Лекарственная терапия является системным методом противоопухолевого лечения и включает химиотерапию, гормонотерапию, применение таргетных препаратов и иммуноонкологических средств. Современная противоопухолевая лекарственная терапия позволяет увеличить медиану общей и безрецидивной выживаемости при большинстве злокачественных новообразований (ЗНО). К сожалению, высокоэффективная химиотерапия воздействует не только на раковые клетки, разрушая их, но и на клеточные структуры самого организма, вызывая прогрессирующие, продолжительные и часто необратимые нарушения функций органов и систем. Периферическая полинейропатия является одной из распространенных нежелательных реакций при проведении лекарственного противоопухолевого лечения. Болевой синдром как проявление химиоиндуцированной полинейропатии (ХИПН) в современном онкологическом мире становится одной из серьезным проблем, зачастую приводящих к редукции доз химиопрепаратов или их отмене, что может ухудшать онкологический прогноз. Такие соединения, как таксаны, алкалоиды барвинка, бортезомиб, платиносодержащие вещества, обладают более выраженной нейротоксичностью, чем другие группы препаратов [1, 2]. Частота периферической нейропатии, вызванной химиотерапией, при применении паклитаксела и оксалиплатина составляет примерно 80% [3]. У пациентов после прекращения лечения наблюдается тенденция к ослаблению симптомов, хотя проявления ХИПН длительное время сохраняются более чем у ¹/₂ пациентов, что часто вынуждает их корректировать свой образ жизни. Для нейротоксической химиотерапии распространенность нейропатии через 1 мес после окончания лечения составляет 68%, через 3 мес — 60%, через 6 мес и более — 30% [4].

Поскольку химиотерапевтические агенты обычно не проникают через гематоэнцефалический барьер, нейротоксическое воздействие в основном ограничено периферическими сенсорными и/или двигательными нейронами, при этом преобладает сенсорная нейропатия [5]. Действие противоопухолевых препаратов направлено на быстроделящиеся клетки, к которым относятся опухолевые, но клетки нервной системы, находящиеся в постмитотическом периоде интерфазы, вместе с тем активно подвергаются токсическому воздействию химиопрепаратов; наиболее уязвимыми являются клетки периферического сенсорного ганглия, которые плохо защищены гематоневральным барьером и имеют фенестрированные капилляры, создающие лучшее проникновение веществ в межклеточное пространство чувствительных нейронов [6]. Химиотерапевтические агенты накапливаются в нейронах дорсальных корешков и нервных окончаниях, что приводит к снижению скорости нервной проводимости на фоне экспрессии активирующего транскрипционного фактора-3 (ATF-3 — маркер регенерации поврежденных нейронов), это указывает на повреждение аксонов и миелиновой оболочки нервов [7, 8]. Помимо морфологических изменений, химиотерапевтические препараты способствуют повышению возбудимости афферентных нейронов [9]. Электрофизиологическая дисфункция нейронов происходит на фоне изменения внутриклеточных и внеклеточных концентраций ионов. Активация потенциалзависимых натриевых, калиевых и кальциевых ионных каналов, а также семейства катионных каналов с переходным рецепторным потенциалом (TRP) играет важную роль в развитии болевой формы ХИПН [10, 11]. Так, активация TRPV1, TRPA1 и натриевого канала Na_V 1,6 ответственна за болевой ответ, вызванный теплом/холодом [12—14]. Исследования на животных показывают, что введение паклитаксела и винкристина усиливает экспрессию субъединицы альфа-2_- дельта-1 кальциевого канала в дорсальном роге спинного мозга, что повышает механическую гиперчувствительность, ослабляющуюся при приеме габапентина, который способствует снижению экспрессии данной субъединицы [15].

Химиотерапевтические препараты приводят к активации воспалительных каскадов и высвобождению большого количества цитокинов и хемокинов, играющих существенную роль в патологии повреждения нервов. Так, связанные с химиотерапией матриксные металлопротеиназы (MMP2, MMP3, MMP9 и MMP24) [16, 17] дополнительно запускают инициацию и активацию провоспалительных цитокинов, включая TNF-α, IL-1β, IL-6, IL-8 и CCL2. TNF-α и IL-1β напрямую влияют на A- и C-волокна, что вызывает острую и хроническую боль [18].

Химиотерапевтические агенты вырабатывают активные формы кислорода, которые приводят к апоптозу опухолевых клеток [19], а также нарушают митохондриальные цепи транспорта электронов и дезорганизовывают синтез АТФ в нейронах дорсального ганглия [20, 21]. Повышенный нейрональный окислительный стресс способствует активному расходу эндогенных антиоксидантов, влияет на биоэнергетический метаболизм, активирует ионные каналы и содействует развитию нейронального воспаления [22, 23]. Возникшие патологические изменения приводят к апоптозу нейронов и структурным повреждениям нервов, включая разрушение микротрубочек и демиелинизацию [24]. Таким образом, нейродегенерация, опосредованная окислительным стрессом, тесно связана с ХИПН.

Кроме общих патогенетических механизмов развития, у каждой группы препаратов есть свои особенности воздействия на периферические нервы. Нейропатия, индуцированная паклитакселом и винкристином, запускает значительные воспалительные процессы, в основном возникающие из-за усиленного высвобождения медиаторов воспаления, таких как TNF и IL-1β, активированными микроглией астроцитами и сателлитными глиальными клетками [25]. Ключевым механизмом холодовой аллодинии, вызванной введением оксалиплатина, является активация «молчащих» холодочувствительных нейронов, которые экспрессируют потенциалзависимый натриевый канал Na_v 1,8 [26, 27]. Механизм нейротоксического действия алкалоидов барвинка обусловлен предотвращением образования микротрубочек путем связывания тубулина, что вызывает отек аксонов в периферической нервной системе [28, 29].

Факторы риска развития ХИПН

Основными факторами риска развития ХИПН являются тип, кумулятивная доза химиотерапевтического агента, а также продолжительность лекарственной терапии. К дополнительным факторам относят: пожилой возраст, повышенный индекс массы тела, одновременный прием других нейротоксичных препаратов, бета-блокаторов, сопутствующие заболевания и состояния, повышающие риск нейропатии, такие как сахарный диабет, ВИЧ, чрезмерное употребление алкоголя, курение и др. [2, 30, 31]. Некоторые из этих факторов потенциально поддаются коррекции, что может помочь снизить риск развития нейропатии. В последние десятилетия подробно исследуются генетические факторы и их роль в развитии нейропатии. Большинство влияющих на возникновение ХИПН мутаций является фармакогеномным, связанным с метаболизмом химиотерапевтических препаратов. В полногеномном исследовании у пациенток с раком молочной железы, получающих таксаны, обнаружено, что тяжелые формы ХИПН были связаны с мутациями в генах CYP3A4, EPHA5, GSTP1 и др. [6]. Хотя вопросы генетического влияния продолжают активно изучаться, в настоящее время они больше представляют научный интерес.

Диагностика ХИПН

Оценка выраженности ХИПН в клинической практике ограничена, что обусловлено либо недостаточной эффективностью и выраженной субъективностью доступных методов, либо трудоемкостью, малой доступностью методов объективизации ХИПН. На данный момент нет стандартизированного подхода к оценке и диагностике ХИПН. Первым шагом является исключение других потенциальных причин нейропатии, например сопутствующих заболеваний, связанных с повышенным риском возникновения нейропатии или приемом некоторых нейротоксических препаратов.

Методы диагностики ХИПН можно разделить на три большие группы: инструментальные, позволяющие объективизировать периферическую нейропатию, методы клинической оценки врачом состояния пациента и опросники, заполняемые самим пациентом.

Нейрофизиологическое методы обследования

Исследования нервной проводимости и электромиография — это ценные объективные методы определения, но зачастую они дорогостоящие, трудоемкие и травматичные, поэтому могут проводиться лишь в специализированных центрах неврологии, что ограничивает их применение в клинической практике у онкологических пациентов, однако они имеют существенное академическое значение в исследовательских целях.

Шкалы, основанные на клинической оценке врачом состояния пациента

Данная группа включает методы, основанные на интерпретации врачом жалоб и результатов общего осмотра пациента, включая неврологический. Они применяются значительно чаще, так как в подавляющем большинстве просты и удобны в применении.

Одной из широко используемых шкал является оценка критериев нежелательных явлений Национального института рака (NCI-CTCAE), хотя авторы ряда исследований [32, 33] признают ее недостаточно надежной. NCI-CTCAE включает два нежелательных явления, свойственных ХИПН: периферическую моторную и сенсорную нейропатию [32]. Интенсивность проявления ХИПН определяется по оценочной шкале от 1 до 5 баллов в зависимости от тяжести.

Разработано несколько комплексных показателей, которые объединяют оценки субъективных и объективных компонентов ХИПН: наиболее активно применяется общий показатель нейропатии TNS [16]. Оригинальная общая оценка TNS включает определение субъективных сенсорных, моторных и вегетативных симптомов, а также оценку результатов неврологического осмотра с определением порога ощущения вибрации, укола, глубоких сухожильных рефлексов и силы мышц в верхних и нижних конечностях, а также исследование нервной проводимости [34]. TNS является надежным показателем токсической нейропатии на фоне приема препаратов, но его применение в рутинной клинической практике врачами-онкологами затруднительно, поскольку требует специального неврологического осмотра.

Анкеты, заполняемые пациентами

Врачи часто недооценивают степень выраженности нарушений либо не диагностируют легкую их степень, что подтверждается несоответствием между оценкой тяжести ХИПН, сообщаемой пациентами и установленной врачами [35]. Поэтому был разработан ряд опросников для пациентов, наиболее часто применяемым является анкета Европейской организации по исследованию и лечению рака «Опросник качества жизни — Core 30» вместе с модулем «Шкала периферической нейропатии, вызванной химиотерапией» [36]. Проведенные клинические исследования подтвердили, что опросник выявляет изменения симптомов ХИПН, но полезность опросников такого типа остается ограниченной из-за отсутствия рекомендаций относительно пороговых значений для выявления развития клинически значимой ХИПН [37].

Оценка интенсивности болевого синдрома

Для оценки выраженности боли при болевой форме нейропатии могут применяться стандартные шкалы ВАШ, НОШ и специализированные, такие как опросники DN4, LANSS и др.

Использование диагностического опросника DN4 позволяет оценить четыре основных категории: характеристику боли, парестезию/дизестезию, сенсорный дефицит и индуцированную боль [38]. В исследовании онкологических пациентов на фоне проведения химиотерапии DN4 продемонстрировал общую чувствительность от умеренной до высокой (87,5%) и специфичность (88,4%) [39].

Лидсская шкала оценки нейропатической боли (LANSS) разработана для дифференцирования нейропатической и ноцицептивной боли. Шкала содержит 7 проверочных вопросов, оцениваемых «да» (1—5) или «нет» (0) [40]. LANSS использует несколько дескрипторов нейропатической боли (покалывание, жжение, удар током). По сравнению с DN4, LANSS продемонстрировала более высокую специфичность (93,4%), но более низкую чувствительность (65,8%) [39].

Клинические проявления

Проявления ХИПН обусловлены повреждением периферических нервов и в подавляющем большинстве развиваются по типу нейропатии «перчаток и чулок», начинаются в пальцах рук и ног, постепенно могут прогрессировать проксимально и охватывать кисти и стопы полностью. Так как основные функции периферических нервов — передача сенсорной информации и контроль моторной функции, то повреждения нервов приводят к сенсорным и моторным нарушениям. Однако нарушения чувствительности при ХИПН встречаются гораздо чаще, чем двигательные и вегетативные [41]. Сенсорная дисфункция широко варьирует и характеризуется двумя типами нарушений: первый тип включает боль, покалывание, жжение, гиперпатию, второй тип проявляется онемением, снижением тактильной чувствительности, так называемой гипестезией. Обычно положительные неврологические симптомы развиваются в самом начале лечения, отрицательные — позже, но сохраняются зачастую длительно после завершенного лечения. Двигательные симптомы встречаются в виде снижения рефлексов, реже проявляются слабостью и атрофией мышц, что повышает риск падения и функциональных нарушений [31]. Кроме поражений периферических нервов верхних и нижних конечностей, в ряде случаев могут повреждаться и черепные нервы, приводя к нарушению обоняния, вкуса, зрения, слуха, речи, глотания и др. [39].

Профилактика

Несмотря на то что в ряде исследований изучались агенты, которые потенциально могут замедлять или предотвращать развитие периферической нейропатии путем воздействия на лежащие в их основе механизмы, пока недостаточно данных об их эффективности и безопасности [42]. Согласно рекомендациям ASCO и ESMO, не существует эффективных средств для профилактики, однако следует регулярно проводить оценку рисков развития периферической нейропатии [8].

Терапия

Для терапии лекарственной полинейропатии руководство ASCO 2020 г. не рекомендует никаких лекарственных средств, за исключением дулоксетина, который имеет достаточно доказательств эффективности, чтобы рекомендовать его к применению при болевой форме ХИПН [43]. Дулоксетин снижает интенсивность боли, уменьшает проявления онемения и покалывания, которые испытывают пациенты с ХИПН, но только в умеренной степени [43, 44]. Исходя из эффективности при других нейропатических болевых синдромах, были опробованы различные лекарственные препараты, включая трициклические антидепрессанты, габапентиноиды, опиоидные анальгетики, но в настоящее время они имеют ограниченные положительные результаты [42]. Однако результаты ряда исследований последних нескольких лет продемонстрировали, что как дулоксетин, так и прегабалин снижают интенсивность нейропатической боли, однако доза 60 мг дулоксетина уступает дозе 150 мг прегабалина. Прегабалин был значительно более эффективен для терапии нейропатической боли и бессонницы, а дулоксетин лучше влияет на эмоциональный фон [45, 46].

Ряд исследований демонстрирует хороший анальгетический эффект тапентадола при болевых формах ХИПН. Так, E. Galiè и соавт. [47, 48] опубликовали результаты открытого 3-месячного проспективного исследования по оценке эффективности тапентадола у пациентов с умеренной и тяжелой нейропатической болью, вызванной ХИПН, которая плохо контролировалась при максимальных дозах антидепрессантов и противосудорожных препаратов. Прием тапентадола значительно снизил интенсивность нейропатической боли, улучшил общее состояние пациентов, по данным EORTC QLQ — C30, что, с точки зрения авторов, делает его кандидатом для активного применения при терапии болевых форм ХИПН, в том числе в качестве препарата первой линии. В 2022 г. были опубликованы результаты рандомизированного двойного слепого исследования, сравнивающего монотерапию тапентадола и комбинацию тапентадол+дулоксетин для терапии болевых форм ХИПН. Монотерапия тапентадолом не уступала по эффективности терапии тапентадолом в комбинации с дулоксетином по воздействию как на интенсивность боли, так и на другие симптомы (тревога и депрессия) и в целом улучшала качество жизни пациентов [48].

Немедикаментозное лечение

Хотя немедикаментозных методов с доказанной эффективностью для терапии и профилактики ХИПН нет, предварительные данные свидетельствуют о потенциальном положительном эффекте лечения ХИПН при применении физических упражнений, иглоукалывания, скремблер-терапии и др. [49]. Так, массаж, анальгетический эффект которого объясняется десенсибилизацией ноцицепторов, уменьшает интенсивность боли, снижает проявление симптомов ХИПН, улучшает нервную проводимость и качество жизни [50, 51]. Массаж с применением масла перечной мяты и эвкалипта при положительных неврологических симптомах, таких как жжение, покалывание, значительно снижает частоту и тяжесть проявлений [52]. Физические нагрузки различной интенсивности у пациентов с признаками ХИПН ослабляют их проявление за счет влияния на кровообращение, воспаление и нейротрансмиттеры, ингибирующие боль [51, 53]. Физиотерапевтические методы, например чрескожная электрическая стимуляция нервов (ЧЭНС), снижают повышенную центральную возбудимость ноцицептивных нейронов и уменьшают высвобождение глутамата в спинном мозге, увеличивают высвобождение эндорфина и блокируют болевые сенсорные импульсы [54, 55]. Однако в настоящее время недостаточно доказательств его эффективности для терапии нейропатической боли. В последние годы ряд исследований демонстрирует хорошую эффективность скремблер-терапии у пациентов при лечении ХИПН в виде более выраженного снижения интенсивности боли, признаков онемения и покалывания по сравнению с пациентами, получавшими ЧЭНС. Эта методика продолжает активно изучаться, проводятся исследования для оценки эффективности и безопасности, результаты пока неоднозначные.

Заключение

ХИПН остается серьезной нерешенной проблемой в современной онкологии, которая в ряде случаев приводит к редукции доз химиотерапевтических препаратов и даже к их отмене, что может ухудшать онкологический прогноз. Несмотря на активное изучение механизмов развития ХИПН, методов диагностики, профилактики и терапии, до сих пор не разработаны единые протоколы диагностики и ведения пациентов на фоне лекарственной терапии. При поиске новых методов лечения и профилактики необходимо учитывать сложные механизмы взаимодействия опухолевых клеток с клетками иммунной системы и нейронами. В частности, любые новые методы не должны снижать эффективность противоопухолевой терапии. Это остается основной проблемой при терапии ХИПН по сравнению с другими типами нейропатической боли. На данный момент единственным препаратом с доказанной эффективностью при ХИПН остается дулоксетин, хотя исследования последних лет подтверждают хороший анальгетический эффект как габапентиноида прегабалина, так и центрального анальгетика со смешанным механизмом действия тапентадола. В свете проведенных исследований и широкой распространенности болевого синдрома у пациентов, получающих противоопухолевую терапию, тапентадол выглядит более предпочтительным благодаря воздействию на два основных компонента боли — как ноцицептивный, так и нейропатический.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.