Демиелинизирующие заболевания — группа заболеваний ЦНС и периферической нервной системы (ПНС), основой патогенеза которых является утрата миелина, первоначально — с сохранностью аксонов и нейронов, в результате повреждения миелиновых оболочек или формирующих их клеток (олигодендроциты и шванновские клетки). В последующем развивается массивная нейродегенерация.

В настоящее время среди демиелинизирующих заболеваний ЦНС наиболее хорошо изучен рассеянный склероз (РС). Однако существует ряд других редких демиелинизирующих заболеваний, которые отличаются по этиологии, патогенезу, клинической картине и тактике лечения от РС. К ним относится острый рассеянный энцефаломиелит (ОРЭМ), заболевания спектра оптиконейромиелита (ЗСОНМ) и анти-миелин-олигодендроцитарный гликопротеин-ассоциированные заболевания (МОГАТАЗ). Последние достижения в области иммунологии, патофизиологии и фармакологии позволили лучше понять патогенез редких демиелинизирующих заболеваний, определить новые терапевтические мишени для долговременной профилактики рецидивов, а также открыли новые возможности их патогенетического лечения.

Был проведен поиск англоязычных публикаций в базе данных PubMed, опубликованных за последние 5 лет. Основными поисковыми запросами явились: «острый рассеянный энцефаломиелит», «заболевание спектра оптиконейромиелита», «патогенетическая терапия», «биологическая терапия ЗСОНМ» и «прогнозирование исхода». Хотя наше внимание было сосредоточено преимущественно на препаратах патогенетической терапии ЗСОНМ, мы не ограничивали поиск исключительно исследованиями, посвященными пациентам с ЗСОНМ. Были также изучены списки литературы по выявленным публикациям. Всего было проанализировано 315 публикаций, из них 152 — по лечению ЗСОНМ, 121 — ОРМ, 37 — МОГАТАЗ. После исключения описания клинических случаев и небольших серий наблюдений осталось 157 публикаций, содержащих рандомизированные клинические исследования, обзоры, метаанализы и клинические рекомендации.

Лечение ОРЭМ

ОРЭМ — иммуноопосредованное воспалительное демиелинизирующее заболевание ЦНС, как правило, однофазное, связанное с воздействием экзогенных факторов [1]. Хотя ОРЭМ развивается в любом возрасте, он чаще встречается у детей 5—8 лет. В большинстве исследований было показано преобладание мужчин, соотношение мужчин и женщин варьировало от 1:0,8 до 2,3:1 [2].

Патогенез ОРЭМ объясняют две теории. Первая — теория молекулярной мимикрии между эпитопами микроорганизмов и антигенами миелина, такими как основной белок миелина (MBP), протеолипидный протеин (PLP) и миелин-олигодендроцитарный гликопротеин (MOG), считается наиболее важным механизмом, вызывающим иммуноопосредованное повреждение путем активации гуморальных и клеточных иммунных реакций. Эта гипотеза подтверждается наличием аутоантител IgG и T-хелперных клеток, реагирующих на белок миелина, у пациентов с ОРЭМ [3].

Вторая гипотеза — постинфекционная (поствакцинальная). После первого заражения нейротропным вирусом может произойти повреждение ЦНС с нарушением гематоэнцефалического барьера (ГЭБ), которое приводит к выбросу аутоантигенов, локализованных в ЦНС, в кровоток. В результате происходит нарушение толерантности и появление аутореактивных иммунных клеток против белков ЦНС, которые проникают в ЦНС через поврежденный ГЭБ [2]. У пациентов с ОРЭМ наблюдалась периваскулярная, особенно перивенозная, демиелинизация с присутствием воспалительных клеток (макрофаги, лимфоциты и микроглия). Эта перивенозная демиелинизация не встречается при других демиелинизирующих заболеваниях, в том числе при РС [2]. В отличие от РС классический ОРЭМ представляется однофазным заболеванием, хотя описаны возвратные формы.

Стандартом лечения ОРЭМ является неспецифическая противовоспалительная иммуносупрессивная терапия острого эпизода. Терапия первой линии включает внутривенное введение метилпреднизолона в дозе 30 мг/кг/сут (чаще — 1000 мг/сут) в течение 5—7 дней (реже — до 10 дней) с последующим переходом на пероральный прием преднизолона (1—2 мг/кг/сут) с постепенным уменьшением дозировки в течение 4—6 нед. Раннее (менее чем через 3 нед) прекращение приема глюкокортикостероидов (ГКС) может увеличить риск рецидива заболевания. У пациентов, рефрактерных к терапии ГКС, используется терапия второй линии — внутривенный иммуноглобулин (ВВИГ) и плазмаферез. ВВИГ назначается в общей дозе 2 г/кг в течение 2—5 дней. Курс высокообъемного плазмафереза включает 3—7 сеансов [2, 3].

У большинства пациентов ОРЭМ протекает монофазно с полным восстановлением, в то время как у 10—36% — происходит повторное демиелинизирующее событие [2]. Сообщается о группе пациентов с ОРЭМ с повторными эпизодами, включая мультифазный и возвратный ОРЭМ (МРЭМ), ОРЭМ-ОРЭМ-ЗСОНМ и ОРЭМ-РС. Обсуждается возможность использования анти-B-клеточной терапии при возвратном и мультифазном ОРЭМ [3].

Лечение ЗСОНМ

ЗСОНМ — группа редких аутоиммунных воспалительных демиелинизирующих заболеваний ЦНС, которые проявляются одновременными или последовательными приступами острого неврита зрительного нерва и поперечного миелита (ПМ) и приводят к стойкой инвалидизации [4]. Более чем в 80% случаев ЗСОНМ вызывается аутоантителами к аквапорину 4 (AQP4-IgG+ ЗСОНМ), наиболее распространенному белку водных каналов в ЦНС. Около 10—40% пациентов с ЗСНОМ, у которых отсутствует AQP4-IgG, имеют аутоантитела к MOG (MOG-IgG) [5, 6].

Одна из теорий патогенеза ЗСОНМ основана на восходящем воспалительном пути аутоиммунитета AQP4: AQP4-IgG и AQP4-иммунокомплексы, конъюгирующие белок AQP4, связываются преимущественно с рецепторами CD16A на естественных киллерах (NKT-клетках). Стимулируемые интерлейкином (IL)-6 и активированным комплементом (особенно C5a), NKT-клетки дифференцируются в NKTfh-клетки и активируют B-клетки посредством их родственной стимуляции. Большое значение имеют прямое комплемент-зависимое повреждение астроцитов и острое нарушение проницаемости ГЭБ. Помимо действия антител, CD4+ T-клетки, стимулируемые IL-23, дифференцируются в патогенный Th17, запуская каскад провоспалительных реакций посредством выработки IL-17A и IL-21. Эта гипотеза может объяснить, почему препараты патогенетической терапии, ингибиторы C5, IL-6 и B-клеточноразрушающие препараты для лечения NMOSD оказались эффективными в предотвращении рецидивов заболевания [7].

Основными направлениями лечения ЗСОНМ являются предотвращение обострения заболевания и поддерживающая терапия с целью уменьшения нарастающей инвалидизации. Усилия, предпринятые в области лечения ЗСОНМ, направленные на основной патогенный фактор, AQP4-IgG и родственные ему молекулы, привели к значительному прогрессу в лечении некоторых случаев. К первой линии терапии обострения относятся также пульс-терапия ГКС, плазмаферез и реже иммунодепрессанты. Опасность возникновения повторных инвалидизирующих обострений, таких как тяжелые, в том числе двусторонние, оптические невриты, приводящие к слепоте, продолженный миелит и ПМ (риск обездвиженности и тазовых нарушений), поражения ствола мозга (в тяжелых случаях — риск летальных исходов), требует максимально раннего назначения терапии, предупреждающей повторные обострения [5].

Поскольку 70% при первом клиническом эпизоде AQP4-IgG+ пациентов с ЗСОНМ подвержены высокому риску рецидивов в течение 1-го года, а нарастание инвалидизации тесно связано с обострениями заболевания, все впервые выявленные пациенты должны проходить длительное лечение, направленное на предотвращение обострений [6]. В настоящее время основным достижением в лечении ЗСОНМ, помимо анти-B-клеточной терапии, является применение новых препаратов патогенетической терапии, таких как антитела к рецепторам IL-6 (сатрализумаб) и ингибиторы комплемента (экулизумаб, равулизумаб), которые дают надежду на полное предупреждение обострений ЗСОНМ [5, 6].

Наиболее перспективным представляется использование самого нового препарата — равулизумаба. Это гуманизированное моноклональное АТ, модифицированный экулизумаб, которое нацелено на C5-компонент комплемента. Ингибируя расщепление C5 на C5a и C5b, препарат эффективно препятствует образованию мембраноатакующего комплекса (MAC), координируемого C5b, и высвобождению провоспалительных цитокинов, стимулируемых C5a, тем самым ослабляя воспалительную реакцию при ЗСОНМ. Основное отличие равулизумаба от экулизумаба заключается в том, что области комплементарного связывания и кристаллизации неонатального фрагмента были модифицированы в равулизумабе для увеличения периода его полувыведения. Он был введен AQP4-IgG+ пациентам с AQP4+ЗСОНМ в рамках открытого исследования 3-й фазы с использованием плацебо-контроля в рамках исследования PREVENT. Пациенты получали равулизумаб внутривенно в дозе, зависящей от массы тела (2400—3000 мг), в 1-й день и в поддерживающей дозе (3000—3600 мг) на 15-й день, затем 1 раз в 8 нед вводили поддерживающую дозу, что было намного более удобно для пациентов и врачей, чем использование экулизумаба, требующего частого введения. В ходе исследования ни у одного пациента не было рецидивов, снижение их риска составило 98,6%. Как и в случае с экулизумабом, побочные эффекты, как правило, были легкими или умеренными и включали инфекцию, вызванную коронавирусом 2019 г., головную боль, боли в спине, артралгии и инфекции мочевыводящих путей. Несмотря на предшествующую вакцинацию, у 2 пациентов развился менингококковый менингит, но после проведенного лечения они выздоровели [6, 8—10].

Преимущество этого модифицированного моноклонального антитела к C5-компоненту комплемента заключается в более длительном периоде полувыведения. Замена четырех аминокислот в структуре молекулы позволяет повысить доступность равулизумаба, что достигается за счет более высокой скорости растворения в кислых ранних эндосомах [8, 11]. В отличие от экулизумаба, который вводят каждые 2 нед, доказана устойчивая эффективность равулизумаба при внутривенном введении с 8-недельными интервалами с расчетом дозировки в зависимости от веса пациента [8, 12].

Лечение МОГАТАЗ

В отношении обострений МОГАТАЗ используются те же подходы, что и для лечения ОРЭМ: пульс-терапия ГКС с обязательным продолжением таблетированного курса преднизолона, реже анти-B-клеточная терапия [12—14]. Патогенетических методов предупреждения повторных эпизодов МОГАТАЗ пока не предложено, с этой целью используют те же подходы, что и для ЗСОНМ, включая связывание C5-комплемента [12, 13, 14].

Заключение

Таким образом, в настоящее время ввиду активного развития нейроиммунологии произошли изменения в понимании базовых механизмов патогенеза редких демиелинизирующих заболеваний. Это привело к появлению новых методов патогенетической терапии, препаратов мАТ. При всех патологиях, связанных с появлением патогенных антител, перспективными представляются препараты против комплемента, в первую очередь самый новый из них — равулизумаб. Равулизумаб практически на 100% снижает риск повторных обострений при ЗСОНМ с AQP4-антителами при благоприятном профиле безопасности и хорошей переносимости, что может способствовать его широкому применению в клинической практике. Проводятся исследования эффективности специфических препаратов для предупреждения обострений МОГАТАЗ (протоколы текущих исследований NCT05545384, NCT05271409 и NCT05063162) [12].

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.