Введение

Легочная гипертензия (ЛГ) — одно из наиболее серьезных хронических нарушений гемодинамики малого круга кровообращения. Это общий патологический синдром, куда входят состояния разнообразной этиологии и патогенеза, характеризующиеся постоянным нарастанием сопротивления в сосудах легких, что неизбежно приводит к развитию выраженной правожелудочковой недостаточности и смерти пациентов.

По совокупным Европейским данным (основаны на регистре Шотландии и других стран), распространенность легочной артериальной гипертензии (ЛАГ) в настоящее время колеблется в диапазоне от 15 до 50 случаев на 1 млн в общей популяции.

Последняя классификация ЛГ приведена в совместных рекомендациях Европейского кардиологического и Европейского респираторного сообществ, опубликованных в 2022 г. (ECS/ERS, 2022) [1].

Клиническая классификация предполагает выделение 5 типов ЛГ в зависимости от причин ее возникновения и патофизиологических механизмов развития. В большинстве случаев наблюдается ЛАГ. ЛАГ может быть идиопатической или ассоциированной с другими патологическими процессами, такими как: системные заболевания соединительной ткани (системная склеродермия, ревматоидный артрит, смешанное заболевание соединительной ткани); врожденные пороки сердца; портальная гипертензия; ЛГ, инициированная вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ); ЛГ, связанная с применением лекарственных средств и биологически активных добавок.

При анализе клинической картины заболевания невозможно выделить патогномоничного признака для ЛГ. Наиболее частым симптомом является одышка, усиливающаяся при физической нагрузке. Сочетание одышки, обморочных состояний и болей в груди значительно усиливает подозрение на наличие ЛГ [2].

Портопульмональная гипертензия (ППГ) — это одновременное наличие ЛАГ и портальной гипертензии у пациентов с заболеваниями печени или без них. Ряд авторов полагают, что ППГ — тяжелое осложнение заболеваний печени [3].

Впервые сочетание ЛАГ и портальной гипертензии было описано F. Mantz и E. Craige в 1951 г. Авторы описали наблюдение с летальным исходом 53-летней пациентки с тромбозом воротной вены и спонтанным портокавальным шунтом, у которой была увеличена легочная артерия. При посмертном исследовании было выявлено утолщение интимы в средних и крупных ветвях легочных артерий и пролиферация эндотелия легочных артериол [4].

ППГ характеризуется обструкцией просвета сосудов легких и повышенным сопротивлением легочному артериальному кровотоку вследствие пролиферации эндотелия и гипертрофии гладких мышц, вазоконстрикции и тромбоза in situ [5—7].

A. Boucly и соавт. (2022) сообщили, что среди 2879 пациентов с ЛГ, диагностированной при катетеризации правых отделов сердца, частота ППГ составила 18% [8]. Учитывая высокую распространенность заболеваний печени [9], вполне вероятно, что во многих странах ППГ остается недиагностированной. В настоящее время прогноз и выживаемость при ППГ, а также прогностические факторы при этой патологии остаются малоизученными [10]. Данные об эффективности терапии, направленной на лечение ЛГ, очень ограниченны, не говоря уже о терапевтических стратегиях при наличии хронической печеночной недостаточности (ХПН) и гепатопульмонального синдрома (ГПС). ППГ относится к прекапиллярной ЛГ, которая определяется в руководстве по ЛГ ESC/ERS 2022 г. как среднее давление в легочной артерии (mPAP) >20 мм рт.ст., давление заклинивания в легочной артерии (PAWP) ≤15 мм рт.ст. и легочного сосудистого сопротивления (PVR) ≥2 ед. Вуда [1]. Прежде чем рассматривать диагноз ППГ, следует исключить все другие варианты ЛГ [11].

Распространенность ППГ варьирует от 1 до 2% среди пациентов с портальной гипертензией [12]. По данным исследования, проведенного с США, у кандидатов на трансплантацию печени распространенность ППГ составляла до 5—8% [5, 13]. В Китае ППГ встречается у 4% кандидатов на трансплантацию печени [14]. В исследовании, проведенном в Саудовской Аравии, из 524 кандидатов на трансплантацию печени с конечной стадией заболевания печени у 4 (1%) пациентов были выявлены диагностические критерии, соответствующие ППГ [15]. По данным американских авторов, основными причинами цирроза печени являлись злоупотребление алкоголем и заражение вирусом гепатита C [5]. Однако в других исследованиях основной причиной заболевания печени был только вирусный гепатит [14, 15]. Эти результаты согласуются с результатами предыдущего исследования, в котором была показана отрицательная корреляция между заражением вирусом гепатита C и ППГ [16].

ППГ обычно диагностируется на 4-м или 5-м десятилетии жизни [6]. Женский пол и аутоиммунный гепатит независимо ассоциируются с ППГ [16]. Кроме того, распространенность и тяжесть ППГ не коррелируют с тяжестью заболевания печени [5, 13, 16]. Тяжесть ППГ также не коррелирует с тяжестью портальной гипертензии [13, 17]. ППГ развивается, как правило, через 4—7 лет после того, как у пациентов была диагностирована портальная гипертензия [16].

Патогенез портопульмональной гипертензии

Точный механизм развития ППГ неизвестен, однако существуют разные теории, объясняющие причину возникновения этого заболевания. Некоторые из них связаны с генетической предрасположенностью, напряжением стенки сосудов легких и дисрегуляцией вазоактивных, пролиферативных, ангиогенных и воспалительных медиаторов [6]. Гистологически ППГ характеризуется обструкцией ветвей легочной артерии, причем эти изменения сходны с таковыми при идиопатической посттромботической ЛАГ (рис. 1) [18]. Можно наблюдать пролиферацию интимы (рис. 2), гипертрофию мышечной оболочки (рис. 3), фиброз ветвей легочных артерий, тромбоз in situ, окклюзию части сосудов, появление плексусов (рис. 4). Все вышеописанные процессы в конечном итоге приводят к повышению легочного сосудистого сопротивления [19, 20]. С точки зрения патофизиологии гипердинамическая циркуляция вносит первый вклад в развитие портальной гипертензии. Сопровождаемый вазодилатацией артериол повышенный кровоток через портальную венозную систему на уровне микроциркуляции вызывает характерную гипердинамическую циркуляцию [21]. Это приводит к сосудистому стрессу и ремоделированию эндотелия легочных артериол. Однако этот механизм не является единственной моделью, объясняющей развитие ППГ, поскольку не у всех пациентов с портальной гипертензией развивается также ППГ. Второй механизм включает вазоконстрикторы и вазодилататоры, способствующие повышению тонуса легочных сосудов. Пролиферативные и вазоконстрикторные вещества, которые могут быть выработаны пораженной печенью или, напротив, не смогли быть метаболизированы в печени, могут достигать легочного кровообращения через портосистемные шунты и нарушать легочное кровообращение. К таким веществам относятся: эндотелин 1; тромбоксан A2; интерлейкин-1; интерлейкин-6; ангиотензин I; глюкагон; серотонин; пептид, связанный с геном кальцитонина; вазоактивный кишечный пептид [6, 22]. Из них наиболее изученным веществом является эндотелин 1A. В исследованиях было показано, что уровень эндотелина 1A выше при циррозе с ППГ, чем при циррозе без ППГ [22, 23]. Эндотелин 1A вызывает вазоконстрикцию в легочных артериях и оказывает митогенное действие, стимулируя выработку цитокинов [24] и факторов роста [25]. В то время как вазоконстриктивные вещества повышены, концентрация вазодилататоров, в том числе простациклина (простагландин I2), снижена в мелких и средних ветвях легочных артерий у пациентов с ППГ [26]. Кроме того, было показано, что существует тесная связь между большими портосистемными шунтами и гепатофугальным потоком. Эти шунты позволяют бактериям и бактериальным эндотоксинам проходить из кишечника в легочную циркуляцию, что приводит к увеличению воспалительных факторов, воздействующих на эндотелий легочных сосудов. Тот факт, что ППГ развивается не у всех пациентов с портальной гипертензией, позволяет предположить, что могут существовать разные причины, например генетическая предрасположенность. Так, в исследовании K. Roberts и соавт. (2009) не было обнаружено взаимосвязи между мутациями и последующей дисфункцией рецептора костного морфогенетического белка 2-го типа и ППГ, хотя наблюдалась взаимосвязь между рецептором эстрогена 1, ароматазой, фосфодиэстеразой 5, ангиопоэтином 1, кальций-связывающим белком A4, геном регулятора клеточного роста и портолегочной гипертензией [27]. В исследовании H. Chen и соавт. (2014) было обнаружено, что количество CD16⁺/CD56⁺-клеток, отражающих функцию естественных клеток-киллеров, было снижено у 5 (55,6%) из 9 пациентов с ППГ. Авторы предположили, что ППГ может быть следствием приобретенного иммунодефицита, опосредованного естественными клетками-киллерами, и что вирусная инфекция может являться важной причиной ППГ [28].

Рис. 1. Посттромботическая реканализация просвета ветви легочной артерии.

Окраска гематоксилином и эозином. Ув. 100.

Рис. 2. Пролиферация и фиброэластоз интимы с сужением просвета ветви легочной артерии.

Окраска по Верхоффу—Ван Гизону. Ув. 100.

Рис. 3. Гипертрофия мышечного слоя (мускуляризация стенки артериолы).

Окраска гематоксилином и эозином. Ув. 400.

Рис. 4. Плексус.

Окраска гематоксилином и эозином. Ув. 200.

Несколько животных моделей были протестированы на способность вызывать патологию сосудов легких и газообмена, характерные для ППГ человека. Единственной установленной экспериментальной моделью является модель на крысах с длительным периодом перевязки общего желчного протока (ОЖП) [29]. В 2018 г. была создана мышиная модель ППГ [30]. Эти модели на животных позволили получить ценные сведения о патогенезе заболевания. Так, было показано, что сложное взаимодействие между эндотелиальными клетками ветвей легочной артерии, моноцитами и респираторным эпителием лежит в основе легочных микрососудистых изменений, ответственных за нарушение оксигенации и гипоксемию [30]. Такие изменения приводят к увеличению циркулирующего эндотелина 1, нагрузке желчными кислотами и изменениям состава желчных кислот, повышению сывороточного уровня эндотоксинов и фактора некроза опухоли альфа (TNF-α), повышению кишечной проницаемости, что усиливает воспаление в ткани легких. Циркулирующие эндотоксины, попадая в легочный кровоток, вызывают выработку хемотаксических факторов местно, что приводит к активации моноцитов крови, которые выделяют сосудорасширяющие факторы (CO и NO), проангиогенные медиаторы (например, фактор роста эндотелия сосудов (VEGF), тромбоцитарный фактор роста (PDGF), плацентарный фактор роста (PlGF)), стимулируя ангиогенез, что в свою очередь приводит к образованию шунтов [31].

Эндотелиальные клетки являются основным регулятором тонуса мышечного слоя легочных артерий. Эти клетки продуцируют множество различных медиаторов, а также имеют рецепторы к эндотелину. Все вышеуказанные вещества регулируют тонус сосудов. В ряде многочисленных исследований показано, что у пациентов с ЛГ эндотелий подвергается серьезной перестройке и теряет способность к нормальной регуляции сосудистого тонуса. Трансформация легочного артериального русла в ответ на множество микроскопических повреждений сосудов, приводящих к пролиферации всех слоев сосудистой стенки, запускает каскад необратимых реакций со стороны многочисленных цитокинов и хемофакторов, приводящих к развитию ЛГ [2].

Европейское кардиологическое общество и рабочая группа Европейского респираторного общества определили следующие диагностические критерии ППГ: mPAP>25 мм рт.ст., PVR >240 дин.с.см, PAWP<15 мм рт.ст., измеренное при катетеризации правого отдела сердца, и клиническая портальная гипертензия с или без значительного хронического заболевания печени [7, 21].

При рутинном клинико-лабораторном обследовании у пациентов с ППГ выявляют полицитемию, показатели, свидетельствующие в пользу гиперкоагуляции, или снижение функции тромбоцитов. Особая роль на современном этапе отводится мозговому натрийуретическому пептиду, показавшему в рандомизированных клинических исследованиях тесную корреляционную связь с выживаемостью пациентов с ЛАГ.

Для диагностики ЛГ, в частности при ППГ, в обязательном порядке следует использовать методы имидж-диагностики: мультиспиральную компьютерную томографию легких (МСКТ), вентиляционно-перфузионное сканирование легких, прямую ангиопульмонографию, а в ряде случаев — МСКТ легких с контрастированием легочных сосудов и магнитно-резонансную томографию сердца для оценки его изменений при ЛГ. Такой объемный диагностический алгоритм продиктован многообразием форм ЛГ и необходимостью точной верификации диагноза. Однако катетеризация правых отделов сердца остается «золотым стандартом» для точного определения уровня mPAP и должна быть обязательно проведена перед принятием решения о тактике лечения пациентов с ЛАГ. Кроме определения параметров легочной гемодинамики, которые имеют высокую степень корреляции с прогнозом пациентов при идиопатической ЛАГ, катетеризация сердца помогает исключить врожденные поражения клапанов сердца, оценить состояние левых отделов сердца. При катетеризации сердца возможно также проведение прямых «острых» тестов с лекарственными препаратами для решения ключевых вопросов по тактике лечения пациентов, в частности пациентов с ППГ [2].

Согласно рекомендациям ESC/ERS от 2022 г., лечение ППГ должно соответствовать тем же общим принципам, что и у других пациентов с ЛГ. В самой большой группе пациентов с ППГ [32] большинство получали монотерапию ингибиторами фосфодиэстеразы 5-го типа (ФДЭ-5i) или антагонистами рецепторов эндотелина, что приводило к сходному клиническому и гемодинамическому улучшению. Однако в этом исследовании не были учтены неблагоприятные явления. Другие исследования свидетельствуют об эффективности риоцигуата [33], бозентана [10], амбризентана [10], мацитентана [33] и силденафила [34] при ППГ. Не было указаний на то, что эти препараты ухудшают течение основного заболевания печени, хотя при использовании бозентана было выявлено повышение уровня печеночных ферментов [10]. При лечении ППГ необходимо учитывать функцию печени, а также возможные осложнения, связанные с портальной гипертензией.

Прогноз ППГ в большинстве наблюдений неблагоприятный, однако возможные прогностические факторы не изучены. Тяжесть заболевания печени и стадия ППГ не коррелируют между собой [35]. Без медицинского вмешательства 1-летняя выживаемость составляет от 35 до 46% [28]. В отчете Регистра по оценке раннего и долгосрочного лечения ЛАГ, несмотря на лучшую исходную гемодинамику у пациентов с ППГ, 2- и 5-летняя выживаемость была хуже у пациентов с ППГ, чем у пациентов с ЛАГ. Так, 5-летняя выживаемость пациентов с ЛАГ составила 64±2%, а пациентов с ППГ — только 40±6% [6]. В исследовании K. Swanson и соавт. (2008) пациенты с ППГ были разделены на 4 группы в зависимости от лечения. Показатели 5-летней выживаемости в зависимости от лечения были следующими: 14,2% — без медицинского вмешательства, 45,3% — только с медицинским лечением, 25,4% — только с трансплантацией печени и 67% — с медицинским лечением и трансплантацией печени. При этом не было выявлено ассоциаций между смертностью, типом и тяжестью заболевания печени [36].

Заключение

ППГ обусловлена вазоконстрикцией сосудов легких и повышением легочного сосудистого сопротивления. ППГ — это ЛГ, развивающаяся вследствие портальной гипертензии с заболеваниями печени или без них. Она ассоциируется с высокой заболеваемостью и смертностью. Все кандидаты на трансплантацию печени должны быть обследованы на наличие ППГ, поскольку эта патология может повлиять на выживаемость после трансплантации. Случаи ППГ должны обсуждаться мультидисциплинарно совместно с гепатологами, кардиологами, анестезиологами и хирургами, занимающимися трансплантацией печени, для принятия окончательного решения о возможности трансплантации. Все пациенты с циррозом печени, у которых наблюдается одышка, также должны быть обследованы. ППГ имеет плохой прогноз без трансплантации печени, однако тяжелая форма этого заболевания считается противопоказанием к трансплантации. Пациентам с умеренной и тяжелой ППГ перед трансплантацией печени рекомендуется лечение специфическими препаратами для лечения ЛАГ.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — Черняев А.Л., Царева Н.А., Авдеев С.Н.

Написание текста — Черняев А.Л., Царева Н.А., Самсонова М.В.

Редактирование — Авдеев С.Н., Самсонова М.В.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.