Стресс и сон: нейробиологические аспекты и современные возможности терапии инсомнии

Сон — важное функциональное состояние, нормальная продолжительность которого для взрослого человека составляет 7—8 ч. в сутки. Даже после однократного снижения продолжительности сна наступает снижение работоспособности из-за недостаточного восстановления, а при хроническом снижении продолжительности сна менее 6 ч значимо возрастает риск развития сахарного диабета, инсульта, инфаркта, артериальной гипертензии, онкологических, психических и нейродегенеративных заболеваний [1, 2]. Сон абсолютно необходим для нормального функционирования в период бодрствования. Процессы, происходящие во сне, направлены на удаление из ткани головного мозга продуктов обмена, восстановление энергетического баланса, переработку полученной в течение дня информации и подготовку к получению новой. Понимание нейробиологии сна требует изучения процессов, происходящих во сне, на нейрофизиологическом, биохимическом, молекулярном, генетическом уровнях и сопоставления полученных результатов.

Внедрение в практику основного нейрофизиологического метода изучения сна — полисомнографии — позволило детально изучить его макро- и микроструктуру. Полисомнография — это регистрация электроэнцефалограммы, электроокулограммы и электромиограммы во время ночного сна. У здоровых взрослых людей общая продолжительность ночного сна должна составлять 7—8 ч и состоит из 4—5 циклов, каждый из которых включает фазу медленного (NREM) и быстрого сна (REM). Медленный сон подразделяют на 3 стадии: N1 — дремота, N2 — стадия с наличием веретен бета 1 ритма и К-комплексов, N3 — стадия с наличием дельта-волн частотой 0,5 — 4,5 Гц и амплитудой выше 75 мкВ. Быстрый (парадоксальный) сон характеризуется наличием низкоамплитудной активности, быстрых движений глаз и мышечной атонии. Общая продолжительность N2-стадии составляет около 50%, N3-стадии — 20—25% и REM- сна 20—25%. N1-стадия сна (дремота) занимает незначительное время при переходе из бодрствования в N2-стадию. Характерно преобладание глубокого дельта-сна в первых двух циклах, и увеличение продолжительности сна с быстрым движением глаз во вторую половину ночи.

И макроструктура (чередование стадий сна), и микроструктура (наличие хорошо выраженных веретен сна, высокоамплитудных дельта-волн) имеют принципиальное значение для функций, связанных со сном, в первую очередь для консолидации памяти, обучения, нейропластичности. Изменения структуры сна и его функций наблюдаются не только при заболеваниях, но и при нормальном старении, для которого характерно:

— уменьшение продолжительности сна и его фрагментация из-за пробуждений;

— уменьшение выраженности медленных волн 0,5—4,5 Гц особенно в первом цикле в проекции префронтальной коры. Снижение может достигать 75—80% по сравнению с молодыми (рис. 1 а, б);

Рис. 1. Выраженность дельта-волн в N3-стадии сна в зависимости от возраста.

Здесь и в рис. 2: а — молодой человек; б — пожилой человек.

— уменьшение количества веретен в единицу времени и снижение их амплитуды с максимальной выраженностью изменений в лобных отведениях и в последнем цикле сна (рис. 2 а, б).

Рис. 2. Выраженность веретен в N2-стадии сна в зависимости от возраста.

Эти изменения сна коррелируют со снижением памяти, способности к обучению и снижением нейропластичности [3]. Нейропластичность — способность нейронов к реорганизации синаптических связей и функций в ответ на изменения окружающей среды и различные повреждающие воздействия. Многочисленные экспериментальные исследования доказывают роль сна в нейропластичности. Показано, что медленные волны (0,5—4,0 Гц) отражают гомеостатическую регуляцию сна и тесно ассоциированы с нейрональной пластичностью, которая является клеточным субстратом консолидации памяти [4].

Для объяснения восстанавливающих функций сна G. Tononi и C. Cirelli предложили «теорию синаптического гомеостаза», согласно которой во время бодрствования происходит усиление синаптической передачи из-за постоянной внешней информации, а во время сна вследствие изоляции от внешних стимулов происходит ослабление активности перевозбужденных синапсов. Подтверждением этой теории явились результаты экспериментальных исследований, свидетельствующие об уменьшении размеров синапсов и количества рецепторов у мышей во время сна на основе изучения трехмерных электронных микрофотографий дендритов со всеми шипиками и синапсами. Исследования подтвердили не только уменьшение количества синапсов во сне, но и избирательность уменьшения синапсов. Предполагают, что эта избирательность лежит в основе процессов консолидации памяти с отделением важного от второстепенного. Было также показано, что ослабление перевозбужденных синапсов наблюдается вследствие уменьшения ионотропных глутаматных рецепторов на постсинаптической мембране, что происходит под контролем нейромодуляторов (норадреналин и аденозин) [5, 6].

В клинических исследованиях основное внимание уделяется оценке факторов, влияющих на сон, изучению лабораторных маркеров, отражающих нарушения сна, и разработке эффективных способов коррекции нарушений сна. Основным фактором, вызывающим нарушения сна и, следовательно, всех его функций является стресс. Любые негативные и позитивные эмоции, неблагоприятные физические факторы (стрессоры) воздействуют на организм и вызывают в нем ответную реакцию, целью которой является адаптация к изменившимся условиям. В основе физиологической реакции лежит активация гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы с выбросом в кровоток адреналина, норадреналина и кортизола, изменениями обмена веществ с повышением концентрации глюкозы, аминокислот и жиров в крови, что энергетически обеспечивает возможность быстрого реагирования с повышением функциональной активности органов и систем, участвующих в ответной реакции на стресс и подавлением активности всех не нужных в данный момент процессов, например пищеварения. Понятно, что стрессор может воздействовать на человека только в состоянии бодрствования, и ответная реакция развивается не только на физиологическом, но и на когнитивном уровне, и осознанная оценка силы и характера воздействия во многом определяет ответную реакцию. Многочисленные исследования установили наличие связи между процессами адаптации организма к различным стрессорам и изменениями сна в ответ на их действие [7—10].

Экспериментальные исследования с моделированием острого психосоциального стресса непосредственно перед сном выявили увеличение времени засыпания и изменения только в первом цикле сна в виде уменьшения выраженности дельта-активности при отсутствии изменений в последующих циклах [11—14]. Влияние предъявляемого стандартизованного воздействия (Trier Social Stress Test) только на один цикл сна сопровождается повышением уровня кортизола в течение 30—90 мин после прекращения воздействия [15]. При исследовании изменений сна в ответ на острый стресс у здоровых людей была показана неоднородность реагирования, в значительной степени обусловленная особенностями психологической адаптации в бодрствовании, хотя наиболее значимые изменения также наблюдались в первом цикле сна [11]. Данные о таком ограниченном влиянии стресса на сон противоречат представлениям о стрессе как основном факторе, вызывающем его грубые расстройства. Принципиальным отличием в ответах на острый и хронический стресс является развитие ограниченных по времени физиологических реакций на острый стресс и формирование ожидания будущего стресса с развитием негативного мышления при хроническом воздействии, которое определяет развитие и поддержание нарушений сна [16—19]. Так, негативный опыт пробуждения в определенное время ночи формирует ожидание такого пробуждения, которое в итоге и происходит в предполагаемое время. Однако нарушения сна в ответ на стресс развиваются не у всех, требуя определенной предрасположенности. Высказано предположение, что высокая реактивность сна к любым стрессовым воздействиям является важным фактором, предрасполагающим к развитию инсомнии, посттравматического стрессового расстройства, тревожных состояний, позволившее сформулировать концепцию реактивности сна к стрессу. Реактивность сна к стрессу — вероятность нарушения сна после стрессового воздействия, и чем она выше, тем более высока вероятность развития инсомнических расстройств [20]. Для количественной оценки реактивности сна был предложен опросник Форда по влиянию стресса на сон (англ.: Ford Insomnia Response to Stress Test, FIRST), который широко используется в исследовательских работах. Тест позволяет оценить риск развития инсомнии в будущем и состоит из 9 вопросов, в ответах на каждый из которых предлагается определить вероятность развития нарушения сна (1 — маловероятно, 2 — возможно, 3 — умеренно вероятно, 4 — очень вероятно). Оценивается возможность нарушений сна перед важным событием на следующий день, после стрессового события в течение дня, после стрессовой ситуации в вечернее время, после получения плохой новости в течение дня, после просмотра страшного фильма или телепередачи, после неудачного дня на работе, после ссоры, перед публичным выступлением, перед отъездом в отпуск на следующий день [21]. Хотя сама по себе высокая реактивность сна к стрессу еще не означает наличие проблем со сном, ряд исследований показал наличие такой связи. У пациентов с высокой реактивностью сна к стрессу была ниже эффективность сна как за счет увеличения периода засыпания, так и за счет увеличения времени бодрствования внутри сна [22]. В другом исследовании при сравнении групп пациентов с низкой и высокой реактивностью сна (точкой отсечения выбрано значение по шкале FIRST 16 баллов) были получены статистически значимые различия качества сна, которое оценивалось при помощи стандартных опросников (ISI и Питтсбургский) [23].

При обследовании 1782 близнецов были получены данные, свидетельствующие о том, что значения по шкале FIRST и симптомы инсомнии имеют общую генетическую предрасположенность. Реактивность сна к стрессу является преморбидным свойством, предрасполагающим к развитию бессонницы [24]. Общепризнанная модель патогенеза инсомнии «3P», предложенная A. Spielman и соавт., включает 3 группы факторов: предрасполагающие (Predisposing), провоцирующие (Precipitating) и поддерживающие (Perpetuating) [25]. Каждая группа факторов в свою очередь подразделяется на категории в зависимости от природы воздействия. Предрасполагающие факторы включают биологические, психологические, социальные, поведенческие [26].

С точки зрения модели 3P высокая реактивность сна к стрессу может быть отнесена к предрасполагающим факторам, стресс — к провоцирующим, а развитие негативного мышления при хроническом воздействии — поддерживающим. Для оценки выраженности стресса при инсомнии в качестве биомаркеров изучают уровень метаэпинефрина в суточной моче, кортизола, норадреналина. Повышенное суточное содержание катехоламинов в моче коррелирует с временем бодрствования внутри сна [27]. Выявлено повышение уровня кортизола вечером у пациентов с низкой эффективностью сна [28]. В целом, при стрессе и инсомнии наблюдается активация симпато-адреналовой системы с повышением уровня адреналина, кортизола, частоты сердечных сокращений, температуры тела [29, 30].

Относительно новым биомаркером, роль которого при стрессе и нарушениях сна активно изучается, является мозговой нейротрофический фактор (BDNF) который, как предполагают, имеет принципиальное значение для нейропластичности, синаптогенеза, консолидации памяти [31, 32]. Обсуждается его возможная связь с инсомнией на многих уровнях — от предрасположенности (генетические/эпигенетические факторы) до влияния на нейропередачу (в первую очередь орексин-гистамин- и ГАМК-эргическую), регуляцию циркадианного ритма, архитектуру сна, на изменения настроения и развитие когнитивных нарушений [33]. Наиболее высокие концентрации BDNF обнаруживаются в областях головного мозга, тесно связанных с функциями памяти, эмоционального поведения и сна (префронтальаня кора, гиппокамп и другие структуры лимбической системы) [31, 34, 35]. Доказательством роли BDNF в организации сна служат данные о снижении продолжительности N3-стадии сна и выраженности дельта-волн у пациентов с генетически обусловленным снижением продукции BDNF на фоне полиморфизма rs6265 (25—30% в популяции) [36]. Влияние BDNF на архитектуру сна активно изучается. Показано, что внутрикортикальное введение BDNF приводит к усилению дельта-волн, а внутрижелудочковое — к их уменьшению [37]. Показан меньший уровень BDNF у лиц с инсомнией по сравнению со здоровым контролем, особенно при выраженном уменьшении продолжительности сна [38—40]. В исследовании Гордеева А.Д. с соавт. не было выявлено ассоциации между выраженностью нарушений сна и концентрацией BDNF и кортизола в момент исследования, но была установлена зависимость между предшествующим стрессом и уровнем BDNF в группе хорошо спящих и отсутствие такой зависимости среди пациентов с нарушениями сна. Авторы предположили, что нарушения сна играют значимую роль во взаимосвязи между стрессом и экспрессией BDNF [22]. Получены данные свидетельствуют о зависимости уровня BDNF от реакции на стресс и дисрегуляции гипоталамо-гипофизарной системы [41]. Хроническая активация последней при стрессе и инсомнии проявляется нарушением суточного ритма секреции кортизола и увеличением его вечерней продукции, что вызывает снижение образования BDNF и угнетение связанной с ним нейропластичности. В то же время, при низкой реактивности сна к стрессу влияние стресса способствует адаптации, которая проявляется в повышении нейропластичности, что реализуется в увеличении образования BDNF. В недавно опубликованном обзоре подчеркивается важность дальнейшего изучения взаимосвязи нейропластичности, стресса, сна и BDNF, что позволит в последующем проводить более персонифицированное лечение различных нарушений сна, психических и когнитивных расстройств [42].

Эффективность применения методик и препаратов, восстанавливающих сон, должна оцениваться не только по увеличению продолжительности сна, но и по улучшению связанной со сном нейропластичности. Перспективным с этой точки зрения является оценка изменения микроструктуры сна (увеличение выраженности дельта-активности и веретен сна), нормализация циркадианного ритма синтеза стрессовых гормонов (кортизол, норадреналин), повышение уровня BDNF.

Особый акцент на нейропластичность, связанную со сном, делается при лечении пациентов с остро развившейся очаговой патологией головного мозга, например при инсульте. Показано, что восстановление утраченных функций вследствие ишемии определенных участков головного мозга зависит от нормализации сна. Выявлена ассоциация между вербальной и невербальной памятью и выраженностью медленно-волнового и REM-сна при восстановлении после инсульта [43]. Показано, что восстановление дельта-активности сна после инсульта в левой прецентральной извилине коррелировало с хорошим восстановлением речи [44]. Считается, что сон играет ключевую роль в реабилитации и восстановлении функций у пациентов с инсультом. Тренировки и обучение новым моторным навыкам, восстановление речевых функций зависят от нормализации циркадианного ритма сна—бодрствования, использования улучшающих сон препаратов и неинвазивной стимуляции головного мозга из-за связанной со сном нейрональной пластичностью [45]. В экспериментальных исследованиях было продемонстрировано, что агонист ГАМК-рецепторов — баклофен не только улучшает сон, но и повышает нейропластичность и восстановление после инсульта [46]. ГАМК-ергические нейроны вентролатерального преоптического ядра гипоталамуса играют решающую роль в инициации и поддержании сна, оказывая свое тормозное влияние на все ядра восходящей активирующей системы. Показано, что ГАМК-ергические нейроны осуществляют тормозной контроль над активностью гипоталамо-гипофизарно-адреналовой системы, играя существенную роль в ответной реакции на стресс. Снижение уровня ГАМК или ГАМК-ергической нейротрансмиссии отмечено при хроническом стрессе [47], при острой и хронической инсомнии [48]. Получены данные, подтверждающие гипотезу о том, что стресс вызывает серьезные изменения в ГАМК-ергической системе, влияя на нейропластичность, особенно в префронтальной коре [49]. Исходя из представлений о нарушении ГАМК-ергической нейротрансмиссии при инсомнии, именно препараты, воздействующие на эту систему, используются как наиболее сильные снотворные средства. К модуляторам ГАМК-эргической системы относятся бензодиазепины и Z-гипнотики. Бензодиазепины уменьшают латентность ко сну и увеличивают продолжительность сна, но из-за побочных эффектов в виде дневной сонливости, усиления выраженности обструктивного апноэ сна, формирования зависимости и синдрома отмены их применение ограничено. Выраженность побочных эффектов зависит от периода полувыведения, а также от влияния на нейропластичность, которая проявляется уменьшением выраженности дельта-волн в N3-стадии сна и ухудшением зависимой от сна консолидации памяти. Так, например, темазепам (период полувыведения 5—11 ч) вызывает значимое уменьшение выраженности дельта-сна, снижение нейропластичности и сохранение дневной сонливости. Среди бензодиазепинов с коротким периодом полувыведения наиболее изучен триазолам (период полувыведения 2—3 ч), который благодаря сбалансированному действию на α1, α2, α3 α5 субъединицы ГАМК-рецептора оказывает свое гипногенное действие за счет уменьшения эндокринного ответа на стресс, не оказывает или оказывает незначительный эффект на дельта-сон [49], не снижает нейропластичность, не ухудшает сон-зависимую консолидацию памяти и может быть рекомендован для лечения инсомнии в течение 4 нед. Z-гипнотики (золпидем, залеплон, зопиклон, эсзопиклон) также реализуют свой снотворный эффект через ГАМК-ергическую систему, но имеют более выборочное действие на отдельные субъединицы. Синтез препаратов со сниженной аффинностью к некоторым из субъединиц ГАМК-рецептора предполагал значимое снижение побочных эффектов, таких как развитие зависимости, синдрома отмены, снижения когнитивных функций. Эти препараты изначально рассматривались как безопасная альтернатива бензодиазепинам, однако данные о злоупотреблении и зависимости от них становятся все более очевидными [50]. Для всех препаратов этой группы описана возможность развития парасомний с тяжелыми последствиями, галлюцинаций, делирия, суицидального поведения [51]. Золпидем, обладающий преимущественным сродством к α1-субъединице ГАМК-рецептора, снижает нейропластичность на 50%, значительно уменьшает амплитуду дельта-волн N3-стадии сна, влияет на сон-зависимую консолидацию памяти. Выдвигается гипотеза, что неблагоприятные эффекты золпидема связаны с его высокой аффинностью к α1-субъединице [52]. Среди всех Z-гипнотиков наиболее благоприятный профиль имеет эсзопиклон, который имеет сбалансированное сродство к α1-, α2-, α3-субъединицам ГАМК-рецептора, обладает гипногенным и анксиолитическим действием, не снижает синаптическую пластичность и сон-зависимую консолидацию памяти [53, 54]. Препарат не зарегистрирован в РФ.

Наряду с ГАМК-ергическими препаратами для лечения нарушений сна широко используют антигистаминные средства. Гистамин играет существенную роль в патофизиологии инсомнии. В головном мозге гистамин синтезируется только клетками туберомамиллярного ядра (TMN) и через воздействие на стимулирующие H1-рецепторы поддерживает активность стволовых центров бодрствования. Накапливаются данные о роли BDNF в регуляции продукции гистамина в TMN через активацию синтеза кортикотропин-рилизинг-фактора в паравентрикулярных ядрах. В то же время повышенный уровень гистамина вызывает ответную блокаду синтеза BDNF нейронами вентромедиальных ядер гипоталамуса [55]. Фармакологическое ингибирование H1-рецепторов у крыс приводит к увеличение медленноволнового сна [56]. В клинической практике для улучшения сна широко используется блокатор центральных H1-рецепторов доксиламин. В систематическом обзоре и метаанализе эффективности и безопасности лекарственных препаратов для терапии инсомнии, где проанализированы результаты 170 наблюдательных исследований и 154 рандомизированных клинических исследований показана высокая эффективность и безопасность доксиламина [57]. При приеме доксиламина в качестве снотворного сохраняется естественная структура сна, отсутствуют привыкание и зависимость. Доксиламин улучшает такие субъективные характеристики сна, как его продолжительность, качество сна и утреннего пробуждения, уменьшает количество ночных пробуждений и длительность засыпания. Объективные полисомнографические исследования подтверждают «субъективную» эффективность доксиламина. Применение препарата не сопровождается ухудшением когнитивных функций [58]. Значительным достоинством доксиламина является возможность его применения лицами с синдромом апноэ во сне и беременным. За рубежом блокаторы центральных гистаминовых рецепторов остаются самыми популярными безрецептурными средствами лечения инсомнии. К числу нежелательных эффектов со стороны нервной системы относятся головокружение, сонливость, головная боль, которые имеют дозозависимый характер. Доксиламин производится в разных лекарственных формах. Препарат Валокордин-Доксиламин (Valocordin-Doxylamine, Krewel Meuselbach GmbH, Германия, No ЛП-000013 от 2010—10—15) выпускается в виде капель, снабжен удобной запатентованной капельницей, что имеет несомненные преимущества при подборе индивидуальной дозы. Разовая доза препарата Валокордин-Доксиламин для пациентов старше 18 лет составляет 22 капли (соответствует 25 мг доксиламина сукцината). Возможно достижение хорошего эффекта и при более низкой дозе, а при недостаточной эффективности терапии доза может быть увеличена до максимальной — 44 капли (50 мг).

Стремительно развивающиеся знания о нейробиологии сна повышают требования к используемым для терапии инсомнии препаратам. Оценка эффективности только с точки зрения уменьшения латентности сна, пробуждений и увеличения продолжительности сна является недостаточной. Необходимо учитывать накапливающиеся знания о действии препаратов на структуру сна, нейропластичность, сон-зависимую консолидацию памяти.

Статья подготовлена при поддержке компании Кревель Мойзельбах (Германия).

The article was prepared with the support by Krewel Meuselbach GmbH (Germany).