Введение

Псориаз — болезнь молодых, чаще заболевание начинается в возрасте 30—40 лет, для женщин это репродуктивный возраст. Женщины более эмоционально отвечают на стрессовые ситуации. Сама реакция на наличие высыпаний любого генеза, даже если они расположены не на открытых участках и их немного, значительно сильнее, чем у мужчин. Во время беременности беспокойство о возможной передаче заболевания ребенку, усилении проявлений у себя, возможных осложнениях и предстоящих родах способствует обострению. Тем не менее существуют и механизмы ослабления проявлений заболевания [1, 2].

Псориаз — иммуноопосредованный процесс с высокой долей влияния экологических и генетических факторов. В его патогенезе участвуют как врожденный, так и адаптивный иммунитет с повышенной выработкой большого спектра провоспалительных цитокинов. Показано, что при псориазе наиболее важным звеном патогенеза является повышение экспрессии фактора некроза опухоли альфа (TNF-α), что приводит к продукции IL-23. Далее уже IL-23 вызывает дифференцировку T-клеток в Th17. Иммунную ось IL-23/IL-17 в настоящее время считают главной в патогенезе псориаза. В результате IL-17A-индуцированной активации гиперпролиферации кератиноцитов обновление эпидермиса происходит очень быстро, что не позволяет правильно сформировать его роговой слой [1, 3—5].

У большинства больных наблюдаются нетяжелые проявления псориаза, поэтому во время беременности можно ограничиться только наружной терапией. Но у 20—30% больных среднетяжелый или тяжелый псориаз требует системного лечения [6].

Влияние беременности на течение псориаза

В литературе нет однозначного мнения о течении псориаза у беременных. У многих женщин наблюдаются стабилизация или улучшение, однако не у всех [1]. Опубликованные данные о 91 беременности показали улучшение в 51 (56%) случае, ухудшение в 24 (26,4%), в 16 (17,6%) случаях изменений не отмечено [7]. По данным J.E. Murase и соавт. [8], среди 47 беременных с псориазом улучшение зарегистрировано у 55%, ухудшение — у 23%, у 21% изменений не отмечено, при этом уменьшение площади поражения наблюдалось на 10—20-й неделе. В исследовании А.S. Boyd и соавт. [9] отмечено улучшение у 57 (63,3%) из 90 беременных с псориазом. Различия в клинических признаках псориаза и даже его активность в период беременности могут быть в значительной степени генетически детерминированы. На большом материале (1019 женщин с псориазом) показано, что HLA-Cw*0602-положительные женщины чаще испытывают регресс патологического процесса во время беременности [10]. В другом исследовании (n=91) обнаружено, что у пациенток, состояние которых улучшилось во время первой беременности, наблюдалась аналогичная реакция при последующих беременностях. В раннем послеродовом периоде часто наблюдалось появление новых высыпаний [7].

Влияние иммунных и гормональных факторов при беременности на течение псориаза

CD4⁺Th1-клетки продуцируют IL-2, TNF-β и интерферон-γ и являются основными эффекторами фагоцитарно-опосредованной защиты организма. CD4⁺Th1-клетки обладают высокой степенью защиты от внутриклеточных патогенных инфекций [1]. CD4⁺Th2-клетки в основном ответственны за независимую от фагоцитов защиту организма от внеклеточных патогенов (гуморальные реакции). CD4⁺Th17 продуцируют IL-17A, IL-17F, IL-21, IL-26 и IL-22. CD4⁺Th17 защищают от внеклеточных бактерий и также могут играть определенную роль в воспалении и аутоиммунитете [11, 12]. Регуляторные T-клетки (Tregs) играют важную роль в иммунном гомеостазе, подавляя избыточные иммунные реакции [1, 11].

Псориаз является преимущественно Th17-опосредованным заболеванием с некоторым вовлечением в иммунную регуляцию Th1. Регуляция обоих типов клеток снижается во время беременности, особенно заметно во II триместре и начале III триместра. Вырабатываемые во все более повышающемся количестве гормоны прогестерон, эстрадиол, кортизол и плацентарный лактоген способствуют нарастанию иммунологической толерантности матери к плоду, успешному вынашиванию беременности и эмбриональному росту и развитию [1, 13, 14]. Кроме того, под действием прогестерона и эстрадиола иммунный ответ матери меняется с паттерна воспалительных цитокинов Th1 на паттерн Th2, угнетаются Th17-влияния. Это тоже является механизмом сохранения беременности, поскольку цитокины Th1-типа и Th17-типа могут способствовать отторжению фетального полуаллотрансплантата, тем самым ставя под угрозу беременность, в то время как цитокины Th2-типа могут улучшить исходы беременности [1, 14—16]. Хорионический гонадотропин также является одним из факторов, способствующих поддержанию периферической иммунологической толерантности при беременности. Так, этот гормон способствует угнетению фагоцитоза, увеличению влияний Th2 и адаптивных Treg, но его действие более очевидно в I триместре беременности [17].

Исходя из вышеизложенного, беременность может улучшать течение псориаза.

Однако в некоторых публикациях, опирающихся на научные исследования, описаны еще и дисфункциональные нарушения в работе Th2, Th22 и регуляторных T-клеток (Tregs) при псориазе, что приводит к изменению баланса Th17/Treg и может у части будущих матерей способствовать если не обострению псориаза, то его персистированию и даже приводить к преждевременному прерыванию беременности [1, 11].

Вместе с тем во время беременности измененный гормональный фон (прогестерон, кортизол, плацентарный лактоген, гормон роста и др.) со II триместра беременности приводит к прогрессированию у будущих матерей метаболического синдрома и инсулинорезистентности, что признано одной из причин ухудшения течения псориаза [15, 18, 19].

Обострению псориаза также могут способствовать стрессы и нарушения психоэмоционального состояния беременной, расстройства пищеварения (запоры), токсикозы и гестозы. Как известно, последние три проблемы наиболее часто встречаются в I и III триместрах беременности [18].

Влияние псориаза на плод

Риск развития псориаза у младенца составляет 50%, если псориазом больны оба родителя, 16%, если псориаз у одного из родителей, и 8%, если псориаза нет ни у одного из родителей, но есть у брата или сестры [20].

Неконтролируемое воспаление и избыток цитокинов, свойственный псориазу, может влиять на течение беременности [21]. Избыток провоспалительных цитокинов, главным образом TNF-α, IL-1 и IL-6, вызывает эндотелиальную дисфункцию, приводящую к системным и плацентарным васкулопатиям вследствие агрегации тромбоцитов, интермиттирующего вазоспазма и активации системы свертывания крови. А плацентарная васкулопатия связана с задержкой внутриутробного развития и низкой массой тела при рождении [22]. Известно, что псориаз увеличивает риск самопроизвольного прерывания беременности, преждевременных родов и рождения детей с низкой массой тела, но никаких специфических врожденных дефектов продемонстрировано не было [20, 23]. Псориаз средней и тяжелой степени может сопровождаться не только низкой массой тела плода при рождении, [23, 24], но и, наоборот, высокой и макросомией [23].

Такие коморбидности псориаза, как сахарный диабет, метаболический синдром, сердечно-сосудистые заболевания и депрессия, могут увеличить риск неблагоприятного исхода беременности. Сравнение факторов риска у 170 беременных женщин с псориазом и 158 женщин без псориаза показало, что женщины с псориазом с большей вероятностью имели избыточную массу тела/ожирение до беременности (p<0,0001), курили (p<0,0001) или страдали депрессией (p=0,03) и с меньшей вероятностью принимали витаминные добавки до беременности (p=0,004) [25].

R. Bobotsis и соавт. [26] отмечают, что в 4 из 9 научных исследований сообщается о статистически значимом увеличении риска по крайней мере одного исхода беременности при псориазе, включая самопроизвольный аборт, кесарево сечение, низкую массу тела при рождении, макросомию, большой для гестационного возраста срок, а также комбинированный исход, состоящий как из недоношенности, так и из низкой массы тела при рождении.

Влияние беременности на женщину с псориазом

Чтобы свести к минимуму риск возможных обострений во время беременности, псориаз до зачатия нужно контролировать либо он должен находиться в стадии ремиссии [27].

Псориаз средней и тяжелой степени ассоциируется с гипертензивными расстройствами, преждевременными родами, преждевременным разрывом плодной оболочки, депрессивными расстройствами, метаболическим синдромом, дефицитом витамина D, воспалительной болезнью кишечника, гестационным диабетом, сердечно-сосудистой патологией, артритом и в ряде случаев самопроизвольным абортом [1, 22, 23, 27].

Сравнительное исследование 42 041 неблагоприятного исхода беременности выявило значительную связь между эктопической беременностью и псориазом средней и тяжелой степени (абсолютный риск составляет 3,98%). Абсолютный риск внематочной беременности был на 2,48% выше у женщин с псориазом средней и тяжелой степени по сравнению с женщинами без псориаза (3,98% против 1,50%). Неблагоприятные исходы являются основной причиной материнской заболеваемости и смертности в I триместре беременности, поэтому требуется особое внимание к женщинам репродуктивного возраста с псориазом [28].

Лечение

Чтобы не причинить вреда плоду, многие эффективные лекарственные препараты при наступлении беременности отменяют, их применения избегают как пациентки, так и врачи. Вслед за отменой идет ухудшение состояния кожи, что неизменно отражается на психоэмоциональном статусе и качестве жизни пациентки [16]. Отменяя лекарства, врачи, по-видимому, считают, что сам по себе псориаз не влияет на здоровье матери и плода, а также имеет тенденцию к регрессу у большинства беременных [7—10]. Принять решение о назначении лечения беременным с псориазом нелегко. Большинство препаратов противопоказано. Проведение клинических испытаний на беременных женщинах затруднено, поэтому данные об эффективности и безопасности методов лечения высокого уровня доказательности отсутствуют [22].

Местное лечение — основное направление терапии. В качестве первой линии применяют средства с минимальной абсорбцией: топические глюкокортикостероиды (ГКС), отшелушивающие средства на основе салициловой кислоты (с осторожностью) и 30—50% мочевины, препараты цинка (пиритион цинк 0,2%), смягчающие и увлажняющие средства ухода [1, 3, 29—31]. В международной клинической практике используют также тазаротен [1].

Топические ГКС применяют при локализованных поражениях. Их использование на большие площади может привести к тому, что масса плода при рождении будет низкой. Предпочтение отдается слабым или средней силы препаратам. Сильные и сверхсильные топические ГКС следует применять минимально. Разумное использование подразумевает самую низкую эффективную силу и концентрацию, ограниченные сроки лечения, минимальные частоту нанесения и количество препарата. Безопасность применения топических ГКС связана с составом, количеством наносимого препарата, окклюзией и местом нанесения [16, 22, 30].

Салициловая кислота хорошо проникает в кровоток и может оказать неблагоприятное влияние на плод. Сообщалось о некоторых случаях отравления салицилатами при местном применении салициловой кислоты в концентрациях от 1% до 40%. Клинические проявления включают боль в животе, рвоту, галлюцинации, спутанность сознания, гипогликемию, глухоту, шум в ушах, тахипноэ, раздражительность, метаболический ацидоз, в отдельных случаях даже смерть. И все же в зарубежных работах допускается применение салициловой мази низкой концентрации (менее 3%): не более 20 г в день и без окклюзии [22, 31].

Из отшелушивающих средств все же наиболее предпочтительным и безопасным является применение средств, содержащих высокие концентрации мочевины. Мочевина не только увлажняет кожу, но и участвует в регулировании барьерной функции и противомикробной защите. Она является низкомолекулярным регулятором синтеза белков в кератиноцитах, таких как филаггрин, лорикрин, инволюкрин и трансглутаминаза-1, кателицидин, бета-дефензин-2, белков — переносчиков воды и мочевины в клетку, а также белков, участвующих в синтезе липидов. В экспериментах на животных установлено, что средства с высокой концентрацией мочевины (30—50%) способствуют снижению интенсивности пролиферации кератиноцитов и уменьшению толщины эпидермиса. В концентрации 30% мочевина замедляет гиперпролиферацию кератиноцитов, индуцируют их дифференцировку, снижая проявления гиперкератоза при псориазе [29, 32]. Высоким концентрациям мочевины свойственны сильные кератолитические эффекты. Мочевина разрывает водородные связи белков рогового слоя кожи, в частности участвующих в формировании межклеточных соединений. В результате сцепление между роговыми чешуйками ослабевает и они легко отшелушиваются. Этим обусловлена высокая клиническая эффективность препаратов, содержащих мочевину в высокой концентрации (30—50%), при заболеваниях с выраженным гиперкератозом [32].

Как и другие кератолитические средства, мочевина способна облегчать проникновение активных веществ в кожу и таким образом усиливать их фармакологические эффекты. Установлено, что она повышает проницаемость эпидермиса для глюкокортикостероидов [29].

Но самое главное, у средств с мочевиной не выявлено никаких токсических и других побочных эффектов при наружном применении, кроме легкого пощипывания, не найдено и отрицательных воздействий на развитие беременности и плода у экспериментальных животных. Она официально одобрена как безопасный компонент в любой концентрации для косметических средств [33].

При необходимости воздействия на плотные очаги гиперкератоза назначают кремы и мази с высоким содержанием мочевины (30—50%). Отечественный лекарственный препарат для наружного применения Уродерм в течение многих лет широко применяется в практике врачей-дерматологов и зарекомендовал себя как эффективное и безопасное средство. Мазь содержит 30% мочевины, обладает всем набором вышеперечисленных действий на кожу [29].

Исследования показали системную абсорбцию кальципотриола после нанесения на псориатические бляшки, а развитие токсичности, вызванной витамином D, после лечения кальципотриолом, как правило, увеличивает риск тератогенности [26]. И все же есть мнение, что кальципотриол возможно использовать на ограниченных участках кожи, если нет альтернатив [1, 20].

Такролимус проникает в кровоток плода и грудное молоко матери, а также был обнаружен в крови матери и пуповине, что связано с недоношенностью, дисфункцией тимуса в процессе развития, потенциальными изменениями в развитии мозга плода, транзиторной гиперкалиемией у новорожденных и дисфункцией почек. В связи с этим в международной практике его используют в лечении псориаза только на небольшие поверхности тела, если нет других, альтернативных препаратов [1, 22].

Антралин (дитранол) запрещен к применению в РФ. Что касается каменноугольного дегтя (не входит в клинические рекомендации по лечению псориаза), то полученные на животных данные о его мутагенных и канцерогенных свойствах не позволяют рекомендовать его беременным [1, 34]. В исследованиях на животных и описаниях отдельных случаев сообщалось, что препараты из каменноугольного дегтя для местного применения вызывают спонтанные аборты, врожденные заболевания и обладают тератогенностью. Из-за тератогенного эффекта у лабораторных животных рекомендуется не назначать их в I триместре беременности и ограничивать применение в дальнейшем [22, 34, 35]. Во II и III триместрах возможно короткое (3—4 нед) применение препарата [21]. Что касается чистого березового дегтя (берестин), то он также противопоказан при беременности. Данные о влиянии на развитие беременности низких концентраций березового дегтя отсутствуют, хотя известно, что его канцерогенные и токсические эффекты существенно ниже, чем у каменноугольного дегтя [36]. Нет и достаточной доказательной базы, позволяющей рекомендовать к применению у беременных препараты с нафталанской нефтью, даже такие безопасные, как нафтадерм, хотя в данном лекарственном препарате содержится рафинированная нафталанская нефть, в которой отсутствуют легкие, наиболее токсичные фракции углеводородов [37].

Поскольку топические препараты с ретинола пальмитатом обладают низкой системной абсорбцией и не описано случаев вреда для матери или плода, их применение возможно в тех случаях, когда предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода, и только на ограниченные участки тела. Наиболее безопасной и предпочтительной в использовании у будущих матерей является мазь видестим [38].

В составе увлажняющих средств при псориазе желательно содержание компонентов, обладающих не только увлажняющими, но и отшелушивающими, а также снижающими зуд свойствами. «УрокрЭМ5» и «УрокрЭМ10», содержащие 5% и 10% мочевину соответственно, полностью отвечают данным требованиям, и в недавно проведенном исследовании это доказано [39].

Физиотерапия. Применение узкополосного УФВ 311 нм или широкополосного УФВ (если нет узкополосного) — вторая линия терапии. Ее считают безопасной при распространенных высыпаниях у беременных [1, 22, 40], пока кумулятивная доза невысока. Когда она превышает пороговую величину, может снижаться уровень фолиевой кислоты. В связи с этим рекомендуется дополнительно принимать фолиевую кислоту в дозе 4—5 мг/сут во время УФВ-терапии, чтобы избежать пороков развития нервной трубки. Пациентки могут сообщать об обострении меланодермии при УФВ-терапии [1].

Системное лечение. У большинства больных псориазом женщин умеренные проявления заболевания, и во время беременности они нуждаются лишь в местной терапии. Но примерно 20% больных со среднетяжелым и тяжелым псориазом требуют системного лечения [5].

Используют циклоспорин и системные ГКС, последние — с осторожностью и только во II и III триместрах [17, 41]. Циклоспорин — иммуносупрессивный препарат, он легко пересекает фетоплацентарный барьер и ассоциирован с преждевременными родами и низкой массой тела плода, а также с повышенным артериальным давлением, преэклампсией и гестационным диабетом у матери. Считают, что его можно назначить на короткий период при среднетяжелом и тяжелом псориазе [41], а также его можно рассматривать как альтернативу при резистентности к другим видам лечения, включая узкополосную фототерапию УФВ 311 нм [1, 16, 41].

Длительное применение системных ГКС может быть причиной избыточной массы тела, задержки внутриутробного развития, гастроэзофагеального рефлюкса и даже расщепления нёба. Для лечения могут рассматриваться низкие дозы преднизолона, в то время как стандартные дозы токсичны и вызывают побочные эффекты. Следует избегать приема этих препаратов в I триместре. Кроме того, надо учитывать, что при отмене может наступить обострение псориаза, иногда превышающее по силе предшествующее течение [1, 16].

Метотрексат и ацитретин абсолютно противопоказаны из-за тератогенности. Ацитретин должен быть отменен по крайней мере за 3 года до зачатия. Системные ретиноиды тератогенны и вызывают пороки развития сердца, нервной системы, черепно-лицевые и тимуса [1, 3].

Биологические препараты. Сведения о возможности использования генно-инженерных биологических препаратов (ГИБП) у беременных женщин скудны в связи с исключением этого контингента из протоколов клинических испытаний. В литературе описаны отдельные случаи и небольшие группы беременных с псориазом, получавших ГИБП. Однако появляется все больше данных, свидетельствующих о том, что ГИБП могут быть безопасно использованы при лечении псориаза у беременных [42, 43].

ГИБП, применяемые для системного лечения псориаза, относятся к нескольким группам: ингибиторы TNF-α (адалимумаб, цертолизумаба пэгол, этанерцепт, инфликсимаб), препараты, блокирующие субъединицу p40 IL-12 и IL-23 (устекинумаб), антитела к IL-17А (иксекизумаб, секукинумаб, нетакимаб) и антитела к IL-23 (гуселькумаб, рисан-кизумаб). Перечисленные препараты представляют собой моноклональные антитела IgG, отличающиеся структурой, периодом полувыведения и способностью проникать через плаценту [1, 3, 5, 44]. Они противопоказаны женщинам, планирующим беременность, и требуют контрацепции, однако есть и исключения из правил, если беременность уже наступила. В российских клинических рекомендациях 2023 г. цертолизумаба пэгол рассматривается в качестве препарата, который может применяться на протяжении всей беременности [3, 45]. Адалимумаб, инфликсимаб и этанерцепт не рекомендуется применять во II и III триместрах беременности. В это время высокая концентрация их в крови плода ведет к фетальной, а затем к неонатальной иммуносупрессии, что, в свою очередь, вызывает фатальные инфекции после вакцинации в первые месяцы жизни. Лечение рекомендуется отменить на 30-й неделе беременности, хотя и описаны случаи благополучных исходов беременности [44, 46].

Воздействие ГИБП на плод во время беременности зависит от их переноса через плаценту. Иммуноглобулин G (IgG) является единственным основным классом антител, которые транспортируются через плаценту человека. Из 4 подклассов IgG (G1—G4) наиболее эффективно транспортируется IgG1. Адалимумаб и инфликсимаб являются иммуноглобулинами IgG1. Активный транспорт ГИБП, содержащих фрагмент Fc IgG1, через плаценту зависит от плацентарного Fc-рецептора. В I триместре беременности, когда трофобласт плода еще не вырабатывает Fc-рецепторы, биологические препараты имеют ограниченную способность проникать через плаценту. Ситуация меняется во II и III триместрах. Начиная со II триместра проникновению ГИБП к плоду способствует повышенная экспрессия Fc-рецепторов трофобласта, а в III триместре этот процесс еще интенсивнее, в результате чего уровень IgG1 у новорожденных часто выше, чем у матери [44, 45, 46]. Сродство связывания неонатального Fc-рецептора с клетками плацентарного трофобласта является наиболее высоким для полных моноклональных антител, таких как инфликсимаб и адалимумаб, низким для этанерцепта и отсутствует для цертолизумаба пэгола [46, 47]. У пациенток с иммуноопосредованными заболеваниями, получавших препараты анти-TNF-α, отмечен значительно повышенный риск преждевременных родов, самопроизвольного аборта и низкой массы тела плода при рождении по сравнению с общей популяцией [47].

Ингибиторы TNF-α, по-видимому, являются наиболее безопасным вариантом лечения псориаза у беременных, и растущее количество доказательств свидетельствует об отсутствии у них тератогенности, фототоксичности и эмбриотоксичности. В этой терапевтической группе цертолизумаба пэгол, скорее всего, является наиболее безопасным из-за отсутствия или минимальной проницаемости плаценты по сравнению с другими ингибиторами TNF-α [47]. Что касается других ГИБП (в том числе препарата, блокирующего субъединицу p40 IL-12 и IL-23, а также антител к IL-17А), то рекомендуется воздержаться от их применения во время беременности [1, 6].

Обсуждение

Спектр терапевтических мероприятий по лечению псориаза у беременных довольно узок. Отсутствие возможности проводить клинические испытания препаратов у беременных ограничивает расширение терапии. Тем более что многие совершенно безвредные средства с высокой степенью эффективности еще не нашли своего отражения в клинических рекомендациях. Например, средства, содержащие 30% мочевины, которые с успехом могут при беременности заменить салициловую кислоту, обладая высоким профилем безопасности [29, 33].

Появились исследования с достаточной доказательной базой по безопасности применения у беременных некоторых видов ГИБП [47]. Однако их применение имеет массу ограничений, таких как высокая стоимость (как для государства, так и для пациента), пожизненность терапии, так как при возобновлении лечения с использованием ГИБП прежняя эффективность может достигаться с трудом из-за риска образования нейтрализующих антител [3]. Вышеизложенное требует крайне осторожного и дифференцированного подхода к применению моноклональных антител и их производных, особенно у беременных.

Заключение

Беременность и послеродовой период — особое время из-за многочисленных физиологических и гормональных изменений, происходящих в организме женщины. Несмотря на высокую распространенность псориаза, данные о влиянии беременности на течение заболевания и, наоборот, о влиянии этого заболевания на беременность ограниченны. У многих женщин во время беременности наблюдаются стабилизация или улучшение кожных симптомов псориаза, однако примерно у четверти пациенток течение псориаза может значительно усугубиться во время беременности [1, 7—10].

Для местной терапии псориаза у беременных используют преимущественно топические глюкокортикостероиды, отшелушивающие средства (наиболее безопасна мочевина), препараты цинка (пиритион цинк 0,2%), узкополосное УФВ 311 нм, применяют системные глюкокортикостероиды и циклоспорин, из биологической терапии — цертолизумаба пэгол [1, 3, 33, 41, 47].

Конфликт интересов: С.Ю. Петрова сотрудничает с компанией АО «Ретиноиды» (Балашиха, Россия)

Conflict of interest: S.Yu. Petrova cooperates with the company Retinoids JSC (Moscow region, Balashikha, Russia)