Рассеянный склероз (РС) является тяжелым хроническим заболеванием, приводящим к инвалидизации пациента, а его возникновение преимущественно у людей трудоспособного возраста возводит статус болезни до серьезной социально-экономической проблемы. Финансовое бремя РС на систему здравоохранения превышает 70 млн рублей в год [1, 2]. Этиотропной терапии РС не существует, поэтому стабилизация состояния, предупреждение обострений и предотвращение прогрессирования неврологического дефицита являются приоритетными целями лечебного процесса.

На текущий момент существует множество вариантов патогенетической терапии ремиттирующего РС (РРС), традиционно разделяемых на препараты первой линии (интерфероны бета), глатирамера ацетат, терифлуномид (TER), диметилфумарат) и второй линии (финголимод (FIN), озанимод, натализумаб (NAT), алемтузумаб (ALE), кладрибин (CLA), окрелизумаб (OCR), офатумумаб (OFA), дивозилимаб (DIV)) [1]. Основной точкой приложения препаратов как первой, так и второй линии являются звенья клеточного иммунитета, принимающего участие в каскаде патофизиологических механизмов аутоиммунного повреждения миелиновой оболочки нервных стволов [3]. Эффективность и безопасность препаратов, изменяющих течение РС (ПИТРС), подтверждена результатами многоцентровых рандомизированных контролируемых исследований (РКИ), причем их дизайн менялся с течением времени: ранние РКИ являлись плацебо-контролируемыми [4—17], в более поздних — присутствует активный препарат сравнения [18—21]. Большинство ПИТРС между собой не сравнивалось напрямую в РКИ, относительная эффективность оценена по данным сетевых метаанализов. Наибольшей эффективностью обладают препараты моноклональных антител (МАТ) как по среднегодовой частоте обострений (англ.: Annualized Relapse Rate, ARR), так и по подтвержденному прогрессированию инвалидизации через 3 и 6 мес [22, 23]. В настоящее время разделение на первую и вторую линии терапии РРС пересматривается, так как любой из ПИТРС, обладающий как умеренной, так и высокой эффективностью, может быть использован в качестве препарата первого выбора [24].

Оригинальный препарат Ивлизи (МНН: дивозилимаб, АО «БИОКАД», Россия) представляет собой гуманизированное МАТ против поверхностного антигена CD20, который экспрессируется преимущественно B-лимфоцитами: пре-B-клетками, зрелыми B-клетками и B-клетками памяти. Являясь МАТ с модифицированной схемой гликозилирования Fc-фрагмента, DIV обладает повышенным сродством к FcγRIII-рецепторам на поверхности эффекторных клеток иммунной системы, в сравнении с МАТ без подобной модификации. Модификация позволяет более эффективно индуцировать антителозависимую клеточную цитотоксичность и антителозависимый клеточный фагоцитоз, что проявляется в более выраженном истощении пула B-клеток. Избирательно связываясь с CD20 B-клетками и подавляя активность острого воспалительного процесса, DIV зарекомендовал себя как высокоэффективный препарат второй линии для лечения пациентов с РС [25].

Важность борьбы с РС закреплена законодательно: он входит в группу высокозатратных нозологий, лечение которых обеспечивается из федерального бюджета, согласно Постановлению Правительства РФ от 26 ноября 2018 г. №1416 [26]. Перечень препаратов, которые пациенты получают бесплатно в рамках программы высокозатратных нозологий, определен Распоряжением Правительства РФ от 12.10.2019 №2406-р. Следует отметить, что далеко не все высокоэффективные препараты включены в данный перечень, его своевременная актуализация является логичным продолжением ежегодной Программы Государственных гарантий бесплатного оказания медицинской помощи гражданам Российской Федерации.

Цель исследования — сравнить эффективность нового препарата дивозилимаба и других препаратов второй линии терапии РРС, использующихся в рамках программы «14 высокозатратных нозологий» в Российской Федерации или подготовленных ко включению в нее.

Материал и методы

Проведены систематизированный обзор литературы и синтез доказательств сравнительной эффективности препаратов второй линии терапии РРС. Методология проведения систематического обзора, включая стратегии поиска в базах медицинских публикаций PubMed и Embase, представлена в протоколе PROSPERO (ID CRD42022310082). Результаты поиска выгружались и обрабатывались в программе EndNote X9.2. Отбор исследований проводился 2 независимыми исследователями.

Препаратом интереса являлся DIV (ИВЛИЗИ). Препаратами сравнения выступали ПИТРС второй линии, которые на момент начала исследования были либо включены, либо поданы на включение в программу «14 высокозатратных нозологий» [26] в качестве второй линии терапии для пациентов с РРС: ALE (Лемтрада), OFA (Бонспри), CLA (Мавенклад), NAT (Тизабри), OCR (Окревус), FIN (Гилениа, Несклер, Финголимод-натив, Модена, Финголимод, Лифеспан, Финголимод медисорб). Также для обеспечения замыкания сети доказательств были добавлены исследования препаратов первой линии (TER и интерферон бета-1а (IFNβ1a)).

В качестве конечной точки эффективности исследуемых ПИТРС выбран показатель ARR, в качестве меры эффекта были использованы отношения ARR (англ.: incidence rate ratio — IRR). Частота случаев подтвержденного прогрессирования РРС (англ.: confirmed disease progression) и доля пациентов без контраст-позитивных (Gd+) очагов в рамках настоящего исследования не использовались в качестве точек сравнительной оценки эффективности ввиду различных подходов к их оценке (критерии и длительность подтверждения), что создает высокий риск не только неоднородности обобщаемых данных, но и невозможности построения сети доказательств. Период наблюдения по ключевому исходу составляет 2 года, исследования меньшей длительности не включались в обзор. Величина ARR изучалась за период 100—104 нед от начала терапии оцениваемыми ПИТРС. Ограничений временного диапазона самого поиска не было.

Два исследователя осуществляли оцифровку данных о характеристиках популяции, результатах РКИ и методологической гетерогенности в специально разработанные формы в Microsoft Excel. Третий независимый эксперт валидировал заполненные данные.

Статистический анализ: для каждой пары компараторов проводилась сравнительная оценка отношения ARR в виде расчета отношений таких частот IRR. Для указанной статистики рассчитывался 95% доверительный интервал (95% ДИ). В качестве статистики ранжирования использована площадь под кривой совокупного ранжирования (англ.: Surface Under the Cumulative RAnking curve, SUCRA); чем больше значение, тем выше эффективность препарата. Оценка риска систематической ошибки проводилась при помощи инструмента Кокрановского сообщества — Risk of bias tool (RoB2) [27] 2 экспертами независимо друг от друга с последующим обобщением результатов. Для оценки публикационного смещения был использован воронкообразный график с оценкой при помощи теста Эггера. Синтез результатов оценки статистической гетерогенности, публикационного смещения и частотного сетевого метаанализа выполнен в среде R v 4.3.0. В зависимости от степени статистической гетерогенности в сети доказательств выбиралась модель со случайными или фиксированными эффектами.

Результаты

Диаграмма PRISMA, описывающая результаты систематического поиска и отбора, представлена на рис. 1. В анализ включены 13 РКИ на английском (n=12) и русском (n=1) языках; 11 РКИ — двойные слепые, в 2 РКИ ослепление использовалось только для исследователей, оценивающих результат. В 6 исследованиях была группа пациентов с плацебо-контролем, а в 7 — использовался активный компаратор. Всего в отобранных РКИ участвовали 9570 пациентов, среднее число участников в РКИ — 368. Средняя длительность заболевания составила 7,0 года. В течение 12 мес до скрининга участники в среднем имели 1,4 обострения. Медиана баллов по шкале EDSS в отобранной популяции составила 2,7. В РКИ TENERE [4], MIRANTIBUS [19], ACSLEPIOS I [21], ASCLEPIOS II [21] были включены пациенты с вторично-прогрессирующим РС — 0,5; 5,1; 5,9; 5,6% соответственно; 51,1% включенных в РКИ имели опыт предшествующей терапии ПИТРС. Одно РКИ (CARE-MS II [18]) проведено с полностью предлеченными пациентами. Характеристики участников представлены в табл. 1 и 2).

Рис. 1. Диаграмма PRISMA.

Таблица 1. Клиническая характеристика участников исследований

Примечание. Здесь и в табл. 2: PLA — плацебо; НД — нет данных; ¹ — представлена в виде Me (min, max).

Таблица. 2. Лабораторно-инструментальная характеристика участников исследований

Примечание. ² — данные рассчитаны как размер группы за вычетом пациентов без предшествующей терапии ПИТРС.

В связи с особенностями оценки эффективности терапии РС оценка конечных точек проводилась после 2 лет терапии (13 РКИ). Результаты оценки эффективности по значению ARR представлены в табл. 3. По результатам оценки, 13 РКИ обладали низким риском систематической ошибки.

Таблица 3. Основные исходы отобранных РКИ, ARR

С учетом риска отсутствия общих компараторов, достаточных для построения сети доказательств, систематический поиск был проведен по обеим линиям терапии РРС. В анализ были включены РКИ по препаратам первой линии (TER и IFNβ1a) для обеспечения замыкания сети (рис. 2). По результатам оценки допущения транзитивности была выявлена умеренная методологическая и незначительная клиническая гетерогенность. Несмотря на обнаруженную неоднородность дизайна отобранных РКИ, в основном в виде незначительных отличий распределения модификаторов эффекта между отобранными РКИ, учитывая гетерогенность популяции пациентов с РРС в целом (полигенная наследственная предрасположенность, широкий спектр внешних провоцирующих факторов), а также особенности конечных точек (ARR), был сделан вывод о том, что в рамках данного сетевого метаанализа допущение транзитивности выполняется и проведение синтеза собранных доказательств целесообразно.

Рис. 2. Сетевая диаграмма для обеспечения синтеза доказательств сравнительной эффективности DIV и других препаратов второй линии терапии РС.

В синтез доказательств вошли результаты оценки эффективности следующих РКИ: MIRANTIBUS (DIV) [19]; OPERA I (OCR) [20], OPERA II (OCR) [20], CLARITY (CLA) [11—13], TOWER (TER) [14], TENERE (TER, IFNβ1a) [4], TEMSO (TER) [15], AFFIRM (NAT) [5—9], CARE-MS II (ALE) [18], ASCLEPIOS I (OFA) [21], ASCLEPIOS II (OFA) [21], FREEDOMS (FIN) [16, 17], FREEDOMS II (FIN) [10].

По результатам оценки симметричности воронкообразных графиков для среднегодовой частоты обострений в течение первых 2 лет (рис. 3) установлено, что публикационное смещение незначительное и не создает предпосылок к неоднородности данных.

Рис. 3. Оценка публикационного смещения для ARR обострений на периоде 2 лет (статистика Эггера: t=0,16; df=11; p=0,875).

Статистическая гетерогенность в сети доказательств оценена как низкая (табл. 4), поэтому была выбрана модель с фиксированными эффектами.

Таблица 4. Результаты оценки статистической гетерогенности в основных точках эффективности

Результаты синтеза доказательств представлены на рис. 4, 5.

Рис. 4. Сравнительная оценка эффективности DIV с другими ПИТРС второй линии, IRR.

Рис. 5. Таблица лиг препаратов-компараторов.

Примечание. Серым цветом выделены ячейки со статистическими значимыми различиями.

По показателю ARR за 2 года терапии на первом месте по уроню SUCRA находится DIV как имеющий наибольшую вероятность превосходства над остальными препаратами (см. рис. 4). Основные компараторы не отличаются от дивозилимаба по эффективности по ARR, кроме FIN и CLA, которые оказались статистически значимо менее эффективными. С учетом отсутствия значимой гетерогенности у анализируемых параметров эффективности данный исход рассматривается как устойчивый к смещениям и значит информативный. Поскольку DIV имеет набольший ранг SUCRA, он находится на первом месте в таблице лиг (см. рис. 5).

Обсуждение

Анти-В-клеточная терапия играет важную роль в патогенетическом лечении РС, ее доля в структуре применения ПИТРС у пациентов с РРС возрастает. Анти-CD20 терапия, нацеленная на белок CD20, расположенный на B-клетках, является одним из наиболее эффективных методов лечения РС, позволяющим существенно снизить частоту обострений и замедлить прогрессирование заболевания. Благодаря механизму действия анти-CD20 терапия имеет относительно благоприятный профиль безопасности у пациентов с РС. Появление препаратов нового поколения МАТ существенно расширяет арсенал средств, влияющих на активность демиелинизирующего процесса, и позволяет персонализированно подходить к ведению пациентов. DIV является модифицированной формой anti-CD20 МАТ. Результаты РКИ MIRANTIBUS показали высокую стойкую эффективность и безопасность долгосрочного использования DIV в течение 2 лет. Сравнение эффективности DIV и других ПИТРС второй линии представляет клинический интерес с позиции обоснования выбора высокоэффективной тактики лечения пациентов с РС.

В рамках данного обзора и сетевого метаанализа было установлено, что использование DIV у взрослых пациентов с РРС не приводит к статистически значимому снижению среднегодовой частоты обострений по сравнению с ALE, OCR, OFA и NAT, но статистически значимое снижение выявлено по сравнению с CLA и FIN, т.е. DIV обладает сопоставимой эффективностью по сравнению с ALE, OCR, OFA и NAT, но статистически значимым преимуществом в эффективности на 2-летнем горизонте по сравнению с CLA и FIN. Сходные данные были продемонстрированы результатами исследований, в которых проводилось непрямое сравнение МАТ к CD20 с другими ПИТРС. Сетевые метаанализы продемонстрировали превосходство эффективности OFA и OCR по показателю ARR над FIN и не меньшую эффективность с другими МАТ [29, 30]. Результаты непрямого сравнения показали более высокую эффективность OFA в отношении снижения ARR по сравнению с пероральными ПИТРС: FIN, CLA и озанимодом [31].

При ранжировании по величине SUCRA DIV занял первую позицию (0,94), следом с практически идентичным рангом расположились ALE (0,74), OCR (0,71), OFA (0,71), NAT (0,7). Немного позади находится CLA (0,44). FIN с результатом 0,35 занимает последнюю позицию. Описанное разделение позволяет выделить группу препаратов высокой эффективности. Сетевой метаанализ, выполненный Кокрановским сообществом и являющийся одним из самых релевантных [32], показал сопоставимые результаты: M. Gonzalez-Lorenzo и соавт. выделили аналогичный спектр препаратов для лечения РРС как наиболее предпочтительный при выборе тактики лечения, за исключением DIV, подобные результаты оценки которого получены впервые. Есть некоторые отличия в позиционировании CLA, однако в наш сетевой метаанализ не вошли исследования с его более высокой дозировкой (5,25 мг/кг), которая не была зарегистрирована в Российской Федерации, что может быть причиной более низкого ранга SUCRA в нашем исследовании.

Таким образом, в результате настоящего исследования показана прочная позиция DIV среди наиболее эффективных препаратов для терапии РРС. Данные сетевого метаанализа, выполненного с включением препаратов, бесплатно предоставляемых российским пациентам, или кандидатов в таковые, могут быть использованы при выборе оптимальной индивидуализированной тактики лечения.

С позиции оценки клинической значимости следует отметить, что в связи с разным сроком развития терапевтического ответа у различных ПИТРС требуется некоторая осторожность при интерпретации полученных результатов [33]. В данном исследовании оценка эффективности проанализирована за 2-летний период применения препаратов, при более длительной экспозиции относительные характеристики эффективности могут изменяться.

Проведенное исследование не лишено некоторых ограничений. Несмотря на мировое признание сетевого метаанализа как одного из основных инструментов доказательной медицины, в основе указанного статистического метода лежат непрямые сравнения, а значит, он более чувствителен к каким-либо искажениям включенных в него РКИ. К ограничениям проведенного исследования следует также отнести то, что настоящий анализ основан на опубликованных данных, поэтому существует вероятность, что набор участников исследований может не полностью отражать профиль пациентов, наблюдаемых в реальной клинической практике. Вместе с тем проведенный систематизированный обзор и сетевой метаанализ [28] представляют собой наиболее корректное доступное исследование сравнительной эффективности ПИТРС в РФ, о чем свидетельствуют, в частности, незначительная клиническая и умеренная методологическая неоднородность, отсутствие статистически значимой гетерогенности и публикационного смещения. Несмотря на имеющиеся ограничения, выводы исследования обладают практической ценностью, поскольку дополняют существующую научную базу знаний и могут быть использованы врачебным сообществом для принятия решения о выборе стратегии терапии РРС.

Заключение

В настоящем исследовании было проведено непрямое сравнение препаратов второй линии терапии РРС в форме сетевого метаанализа на основании отобранных по результатам систематического обзора публикаций РКИ. Показано, что DIV по эффективности в отношении снижения среднегодовой частоты обострений на 2-летнем горизонте статистически значимо превосходит CLA и FIN и не отличается от остальных препаратов второй линии терапии РРС — ALE, OCR, OFA и NAT. Результаты исследования могут быть полезны практикующим врачам-неврологам для выбора оптимальной стратегии терапии РС.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.