Рассеянный склероз (РС) — хроническое прогрессирующее демиелинизирующее заболевание ЦНС, в основе которого лежит комплекс аутоиммунных воспалительных и нейродегенеративных процессов, приводящих к множественному очаговому и диффузному поражению ЦНС, следствием которого является инвалидизация пациентов и значительное снижение качества жизни [1]. В настоящее время отмечается рост случаев РС во всем мире за счет улучшения диагностики, внедрения в практику препаратов, изменяющих течение РС (ПИТРС), а также за счет истинного увеличения по неизвестным причинам. РС — одно из заболеваний, которое приводит к инвалидизации лиц молодого трудоспособного возраста [2—4]. Вышесказанное подчеркивает социальную значимость этого заболевания и необходимость более ранней и точной диагностики и дифференциальной диагностики РС с последующим началом терапии ПИТРС, что достоверно позволяет снизить риск прогрессирования инвалидизации.

Постановка диагноза РС на сегодняшний день основывается на критериях МакДональда 2017 г.: клиническое или по данным МРТ подтверждение распространения патологического процесса в пространстве и времени, а также выявление олигоклональных иммуноглобулинов в цереброспинальной жидкости (ЦСЖ). Данные критерии неспецифичны, что требует от врача-невролога исключения всех других возможных причин множественного очагового поражения ЦНС для постановки диагноза РС. По данным литературы, 5—10% пациентов с РС не имеют этого заболевания, а неправильно поставленный диагноз влечет за собой неправильно назначенное, следовательно, неэффективное лечение, что также имеет негативное воздействие на систему здравоохранения [5]. В настоящее время идет активный поиск специфических маркеров РС (лабораторных, нейровизуализационных, генетических), которые позволят с большей точностью диагностировать данное заболевание. Одним из таких специфических маркеров РС может стать симптом центральной вены (СЦВ), который представляет собой определяемую при помощи ряда режимов МРТ на основе градиентного эха Т2* (T2-star), SWI (англ.: susceptibility-weighted images, изображения, взвешенные по магнитной восприимчивости) венулу в очаге демиелинизации. Данные последовательности позволяют обнаружить локальные изменения магнитного поля, в частности, наличие дезоксигемоглобина в центральной вене, вокруг которой формируются аутоиммунное воспаление и очаг демиелинизации (бляшка) [6, 7]. В последние годы опубликован ряд работ, демонстрирующих чувствительность СЦВ для диагностики РС и дифференциальной диагностики его с другими демиелинизирующими и недемиелинизируюшими процессами в ЦНС. Несмотря на то что эти исследования немногочисленны и проведены в небольших группах пациентов, они показали перспективность использования рассматриваемого феномена как возможного биомаркера РС. В цитируемых работах оценивали долю очагов с СЦВ и наметили порог, достаточный для надежной дифференциальной диагностики РС и РС-подобных заболеваний [8—15]. Чаще сообщалось о пороге частоты расположенных перивенулярно поражений, с высокой чувствительностью и специфичностью позволяющем дифференцировать РС от других демиелинизирующих заболеваний ЦНС (порядка 40—50%), но большинство исследований включало малое число наблюдений [16, 17].

Исследований с оценкой чувствительности и специфичности СЦВ в российской популяции не проводилось. Также не анализировалась частота встречаемости СЦВ у пациентов с некоторыми демиелинизирующими заболеваниями (например, острый рассеянный энцефаломиелит, ОРЭМ), не сравнивались возможности томографов с разной напряженностью магнитного поля в визуализации и оценке СЦВ, не проводилось изучение возможной динамики данного симптома у пациентов, получающих терапию ПИТРС, не оценивались визуальные характеристики СЦВ в активных и неактивных очагах РС, в том числе на МР-томографах разной мощности.

Цель исследования — провести клинико-радиологическую оценку СЦВ как диагностического маркера при РС и других демиелинизирующих и недемиелинизирующих заболеваниях с очаговым поражением головного мозга, используя данные клинико-лабораторного обследования, а также МРТ.

Материал и методы

Проведен анализ результатов клинического и нейрорадиологического обследования больных, проходивших лечение во 2-м неврологическом отделении ФГБУ «Федеральный центр мозга и нейротехнологий» Федерального медико-биологического агентства (ФГБУ «ФЦМН» ФМБА России) и Московском центре рассеянного склероза (МЦРС) в период с 2021 по 2023 г. Средний возраст пациентов, вошедших в исследование, — 35,7 года, Me — 35 лет, min 18 лет, max 65, 38 мужчин и 69 женщин (35,5 и 64,5% соответственно). Всем пациентам проводилось неврологическое обследование с оценкой инвалидизации по шкалам FS (шкала повреждения функциональных систем, ФС) и EDSS (расширенная шкала степени тяжести состояния пациента).

Рис. 1. МР-томограммы пациента с РС в режимах FLAIR (а), SWI в аксиальной, сагиттальной и коронарной плоскостях (б—г). Типичный СЦВ в очаге у заднего рога левого желудочка.

Критерии включения: возраст старше 18 лет; возможность и целесообразность проведения МРТ с внутривенным введением контрастного вещества в соответствии со стандартами надлежащей медицинской практики и рекомендациями MAGNIMS; наличие у пациента очагового поражения головного мозга и, как минимум, 3 не сливающихся супратенториальных очага размером не менее 3 мм (критерии NAIMS); доля супратенториальных исключенных очагов не более 50% (определяется визуально).

Критерии невключения: наличие очаговых изменений по данным МРТ, не соответствующих критериям включения. В процессе анализа томограмм и подсчета очагов с СЦВ нами было принято правило об исключении из исследования пациентов, у которых доля очагов, соответствующих критериям невключения, составляет более 50%. После исключения пациентов, не соответствующих критериям включения, в исследовании оказалось 107 пациентов.

Пациенты были разделены на две группы (рис. 2); 1-ю группу составили 74 больных с установленным РС (46 женщин и 28 мужчин, из них 53 — с ремитирующим РС (РРС), 13 — с вторично-прогрессирующим РС (ВПРС), 8 — с первично-прогрессирующим (ППРС)); 2-ю группу составили 28 пациентов с очаговым поражением головного мозга по данным МРТ другой природы, по данным МРТ (21 женщина и 7 мужчин). Вторая группа была разделена на две подгруппы — 1-я — больные с другими (не РС) демиелинизирующими заболеваниями с очаговым поражением головного мозга, по данным МРТ (ДЗОП), в которую вошло 14 пациентов, из них 5 больных с заболеванием спектра оптиконейромиелита (ЗСОНМ) и 9 — с последствиями острого рассеянного энцефаломиелита (ОРЭМ); 2-я — 14 пациентов с недемиелинизирующими заболеваниями с очаговым поражением головного мозга, по данным МРТ (НДЗОП), из них — 9 — с болезнью малых сосудов (БМС неспецифические изменения белого вещества головного мозга), 2 — с мигренью, 1 — с синдромом Сусака, 1 — с синдромом CLIPPERS (англ.: Chronic Lymphocytic Inflammation with Pontine Perivascular Enhancement Responsive to Steroids), 1 — с вторичной демиелинизацией на фоне системной красной волчанки (СКВ). Отдельно выделена и группа из 5 пациентов с радиологически изолированным синдромом (РИС) — 2 женщин и 3 мужчин.

Рис. 2. Структура обследованных пациентов.

Группа пациентов с РС ранжирована по тяжести заболевания на основании количества баллов по шкале EDSS. Пациенты с баллом от 0 до 4,5 включительно (n=57) и пациенты с баллом EDSS=5 и более (n=17). В группе пациентов с РС выделено 2 подгруппы пациентов в зависимости от наличия клинически или МРТ-признаков обострения за последний месяц с терапией глюкокортикостероидами (ГКС). У 21 пациента с РС выявлены клинико-рентгенологические признаки обострения. Вне обострения 53 больных.

В группе пациентов с установленным диагнозом РС выделена подгруппа пациентов (n=11, 6 женщин и 5 мужчин), которым проводили практически одновременно МРТ головного мозга на томографах 1,5 и 3 Тл с целью сравнения возможностей приборов с разной напряженностью магнитного поля в оценке СЦВ. Группа пациентов с установленным диагнозом РС ранжирована по линии терапии: пациенты, получающие лечение ПИТРС 1 линии (интерфероны, глатирамера ацетат, терифлуномид, диметилфумарат, n=46), получающие лечение ПИТРС 2 линии (натализумаб, финголимод, окрелизумаб, сипонимод, кладрибин, n=18). Также из группы пациентов с РС выделена подгруппа из пациентов, получающих ПИТРС, которым проводилось повторное МРТ для оценки возможной динамики СЦВ на фоне терапии (8 женщин и 3 мужчин).

В группе пациентов с РС выделена подгруппа больных (n=7), у которых имелись накапливающие контрастное вещество (КВ) очаги и проводилась оценка СЦВ в очагах, накапливающих контрастное вещество.

Всем пациентам проводилась МРТ головного мозга с внутривенным введением КВ (гадовист) в дозировке 0,1 мл/кг на томографе Discovery 750w (General Electric, GE, США) с 16-канальной катушкой с индукцией магнитного поля 3 Тл. Стандартный при РС протокол (Т1-ВИ,Т2-ВИ, Т2-FLAIR, DWI) был дополнен последовательностью SWI для визуализации центральной вены. На томографах GE режим SWI имеет коммерческое название SWAN (англ.: susceptibility-weighted angiography). Характеристики режима SWI на 3 Тл томографе: размер окна (англ.: field of view, FOV) — 22 см; количество срезов — 178; время эха (англ.: time echo, TE) — 28 мс; время повторения (англ.: time repetition, TR) — 47 мс; угол отклонения — 8°; количество эхо-импульсов — 6; толщина среза — 0,8 мм.

У 11 пациентов для сравнения использовался томограф GE Otima MR450w (GE, США) с 16-канальной катушкой с индукцией магнитного поля 1,5 Тл со следующими характеристиками SWI-режима: FOV — 24 см; количество срезов — 52; TE — 50 мс;TR — min; угол отклонения — 15°; количество эхо-импульсов — 9; толщина среза — 3 мм.

Анализ томограмм, включение и исключение из анализа очагов демиелинизации, оценка и подсчет очагов с СЦВ проводились в соответствии с критериями Североамериканского общества нейрорадиологов-исследователей рассеянного склероза (NAIMS). Проводился анализ всех супратенториальных очагов независимо от локализации. Очаги, соответствующие критериям невключения, не подсчитывались и не учитывались при анализе доли очагов с СЦВ.

Критерии невключения для очага: диаметр <3 мм на любом срезе; сливные очаги; очаг с несколькими разными венами; плохо визуализируемый очаг; визуализация очага только в одном режиме (например, наличие очага на FLAIR, который не визуализируется на SWI).

Центральная вена на изображениях в режимах Т2* и SWI имеет следующие признаки: тонкая гипоинтенсивная линия или маленькое пятнышко; может быть визуализирована как минимум в двух проекциях и как минимум в одной проекции представляет собой тонкую линию; имеет диаметр <2 мм; частично или полностью проходит через очаг; имеет центральную локализацию в очаге (примерно на одинаковом расстоянии от краев); пересекает границу очага не более, чем в двух местах вне зависимости от формы очага.

После исключения очагов, попадающих под критерии невключения, производился подсчет очагов с СЦВ (в процентах) с округлением полученных значений до сотых.

Результаты

Определение доли очагов с СЦВ у пациентов с РС и неРС, результаты расчета чувствительности и специфичности теста в диагностике РС. На первом этапе исследования проводилось сравнение двух основных групп пациентов: с диагнозом РС и с диагнозом другого заболевания (неРС) по признаку количества очагов (%) с СЦВ (n=102). Производился подсчет супратенториальных очагов с СЦВ и без него, затем рассчитывался процент перивенулярных поражений. Количественные показатели оценивались на предмет соответствия нормальному распределению с помощью критерия Шапиро—Уилка (при числе исследуемых менее 50) или критерия Колмогорова—Смирнова (при числе исследуемых более 50). Сравнение двух групп по количественному показателю выполнялось с помощью U-критерия Манна—Уитни (рис. 3). При сопоставлении показателя «процент очагов с ЦВ на МРТ 3 Тл» в зависимости от показателя «РС/неРС истин», были выявлены существенные различия (p<0,001).

Рис. 3. Анализ показателя «процент очагов с веной на МРТ 3 Тл» в зависимости от показателя «РС/неРС истин».

Для оценки диагностической значимости СЦВ при прогнозировании определенного исхода применялся метод анализа ROC-кривых. Разделяющее значение количественного признака в точке cut-off определялось по наивысшему значению индекса Юдена.

Площадь под ROC-кривой составила 0,774±0,047 с 95% ДИ: 0,682 — 0,866 (рис. 4). Полученная модель была статистически значимой (p<0,001). Пороговое значение показателя «процент очагов с веной на МРТ 3 Тл» в точке cut-off, которому соответствовало наивысшее значение индекса Юдена, составило 80,000. РС прогнозировалось при значении показателя «процент очагов с веной на МРТ 3 Тл» выше данной величины или равном ей. Показатели чувствительности и специфичности модели составили 91,9 и 60,7% соответственно.

Рис. 4. ROC-кривая, характеризующая зависимость вероятности показателя «РС/неРС истин» от показателя «процент очагов с веной на МРТ 3 Тл».

Полученные результаты свидетельствуют, что использование порога в 40 и 50% очагов с СЦВ (диагноз РС при доле очагов с СЦВ >40 и 50% соответственно) обладает чувствительностью 100% и специфичностью 39,39% в диагностике РС. Повышение порога перивенулярных поражений до 80% имеет чувствительность и специфичность в диагностике РС 91,9 и 60,7% соответственно.

Оценка влияния тяжести течения РС на процент выявляемых очагов с СЦВ. Для оценки возможного влияния тяжести течения РС по шкале EDSS на долю выявляемых очагов с СЦВ, группа пациентов с РС была ранжирована на основании количества баллов EDSS. Пациенты с баллом от 0 до 4,5 включительно (n=57) и с баллом EDSS=5 и более (n=17). Статистически значимых отличий между группами не выявлено. Было установлено, что тяжесть течения РС не влияет на процент выявляемых очагов с СЦВ. Различий между группами пациентов с EDSS от 0 до 4,5 и EDSS=5 и выше по признаку «процент очагов с СЦВ» не выявлено (p=0,236).

Влияние обострения на процент выявляемых очагов с СЦВ у пациентов с РС. На следующем этапе исследования в группе пациентов с РС, независимо от типа течения, была выделена группа пациентов, у которых в течение последних 30 дней было обострение, по поводу которого проводилась пульс-терапия ГКС (n=21). Число пациентов без обострения составило 53. В группу пациентов с обострением были включены пациенты с клиническими симптомами (n=14) и с МР-признаками активности (накопление КВ) (n=7). Статистически значимых отличий между группами не выявлено. Из 21 пациента с обострением РС у 7 выявлено накопление КВ в 10 очагах демиелинизации, в 9 из них определялся СЦВ. Проводилась визуальная оценка и сравнение очагов с СЦВ, которые накапливают и не накапливают КВ. При визуальной оценке не выявлено различий между очагами РС, накапливающими и не накапливающими КВ у одного пациента (рис. 5).

Рис. 5. МР-томограммы пациентки 40 лет с ВПРС, в режиме Т2-FLAIR (а), Т1-ВИ с в/в контрастированием (б), SWI (в) определяется очаг РС в белом веществе левого полушария (стрелка), накапливающий КВ, с СЦВ.

Полученные результаты позволили сделать заключение, что при сравнении группы пациентов с РС, у которых в последние 30 дней имелся эпизод обострения заболевания с клиническими или МР-признаками, с терапией ГКС, с группой пациентов без обострения не удалось выявить статистически значимых различий (p=0,885). Визуальных отличий СЦВ между очагами демиелинизации, накапливающих и не накапливающих КВ (активные и неактивные бляшки РС) не выявлено.

Сравнение доли очагов с СЦВ у пациентов с другими демиелинизирующими (ДЗОП) и недемиелинизирующими заболеваниями с очаговым поражением головного мозга по данным МРТ (НДЗОП). На следующем этапе проводилось сравнение РС с другими заболеваниями, которые требуют дифференциальной диагностики с РС. Разнородная группа пациентов с данными заболеваниями была разделена на две подгруппы по признаку наличия или отсутствия демиелинизирующего процесса в качестве ведущего патогенетического механизма.

При сравнении группы пациентов с РС и ДЗОП и НДЗОП по признаку «доля очагов с СЦВ» были выявлены статистически значимые различия, однако при анализе диаграмм разброса видно, что в группах ДЗОП и НДЗОП доля очагов с СЦВ колеблется от 0 до 100%. Такой широкий размах признака не позволяет проводить дифференциальную диагностику РС с ДЗОП и НДЗОП, используя пороговые значения доли очагов с СЦВ.

Сравнение объединенной группы пациентов с РС с пациентами с другими диагнозами (неРС), в том числе с пациентами с РИС. На следующем этапе проводилось сравнение доли очагов с СЦВ между пациентами с РС и пациентами с другими диагнозами (неРС), в том числе с РИС (рис. 6).

Рис. 6. Анализ показателя «процент очагов с СЦВ на МРТ 3 Тл» в зависимости от показателя «диагноз».

Было установлено, что между группами пациентов РС и ЗСОНМ, РС и мигренью, РС и единичными наблюдениями синдромов Сусака, Clippers, СКВ при сравнении по признаку доли очагов с СЦВ были выявлены статистически значимые различия (p<0,001), с максимальным показателем доли очагов с СЦВ — 40% и минимальным в группе РС — 60%. Эти результаты позволяют проводить дифференциальную диагностику РС и вышеуказанных заболеваний, используя 40 и 50% порог. Не выявлено статистически значимых различий между группами пациентов с РС и ОРЭМ, РС и РИС, РС и БМС (p=0,086, p=0,799, p=0,150 соответственно). Полученные результаты не позволяют проводить дифференциальную диагностику РС и перечисленных состояний, используя 40 и 50% порог.

Результаты оценки динамики СЦВ у пациентов с РС на фоне терапии ПИТРС. Из 74 пациентов с РС ПИТРС получают 64. Из 10 больных, не получающих ПИТРС, 7 были обследованы в дебюте заболевания и 3 не принимали ПИТРС по личным обстоятельствам (недоверие к препарату или самостоятельное прекращение приема). При оценке влияния терапии ПИТРС на процент очагов с СЦВ у пациентов с РС не удалось выявить значимых различий (p=0,138) между пациентами, получающими ПИТРС 1-й и 2-й линий или по отдельным препаратам. При повторном обследовании 11 пациентов через 6 мес значимых отличий также не было выявлено (p=0,715).

Сравнение диагностических возможностей томографов с напряженностью поля 1,5 и 3 Тл в выявлении СЦВ. Из группы пациентов с РС выделена подгруппа из 11 больных, которым практически одновременно проводилась МРТ головного мозга на томографах с напряженностью поля 1,5 и 3 Тл (рис. 7).

Рис. 7. МРТ пациента с РРС в режимах SWI (в, г) и Т2-FLAIR (а, б).

Верхний ряд — исследование на томографе 3 Тл, нижний на 1,5 Тл томографе. Отмечается более низкая разрешающая способность 1,5 Тл томографа в визуализации СЦВ. В очаге в левом полушарии на (г) центральная вена визуализируется хуже, чем на (в) (обведен), а в очаге в области заднего рога правого желудочка на (г) по сравнению с (в) не визуализируется совсем (обведен).

В результате в группе пациентов, которым проводилось МРТ головного мозга на томографах с напряженностью поля 1,5 и 3 Тл, выявлено значимое различие (p=0,008). Несмотря на выявленные различия, процент очагов с СЦВ, выявленный на томографе с напряженностью поля 1,5 Тл, более 50% с минимальным значением 66,7%. Меньшая частота выявляемых очагов с СЦВ при исследовании на томографе 1,5 Тл по сравнению с томографом 3 Тл была связана с меньшей разрешающей способностью томографа.

Заключение

Симптом центральной вены — чувствительный, но низкоспецифичный диагностический маркер РС. При проведении МРТ на томографе с напряженностью поля 3 Тл чувствительность и специфичность 40 и 50% порога перивенулярных поражений в диагностике РС, по нашим данным, одинаковы и составляют 100 и 39,39% соответственно. Увеличение порога очагов с СЦВ в диагностике РС до 80% при исследовании на 3 Тл томографе снижает чувствительность и повышает специфичность метода до 91,9 и 60,7%. При сравнении диагностически возможностей МР-томографов с напряженностью магнитного поля 1,5 и 3 Тл в выявлении СЦВ в одной группе пациентов получены результаты о более низких значениях доли очагов с СЦВ. Данные результаты связаны с более низкой разрешающей способностью 1,5 Тл МР-томографа.

Тип течения РС, тяжесть заболевания, прием ПИТРС всех поколений, наличие обострения и инфузии ГКС в последние 30 дней, по нашим данным, достоверно не влияют на частоту выявления СЦВ, что позволяет использовать данный маркер у всех пациентов с РС и другими заболеваниями с очаговым поражением головного мозга, по данным МРТ. У пациентов с МР-признаками обострения РС СЦВ в бляшках, накапливающих КВ, не имеет визуальных различий с СЦВ в бляшках РС, не накапливающих КВ.

По нашим данным, доля очагов с СЦВ ниже 40 и 50% порога у пациентов с демиелинизирующими и недемиелинизирующими заболеваниями ЦНС с очаговым поражением головного мозга, что позволяет проводить дифференциальную диагностику с РС. Минимальное значение доли перивенулярных поражений у пациентов с РС в настоящем исследовании составило 60%. Максимальное значение доли перивенулярных поражений у пациентов с ЗСОНМ, мигрень, СКВ, синнромы Сусака и CLIPPERS составило 40%, поэтому 50% порог перивенулярных поражений представляется более удобным для использования.

Сопоставимая с РС доля очагов с СЦВ у пациентов с ОРЭМ, БМС и РИС не позволяет использовать этот симптом в дифференциальной диагностике этих состояний. Полученные результаты, а также данные литературы, позволяют сделать вывод о возможности использования СЦВ в качестве диагностического маркера РС только в комплексе с уже имеющимися диагностическими критериями РС. Также необходимо отметить, что подсчет очагов и оценка СЦВ является трудоемким и времязатратным процессом, требующим от исследователя знаний критериев включения/исключения для очага и методики подсчета и анализа. Вышесказанное не позволяет рекомендовать оценку СЦВ в рутинной практике у всех пациентов, но анализ СЦВ может проводиться в диагностически неясных случаях.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.