Комбинированное лечение пациентов с острым мышечно-тоническим синдромом поясничной локализации

Острая дорсалгия широко распространена в популяции, ассоциирована с исключительно высокими показателями временной утраты трудоспособности, снижением качества жизни пациентов, значительными материальными затратами на лечение и реабилитацию [1, 2]. Дорсалгия характеризуется широкой распространенностью и высокими показателями заболеваемости, в связи с чем рассматривается как одна из ключевых причин утраченных лет жизни в связи с нетрудоспособностью (англ.: Years of Life Lost, YLL). Вследствие того, что люмбалгия, как и многие другие скелетно-мышечные заболевания, широко распространена среди лиц молодого и среднего возраста, она является одной из важных причин материальных расходов, обусловленных заболеванием [3].

Результаты отечественных эпидемиологических исследований также свидетельствуют об исключительной значимости проблемы дорсалгии в Российской Федерации [4]. Как свидетельствуют итоги исследования, проведенного в организованной когорте работников промышленного предприятия, частота новых эпизодов дорсалгии на протяжении 12 мес составила 20,7%, у 11,8% включенных в исследование наблюдались последующие ограничения физической активности и/или временная утрата трудоспособности [5]. У большинства пациентов с люмбалгией имеется локальный болевой синдром, намного реже выявляется клиническая картина дискорадикулярного синдрома, обусловленного грыжей межпозвонкового диска с компрессией спинального корешка.

В основе развития и поддержания болевого синдрома у пациентов с люмбагией важную роль играет неспецифическое асептическое воспаление низкой интенсивности. Так, при определении содержания фактора некроза опухоли альфа (ФНО-α) и интерлейкина-1 (IL-1) в хрящевой ткани, полученной у пациентов во время операции удаления грыжи межпозвонкового диска, оказалось, что интенсивность воспаления соответствовала тяжести дегенеративного поражения самого диска [6]. Показано увеличение в крови концентрации провоспалительных цитокинов у пациентов с острой болью в спине [7]. Наличие острого воспалительного поражения дугоотростчатых суставов у значительной части пациентов с люмбалгией было установлено в ходе исследований с использованием позитронно-эмиссионной томографии и однофотонной эмиссионный компьютерной томографии [8, 9]. Следует отметить, что выраженность локальных изменений в суставах, а также уровень маркеров воспаления в периферической крови не всегда соответствуют интенсивности болевого синдрома. Это может свидетельствовать о роли воспаления в инициации клинической картины при том, что персистирующий в последующем болевой синдром может быть связан с другими патогенетическими механизмами.

Помимо изменений межпозвонкового диска и дугоотростчатых суставов, в патогенезе люмбалгии важную роль играет мышечный спазм, способный на начальных стадиях формирования болевого синдрома обеспечить защиту от избыточных движений в пораженном двигательном сегменте и предупредить развитие боли, однако в последующем приобретающий характер патогенного фактора вследствие стойких нарушений биомеханики позвоночника [10]. Перерождение мышцы с замещением ее соединительной ткани закрепляет имеющиеся нарушения биомеханики и способствует хронизации процесса [11]. По мере развития репаративных процессов оссификации связок и замыкательных пластинок позвонков, формирования остеофитов и пр. патогенетические механизмы люмбалгии становятся все более сложными. В случае длительно существующего болевого синдрома, обусловленного изменением периферических тканей, наблюдается перестройка нервной системы на ганглиях заднего корешка, заднего рога спинного мозга, таламуса и сенсомоторной коры (неадаптивная нейропластичность), а боль приобретает характер хронической и может иметь черты нейропатической [8, 12].

Исходя из представлений о роли воспалительного механизма развития люмбалгии, для лечения таких пациентов широко применяются нестероидные противовоспалительные средства (НПВП) и препараты, способные уменьшить избыточное напряжение поперечнополосатой мускулатуры, — миорелаксанты. Эффективность такого рода подходов к лечению не вызывает сомнения [13, 14].

Убедительно доказано, что клинические эффекты НПВП обусловлены угнетением активности циклооксигеназы (ЦОГ). В зависимости от преимущественного воздействия на различные изоформы ЦОГ выделяют неселективные ингибиторы ЦОГ, ингибирующие ЦОГ 1-го и 2-го типов (большинство НПВП), преимущественно селективные ингибиторы ЦОГ-2 (мелоксикам) и высокоселективные ингибиторы ЦОГ-2 (коксибы) [15, 16]. Следует отметить, что многообразие продуктов метаболизма арахидоновой кислоты намного шире, как и намного больше количество рецепторов, с которыми они способны взаимодействовать, в связи с чем в будущем возможно появление и другой, более развернутой, классификации НПВП.

Подавляющее большинство НПВП оказывает сопоставимые обезболивающий и противовоспалительный эффекты, которые далеко не всегда определяются принадлежностью препарата к ингибиторам ЦОГ 1-го или 2-го типов, хотя соотношение выраженности основных эффектов препаратов в значительной степени определяется селективностью по отношению к ЦОГ [11, 13, 14]. В связи с этим выбор препарата в конкретной клинической ситуации определяется не только его эффективностью, но и профилем безопасности, переносимостью, вероятностью развития нежелательных явлений (НЯ) и лекарственных взаимодействий. Применение неселективных НПВП ассоциировано с повышенным риском поражения слизистой оболочки верхних отделов желудочно-кишечного тракта, тогда как некоторых селективных — с увеличением риска развития заболеваний сердечно-сосудистой системы (ухудшение контроля артериальной гипертензии, артериальные и венозные тромбозы, нарастание сердечной недостаточности). Кроме того, применение НПВП может повышать вероятность поражения почек и печени у пациентов с коморбидными состояниями и генетическими особенностями пациента [17, 18]. Развитие НЯ при применении НПВП далеко не всегда может быть точно спрогнозировано вследствие индивидуальной непереносимости препаратов, недостаточной информированности лечащего врача о сопутствующих заболеваниях пациента с люмбалгией, нарушений предписанного режима приема лекарственных препаратов.

Повышение эффективности и безопасности лечения пациентов с дорсалгией возможно при одновременном назначении НПВП и препаратов, способных воздействовать на другие механизмы развития боли, в частности миорелаксантов. Данная группа препаратов позволяет снизить избыточное напряжение аксиальной мускулатуры, улучшить функции движения, способствует уменьшению интенсивности боли. Применение миорелаксантов в комплексном лечении пациентов с дорсалгией ведет к более полному и быстрому регрессу болевого синдрома, восстановлению подвижности позвоночника, облегчению реабилитационных мероприятий [10, 19]. У пациентов с острой и подострой дорсалгией для купирования мышечного напряжения применяются толперизон, тизанидин, реже — диазепам, баклофен. Как правило, лечение миорелаксантами хорошо переносится, хотя возможны НЯ в виде сонливости, несистемного головокружения, мышечной слабости.

Для достижения высокой эффективности и безопасности лечения пациентов с дорсалгией представляется перспективным применение биорегуляционной терапии. Особенностями таких многокомпонентных препаратов являются отличный от НПВП механизм действия, низкая концентрация активных веществ, позволяющая добиться клинического эффекта. Среди таких препаратов, зарегистрированных в Российской Федерации для лечения пациентов с заболеваниями опорно-двигательного аппарата, убедительно рекомендовавшими свою эффективность, являются Траумель С (раствор для инъекций, таблетки, капли, мази для наружного применения) и Спаскупрель. Основной механизм действия препарата Траумель С заключается в подавлении высвобождения провоспалительных цитокинов [20—24]. Результаты экспериментальных исследований показали влияние препарата Траумель С на все этапы воспалительного процесса. Траумель С показал способность уменьшать уровень провоспалительных медиаторов, а именно IL-1β, LTB-4, ФНО-α, активацию синтеза противовоспалительных цитокинов, таких как TGF-β, IL-10, PG D2 и проразрешающих цитокинов (SPM) [21—23, 25]. Важной особенностью реализации его противовоспалительного эффекта является отсутствие влияния на активность ЦОГ-2, что позволяет избежать целого ряда НЯ, присущих НПВП [22, 23].

Препарат Спаскупрель зарегистрирован в Государственном реестре лекарственных средств по показаниям: спастический болевой синдром; спазмы поперечнополосатой мускулатуры (мышечная ригидность, мышечное напряжение) [26]. Продемонстрирована высокая эффективность препарата при назначении с целью купирования болевого синдрома у пациентов со скелетно-мышечными болевыми синдромами различной локализации. Более ²/₃ пациентов, получавших Спаскупрель в режиме монотерапии, оценили эффект его применения как «очень хороший» и «хороший», сходное число пациентов также оценили эффективность применения Спаскупрель при его назначении в качестве комбинированной терапии [24].

Цель исследования — изучить эффективность и безопасность применения препаратов Траумель С и Спаскупрель при лечении пациентов с острой дорсалгией в условиях реальной клинической практики.

В ходе наблюдательного многоцентрового неинтервенционного проспективного исследования изучались эффекты лечения амбулаторных пациентов с острой люмбалгией в условиях реальной клинической практики.

Критерии включения: возраст от 18 до 70 лет; подтвержденные диагнозы «деформирующая дорсопатия» (M40—M42) или «дорсалгия» (M53—M54), сопровождающиеся мышечно-тоническим синдромом; длительность болевого синдрома не более 6 нед; начало лечения не более 3 дней до начала участия в исследовании; интенсивность болевого синдрома на момент включения в исследование 40—70 мм по визуально-аналоговой шкале (ВАШ).

Критерии невключения: перенесенные оперативные вмешательства на поясничном отделе позвоночника на протяжении последних 12 мес; вторичный характер люмбалгии (локальные травматические, инфекционные и воспалительные заболевания, первичные и метастатические новообразования позвоночника, аномалии развития позвоночника); наличие неврологической симптоматики вертеброгенной патологии (радикулопатия, миелопатия); рецидивирующее течение дорсалгии на протяжении последних 6 мес; злокачественные новообразования любой локализации, выявленные на протяжении последних 5 лет; прием глюкокортикостероидов в любой форме на протяжении последних 2 мес; беременность, период лактации.

Критерии исключения: нежелание дальнейшего участия в исследовании; отзыв согласия на сбор и использование персональных данных для исследования; прекращение или изменение схемы приема исследуемых препаратов.

Наблюдение за включенным в исследование пациентами проводилось в течение 60±5 дней (с 27.03.2023 по 13.11.2023). В исследование были включены 110 пациентов, завершили исследование 109 пациентов, 1 — выбыл из исследования по причинам, не связанным с переносимостью терапии.

Оценка интенсивности боли проводилась по ВАШ. Нарушение повседневной активности оценивали с помощью опросника Роланда—Морриса (ОРМ). Для оценки безопасности терапии регистрировали все НЯ, установленные в результате анализа жалоб пациентов и данных объективной оценки состояния больного (неврологический осмотр, состояния костно-мышечного аппарата и кожных покровов, показатели артериального давления и частоты сердечных сокращений). Предшествующей терапией считалось применение пациентом лекарственных препаратов или немедикаментозной терапии непосредственно перед его включением в исследование.

Согласно протоколу исследования, пациенты группы, принимающей препараты Траумель С и Спаскупрель (1-я группа, n=55), с 1-х по 14-е сутки лечения по необходимости получали мелоксикам (7,5 мг 2 раза в сутки), в остром периоде допускалось внутримышечное введение препарата с последующим переходом на пероральный прием; Спаскупрель таблетки для рассасывания назначались по 1 таблетке 3 раза в сутки (при остром болевом синдроме допускалось применение по 1 таблетке каждые 15 мин на протяжении не более 2 ч), далее — прием препарата по стандартной схеме. Траумель С вводился в/м по 2,2 мл (всего 5 инъекций, в 1, 4, 7, 10, 14-й дни). С 15-го по 30-й день пациенты получали Траумель С таблетки для рассасывания по 1 таблетке 3 раза в сутки, в случае необходимости допускался прием мелоксикама.

Пациенты группы стандартной терапии (2-я группа, n=55) с 1-х по 30-е сутки получали мелоксикам (7,5 мг 2 раза в сутки), в остром периоде заболевания было допустимо внутримышечное введение препарата с последующим переходом на пероральный прием и толперизон (150 мг 3 раза в сутки). Лечение прекращалось после купирования болевого синдрома до приемлемого, по мнению пациента, уровня. Лекарственные препараты назначались в соответствии со стандартной клинической практикой.

Протокол исследования состоял из 6 визитов, во время которых регистрировались результаты клинического осмотра и данные лабораторно-инструментальных обследований, проведенных в соответствии с установленным планом ведения пациентов с острой люмбалгией. Визит 1 — 1-й день исследования, визит 2 — через 7±2 дня, визит 3 — 14±2 дня, визит 4 — 30±2 дня, визит 5 — 45±2 дня, визит 6 — 60±5 дней. Исследование проводилось в 2 периода: 1-й — активное наблюдение на протяжении лечения (визиты 1—4) в зависимости от плана лечения; 2-й — наблюдение после окончания курса терапии (визиты 5 и 6). Визиты 1—3 и 6 проводились в клиническом центре, визиты 4 и 5 — в клиническом центре или дистанционно (телефонный опрос).

Первичные конечные точки оценки эффективности терапии: результаты оценки интенсивности болевого синдрома по ВАШ на 7-е и 14-е сутки от начала исследования по сравнению с исходным показателем.

Вторичные конечные точки:

— изменение интенсивности болевого синдрома по ВАШ на визите 4 по сравнению с визитом 1;

— изменение интенсивности болевого синдрома по ВАШ на визите 6 по сравнению с визитом 1;

— изменение показателей по опроснику ОРМ на визитах 3, 4 и 6 по сравнению с визитом 1;

— количество рецидивов болевого синдрома на визите 6;

— количество случаев дополнительного приема НПВП на протяжении 60 сут исследования.

Группы сопоставимы между собой по основным демографическим и клиническим характеристикам (табл. 1).

Таблица 1. Основные клинико-демографические показатели пациентов двух групп

Статистический анализ проведен с использованием программного пакета SAS (v. 9.4). Количественные показатели представлены в виде количества доступных наблюдений и пропущенных значений, среднего арифметического и стандартного отклонения (M±SD), 95% доверительный интервал (ДИ) для среднего арифметического (M), медиана (Me), межквартильный размах [Q₁; Q₃], минимум (min) и максимум (max). Категориальные показатели представлены в виде количества доступных наблюдений и пропущенных значений, абсолютная и относительные частоты — в виде количества наблюдений (n) и процента (%) от общей популяции либо от количества доступных наблюдений. Изменение интенсивности боли по ВАШ и изменение баллов по опроснику ОРМ оценивали при помощи линейных моделей смешанных эффектов с повторными измерениями. При анализе динамики ограничения повседневной активности (опросник ОРМ) по вторичной конечной точке на 14, 30, 60-й дни исследования применяли поправку Бонферрони для коррекции на множественность сравнений. Для первичной конечной точки проведен анализ чувствительности с исключением пациентов, досрочно завершивших исследование. Анализ отличий между группами проведен в линейной модели смешанных эффектов с повторными измерениями (LMMRM). Различия между группами оценивали по отклонениям параметров модели. Во всех тестах, за исключением оценки вторичной конечной точки 3, был использован двусторонний уровень значимости 5% (p<0,05), отвечающий одностороннему уровню значимости 2,5% (p<0,025) и двустороннему 95% ДИ. При анализе с учетом поправки Бонферрони для коррекции на множественность сравнений критический уровень значимости α=0,05/3=0,0167.

При анализе динамики интенсивности боли (ВАШ) на визитах 2 и 3 оказалось, что в 1-й группе ее уменьшение было статистически более значимым, чем во 2-й группе: наклон относительно референсной группы был меньше 0 и составил –0,47±0,15 (95% ДИ –0,77—–0,17; p<0,05). Основной анализ изменения интенсивности боли (ВАШ) в линейной модели смешанных эффектов позволил обнаружить его статистически значимое снижение во 2-й группе в процессе лечения (наклон был меньше 0 и составил –2,6±0,1 (95% ДИ –2,8—–2,4; p<0,05). Так как на визите 1 в 1-й группе сдвиг относительно 2-й группы был статистически незначимым (p>0,05), то приведенные выше результаты свидетельствуют о статистически значимо более быстром снижении интенсивности болевого синдрома в 1-й группе на визитах 2 и 3.

Вследствие того, что на визите 1 между группами отсутствовали статистически значимые отличия, результаты анализа чувствительности оценки по первичной конечной точке, проведенного в полной анализируемой совокупности (за исключением пациентов, досрочно завершивших исследование), подтвердили выводы основного анализа о статистически значимо более быстром уменьшении интенсивности болевого синдрома при оценке на визитах 2 и 3 по сравнению с визитом 1 (табл. 2).

Таблица 2. Динамика интенсивности болевого синдрома, шкала ВАШ, баллы, M±SD, Me [Q₁; Q₃]

При анализе изменения интенсивности боли (ВАШ) на визите 4 оказалось, что в 1-й группе его уменьшение было статистически значимо более выраженным, чем во 2-й: наклон в референсной группе составил –1,87±0,03 (95% ДИ 1,94—–1,81, p<0,05). Уменьшение интенсивности болевого синдрома на визите 4 в 1-й группе оказалось статистически значимо более выраженным, чем в 1-й группе: наклон составил –0,14±0,05 (95% ДИ –0,23—–0,04, p=0,0041).

Имело место статистически значимо более быстрое снижение интенсивности болевого синдрома на визите 4 по сравнению с исходным уровнем у пациентов 1-й группы.

Анализ динамики изменения интенсивности боли позволил установить ее статистически значимое уменьшение у пациентов 1-й группы на визите 4 по сравнению с исходным уровнем: наклон во 2-й группе составил –1,00±0,01 (95% ДИ –1,03—–0,98, p<0,05). При этом динамика изменения интенсивности на визите 6 в 1-й группе статистически значимо не отличалась от 2-й группы (p=0,9073). Продемонстрировано сопоставимое в обеих группах статистически значимое снижение интенсивности болевого синдрома на визите 6 по сравнению с визитом 1 (рис. 1).

Рис. 1. Среднее значение интенсивности боли по шкале ВАШ.

Результаты анализа динамики значений по опроснику ОРМ, характеризующей уровень повседневной активности, позволили установить уменьшение суммарного значения показателя во 2-й группе на визитах 1, 2 и 3, отличия носили статистически значимый характер по сравнению с исходным уровнем (наклон в референсной группе составил –0,30±0,02; 95% ДИ –0,33—–0,27, p<0,0167). Динамика изменения этого показателя у пациентов 1-й группы показала статистически значимое уменьшение с течением времени по сравнению с референсной группой (величина наклона составила –0,09±0,02 (95% ДИ –0,13—–0,04, p<0,0167).

На визите 1 в 1-й группе сдвиг относительно референсной группы был статистически незначимым (p=0,374), далее, на визитах 2 и 3, имело место статистически значимо более быстрое уменьшение ограничения повседневной активности пациента (опросник ОРМ) по сравнению с визитом 1. Величина показателя ОРМ на визите 4 во 2-й группе оказалась статистически значимо ниже, чем на визите 1 (наклон составил –0,24±0,01, 95% ДИ –0,25 —–0,23, p<0,0167). Величина данного показателя на визите 4 у пациентов 1-й группы оказалась статистически значимо ниже, чем во 2-й группе (наклон относительно референсной группы составил –0,03±0,01, 95% ДИ –0,04—–0,01, p<0,0167). Динамика величины значений по опроснику ОРМ на визите 4 оказалась более выраженной в 1-й группе.

У пациентов 2-й группы на визите 6 было отмечено статистически значимое уменьшение суммарного значения по опроснику ОРМ (наклон составил –0,13±0,002, 95% ДИ –0,14—0,12, p<0,0167). Аналогичная динамика была зарегистрирована и в 1-й группе; отличия между группами на визите 6 отсутствовали. Также между группами отсутствовали отличия динамики величины показателя по опроснику ОРМ на между визитами 1 и 6 (рис. 2).

Рис. 2. Среднее по опроснику ОРМ у пациентов обеих групп.

Количество рецидивов заболевания за период участия в исследовании в 1-й группе составило 0,16±0,46 (95% ДИ 0,04—0,29), во 2-й группе — 0,49±0,66 (95% ДИ 0,31—0,67). Один случай рецидива заболевания за весь период участия в исследовании в 1-й группе был зарегистрирован у 5 (9,1%) пациентов, во 2-й группе данный показатель был выше — 17 (30,9%) пациентов. Два случая рецидива заболевания за период наблюдения были зарегистрированы у 2 (3,6%) пациентов 1-й группы и у 5 (9,1%) — 2-й группы (рис. 3).

Рис. 3. Количество рецидивов заболевания в весь период участия в исследовании.

Среднее количество случаев дополнительного приема обезболивающих НПВП по требованию в течение всего периода исследования в 1-й группе составило 0,27±0,62 (95% ДИ 0,10—0,44), во 2-й группе — 0,65±0,89 (95% ДИ 0,41—0,89). Число пациентов, у которых на протяжении всего периода участия в исследовании был зарегистрирован один случай дополнительного приема НПВП, в 1-й группе составило 8 (14,5%), во 2-й — 15 (27,3%). Два приема НПВП по требованию за период наблюдения были зарегистрированы у 2 (3,6%) пациентов 1-й группы и у 6 (10,9%) — 2-й группы. Три случая дополнительного приема обезболивающих НПВП за указанный период имели место у 1 (1,8%) пациента 1-й группы и у 3 (5,5%) — 2-й группы (рис. 4).

Рис. 4. Количество случаев дополнительного приема НПВП по требованию на протяжении периода исследования.

Для лечения пациентов с дорсалгией на сегодняшний день отсутствует «золотой стандарт» лечения, способный у всех без исключения пациентов обеспечить эффективное и безопасное купирование болевого синдрома, быстрое и полное восстановление функциональной активности и качества жизни больного. В определенной степени это может быть обусловлено сложностью и многообразием причин возникновения дорсалгии, наличием сопутствующих соматических заболеваний, лекарственной терапией, проводимой по их поводу, и многими другими причинами [5, 7, 12]. Результаты представленного исследования позволяют расширить возможности лечения пациентов с дорсалгией с применением многокомпонентных препаратов Траумель С и Спаскупрель. Результаты исследования свидетельствуют, что включение в схему лечения таких пациентов препаратов Траумель С и Спаскупрель обеспечивает возможность более быстрого и полного купирования болевого синдрома и расширения функциональной активности пациента [3, 9]. При ведении пациентов с дорсалгией важными аспектами являются удлинение периода ремиссии и сокращение количества рецидивов заболевания. Результаты исследования показали статистически значимое уменьшение количества рецидивов заболевания на 60-й день в группе пациентов, применяющих многокомпонентные препараты.

Для лечения пациентов с острой люмбалгией наиболее широко применяются препараты из группы НПВП, назначение которых ассоциировано с развитием НЯ. В результаты проведенного исследования было продемонстрировано, что применение в составе комплексной терапии препаратов Траумель С и Спаскупрель снижает потребность в дополнительном приеме НПВП и, соответственно, уменьшает лекарственную нагрузку на организм и снижает риск развития НЯ. В связи с этим не вызывает сомнения целесообразность применения препаратов Траумель С и Спаскупрель с целью сокращения длительности приема НПВП и снижения риска связанных с их приемом НЯ.

Лечение пациентов с дорсалгией в настоящее время основано на применении НПВП, которые назначаются как с целью подавления воспалительного процесса, являющегося причиной болевых ощущений и нарушений двигательной активности, так и для устранения болевых ощущений. Для повышения эффективности терапии рекомендовано применение миорелаксантов [18, 19]. Выбор конкретного препарата может определяться как соотношением обезболивающего и противовоспалительного эффектов, так и индивидуальными особенностями пациента, включая наличие коморбидных заболеваний и состояний [4, 8, 12]. К сожалению, потенциальный риск развития НЯ не может быть полностью исключен при проведении лечения пациента с люмбалгией, вследствие чего требуется поиск новых эффективных и безопасных способов лечения таких пациентов.

Результаты проведенного исследования свидетельствуют о том, что применение препаратов Траумель С и Спаскупрель в комбинации со стандартной терапией у пациентов с острой дорсалгией обеспечивает более быстрое и полное купирование болевого синдрома, а также более раннее восстановление функциональной активности. Продемонстрирован более стойкий, по сравнению со стандартным лечением, клинический эффект комбинированной терапии, включающей Траумель С и Спаскупрель, что подтверждается меньшим количеством обострений на протяжении 2 мес исследования. Отмечено, что у пациентов, получавших Траумель С и Спаскупрель, имела место меньшая потребность в дополнительном приеме НПВП. Существенных отличий частоты развития НЯ при применении препаратов Траумель С и Спаскупрель зарегистрировано не было.

Результаты представленного исследования могут существенно дополнить имеющиеся клинические рекомендации для больных, нуждающихся в персонифицированном подходе с целью максимально безопасного и своевременного купирования болевого синдрома.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.