменять превалирующий механизм с помощью уменьшения или увеличения необходимой дозы при физиологической потребности [23, 24]. В ряде исследований Кортексин оказывал более выраженный антиоксидантный эффект и применялся в значительно меньших дозах, чем другие препараты [32—34].

В реальной клинической практике у коморбидных пациентов, в частности, с СД 2 типа, важно избегать увеличения белковой нагрузки на организм, риска нежелательных реакций. Кортексин — наиболее безопасный препарат, не уступающий, а по некоторым параметрам и превосходящий другие пептиды. Все описанные возможности нейропептидов требуют дальнейшего изучения в клинической практике для оценки групп пациентов, которым целесообразно их включение в комплексную терапию осложнений СД.

Заключение

Решение задачи терапевтического лечения осложнений сахарного диабета, особенно диабетической нейропатии, требует активного изучения возможных новых патогенетических стратегий, в которых одну из ведущих ролей могут играть препараты пептидной природы. Вопрос о целесообразности их включения в комплексную терапию ДПН должен быть основан на результатах будущих клинических исследований.

Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов.