Заболевания спектра оптиконейромиелита (ЗСОНМ) представляют собой иммунно-опосредованную воспалительную патологию ЦНС, их клинический фенотип наиболее часто включает оптический неврит (ОН) и поперечный миелит, синдром поражения area postrema, реже вовлекаются диэнцефальная область, ствол и полушария головного мозга как в изолированных вариантах, так и в комбинации [1—4]. В некоторых регионах доля ЗСОНМ среди демиелинизирующих заболеваний ЦНС достигает 9—24% [5]. Ошибочное назначение пациентам с ЗСОНМ некоторых препаратов (интерфероны бета, натализумаб, финголимод), используемых для лечения рассеянного склероза (РС), может приводить к ухудшению состояния [3]. В последние годы были разработаны препараты патогенетической терапии ЗСОНМ, своевременное назначение которых позволяет снизить риск развития обострений заболевания и связанную с ними летальность [5—7]. В связи с этим особую актуальность приобретает ранняя диагностика ЗСОНМ. Для дифференциации оптиконейромиелита (ОНМ) от РС и других аутоиммунных заболеваний ЦНС в 1999 г. были предложены первые диагностические критерии ОНМ [8]. В 2006 г. состоялся пересмотр этих критериев в связи с обнаружением специфического биомаркера ОНМ (аутоантитела (АТ) к белку водопроводящих каналов клеточных мембран аквапорину-4, AQP4-IgG) [9]), с последующим выделением ЗСОНМ в отдельную самостоятельную группу заболеваний и разработкой диагностических критериев ОНМ (ДК 2006) [10, 11]. В 2015 г. международная экспертная группа предложила обновленные диагностические критерии ЗСОНМ (ДК 2015), которые предполагают разный набор требований при установке диагноза у серопозитивных и серонегативных (или при невозможности определения АТ) по AQP4-IgG пациентов [3]. Определение АТ к AQP4 должно проводиться только наиболее информативным из существующих методов обнаружения АТ; в настоящее время наиболее чувствительным и специфичным методом выявления в крови AQP4-IgG признан иммунофлуоресцентный метод клеточной презентации антигена [4, 7]. В 2023 г. были представлены обновленные рекомендации, в которых основное внимание уделяется дифференциальной диагностике ЗСОНМ от РС и от заболевания, ассоциированного с АТ к гликопротеину олигодендроцитарного миелина (МОГАТАЗ), которое пока формально может относиться с ЗСОНМ, а также вопросам патогенетической терапии [12, 13]. При этом диагностические критерии ЗСОНМ не претерпели изменений [1, 2].
Согласно ДК 2015, у серопозитивных по AQP4-IgG-пациентов диагноз ЗСОНМ может быть установлен при наличии, по крайней мере, одного из шести основных клинических проявлений (ОН, миелит, синдром поражения area postrema, острые стволовой, диэнцефальный и церебральный синдромы с соответствующими нейровизуализационными проявлениями) и исключении альтернативного диагноза [3]. Особо подчеркивается, что диагноз ЗСОНМ нельзя устанавливать у клинически асимптомных лиц только на основании обнаружения у них AQP4-IgG.
У серонегативных по AQP4-IgG пациентов либо при невозможности исследования AQP4-IgG диагноз ЗСОНМ может быть установлен при наличии не менее 2 основных клинических проявлений, явившихся результатом одного или нескольких клинических обострений и соответствующих всем нижеследующим характеристикам: как минимум одно клиническое проявление должно относиться к ОН, острому продольному распространенному поперечному миелиту либо синдрому поражения area postrema; диссеминация в месте (два или более различных клинических проявлений, относящихся к категории основных); соответствие дополнительным прилагаемым требованиям к находкам на МРТ; исключение альтернативных диагнозов. Дополнительные требования к МРТ у AQP4-IgG-негативных пациентов либо при невозможности исследования AQP4-IgG следующие: — при остром ОН МРТ головного мозга должна соответствовать норме или обнаруживать лишь неспецифические очаги в белом веществе либо в зрительном нерве должны обнаруживаться или Т2-гиперинтенсивные, или накапливающие гадолиний на Т1-взвешенных изображениях очаги поражения протяженностью более 1/2 длины зрительного нерва либо вовлекающие область зрительного перекреста; — при остром миелите на МРТ спинного мозга должен обнаруживаться интрамедуллярный очаг продолжительностью ≥3 смежных сегментов либо локальная атрофия ≥3 смежных сегментов спинного мозга у пациентов с наличием в анамнезе острого миелита; — при синдроме поражения area postrema должны выявляться очаги поражения в дорсальных отделах продолговатого мозга; — при остром стволовом синдроме должны выявляться очаги поражения в периэпендимальных отделах ствола мозга [3]. Более детальные МРТ-характеристики ЗСОНМ представлены в ряде работ [2, 14, 15].
Исследования, проведенные в различных странах, продемонстрировали преимущество ДК 2015 в сравнении с ДК 2006 в отношении возможности более раннего и более полного выявления пациентов с ЗСОНМ [5, 16—20]. В то же время, несмотря на общность клинических проявлений, ЗСОНМ достаточно гетерогенны [21]. Так, до 30% серонегативных по AQP4-IgG пациентов из группы ЗСОНМ имеют АТ к гликопротеину олигодендроцитарного миелина (MOG-IgG) [22], в связи с чем их диагноз может быть классифицирован как МОГАТАЗ. Полагают, что патогенез MOG-IgG-ассоциированного заболевания связан с воспалительной демиелинизацией в отличие от заболевания, ассоциированного с AQP4-IgG, которое представляют собой астроцитопатию [21, 23]. Кроме того, на течение и прогноз ЗСОНМ могут влиять этнические факторы и расовая принадлежность [18, 24]. В российской популяции эффективность принятых диагностических критериев ЗСОНМ не изучалась.
Цель работы — сравнительный анализ ДК 2006 и ДК 2015 в российской популяции пациентов с подозрением на ЗСОНМ, с расчетом их чувствительности, специфичности, точности и прогностической ценности.
Материал и методы
Ретроспективно-проспективное исследование проведено в 6 центрах специализированной медицинской помощи пациентам с воспалительными и демиелинизирующими заболеваниями ЦНС (Нижний Новгород, Москва). Методом сплошной выборки были изучены медицинские карты пациентов, при первичном обращении которых в период с 2010 по 2022 г. предполагалось наличие ЗСОНМ (т.е. имелось на момент обращения либо в анамнезе не менее одного из основных клинических проявлений, характерных для ЗСОНМ, и данные нейровизуализации не противоречили этому диагнозу), и которые в связи с этим были обследованы на наличие в сыворотке крови AQP4-IgG. Всего было идентифицировано 100 пациентов европеоидной расы (22 мужчины и 78 женщин) в возрасте от 17 до 74 лет, срок наблюдения составил от 4 до 108 мес (средний срок наблюдения 59,7±31,6 мес). У 32 больных в процессе последующего обследования и наблюдения было подтверждено ЗСОНМ (диагноз устанавливался неврологом-специалистом в сфере воспалительных и демиелинизирующих заболеваний ЦНС на основании либо ДК 2006 (в период до 2016 г.), либо ДК 2015 (в последующий период), а у 68 пациентов были установлены отличные от ЗСОНМ диагнозы. Тридцать два пациента с ЗСОНМ (2 мужчин и 30 женщин) в возрасте от 24 до 74 лет были приглашены на очный визит, включавший детализированное интервью и неврологический осмотр, которые проводились после получения от пациента информированного согласия. У этих пациентов были повторно проанализированы результаты исследования сыворотки крови на AQP4-IgG, результаты исследования олигоклональных иммуноглобулинов в цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) и сыворотке крови парным методом, результаты МРТ головного и спинного мозга, выполненных на аппаратах с индукцией магнитного поля не менее 1,5 Тл; диагноз ЗСОНМ был подтвержден во всех 32 случаях.
Статистический анализ клинико-демографических данных проводился с использованием программ IBM SPSS Statistics 27.0.1 и Microsoft Office Excel, 2021. Проверка нормальности распределения количественных признаков производится с использованием критерия Шапиро—Уилка. Количественные данные представлены в виде среднего арифметического и среднеквадратичного отклонения; качественные показатели — в виде абсолютных значений и процентного отношения; n — объем анализируемой группы, p — величина статистической значимости различий.
Методом Каплана—Мейера выполнен ретроспективный расчет условного времени, которое потребовалось бы для достижения соответствия ДК 2015 и ДК 2006 (сопоставление групп по времени до наступления изучаемого исхода проводили с помощью логрангового критерия). Критическое значение уровня значимости принимали равным 5% (p≤0,05).
Были рассчитаны чувствительность (Ч), специфичность (С), точность (Т), прогностичность отрицательного результата (ПОР) и прогностичность положительного результата (ППР) ДК 2015 и ДК 2006 для раннего (в течение первого года после дебюта заболевания) подтверждения диагноза либо предсказания конвертации основного клинического проявления в ЗСОНМ. Истинно положительными (ИП) считались случаи, при которых диагноз ЗСОНМ был подтвержден либо установлен в течение первого года после дебюта болезни в соответствии с ДК 2015 или ДК 2006. К истинно отрицательными (ИО) отнесены случаи, при которых в течение первого года после дебюта болезни были установлены альтернативные диагнозы и которые не соответствовали этим критериям. К ложноположительным (ЛП) относились случаи, диагноз ЗСОНМ в которых в процессе наблюдения не подтвердился, но которые на момент первого года после дебюта соответствовали ДК 2015 или ДК 2006. К ложноотрицательным (ЛО) отнесены случаи, которые конвертировали в ЗСОНМ, но ретроспективно на протяжении первого года после дебюта болезни не соответствовали данным критериям. Специфичность критериев рассчитывалась как показатель, характеризующий долю лиц с истинно отрицательными (ИО) результатами среди всех лиц с альтернативными ЗСОНМ заболеваниями; чувствительность как показатель, характеризующий долю больных с истинно положительными (ИП) результатами среди всех больных, диагноз ЗСОНМ, у которых был установлен. Точность равнялась коэффициенту, отражавшему долю истинных результатов в общем количестве исследований. Так, Ч, С, Т, ППР (частота совпадения результата ДК с заболеванием) и ПОР (частота совпадения результата ДК с отсутствием заболевания), рассчитывались по следующим формулам [25]:
Ч=ИП/(ИП+ЛО)·100,
С=ИО/(ИО+ЛП)·100,
Т=(ИП+ИО)/(ИП+ЛП+ИО+ЛО)·100,
ПОР=ИО/(ИО+ЛО)·100,
ППР=ИП/(ИП+ЛП)·100,
где ИП — истинно положительные, ИО — истинно отрицательные, ЛП — ложноположительные, ЛО — ложноотрицательные.
Результаты
Демографические, клинические, радиологические и лабораторные характеристики пациентов, имевших в дебюте заболевания основные клинические проявления ЗСОНМ, представлены в табл. 1. Окончательные диагнозы ЗСОНМ и РС установлены соответственно у 32 (32%) и 54 (54%) пациентов. У 14 (14%) пациентов были установлены отличные от РС и ЗСОНМ диагнозы: «инфекционный ОН» (n=8), «миелит вирусной этиологии» (n=2), «идиопатический поперечный миелит» (n=2), «комбинированное поражение периферической и центральной нервной системы» (сочетание синдрома Гийена—Барре и двустороннего ОН, n=2). Серопозитивными по AQP4-IgG в дебюте заболевания было 28% пациентов. Среднее время, потребовавшееся на постановку диагноза ЗСОНМ, варьировало от 6 до 36 мес, в среднем 17,2±12,1 мес.
Таблица 1. Демографические и клинические данные пациентов, имевших в дебюте заболевания основные клинические проявления ЗСОНМ
Признак | Все пациенты, n=100 | Пациенты с окончательным диагнозом ЗСОНМ, n=32 | Пациенты с окончательным диагнозом РС, n=54 | Пациенты с иным окончательным диагнозом, n=14 | Пациенты с ЗСОНМ, имеющие AQP4-IgG (+) в дебюте, n=22 | ЗСОНМ, имеющие AQP4-IgG (–) в дебюте, n=10 | Пациенты, соответствующие ДК 2015 в дебюте, n=36 | Пациенты, соответствующие ДК 2006 в дебюте, n=26 |
ВСЕГО, n | 100 | 32 | 54 | 14 | 22 | 10 | 36 | 26 |
Жен, пол, n | 78 | 30 | 36 | 12 | 20 | 10 | 32 | 22 |
Жен:Муж | 3,5:1 | 15:1 | 2:1 | 6:1 | 10:1 | 5:0 | 8:1 | 5,5:1 |
Средний возраст дебюта, лет, M±SD | 33±13,2 | 44,4±14,6 | 27±7,7 | 30±10,6 | 48,6±13,4 | 35,2±13,9 | 42,3±14,9 | 45,2±14,9 |
Средний возраст на момент осмотра, годов, M±SD | 38,1±13,3 | 50,2±13,5 | 31,8±8,3 | 34,6±10,3 | 53,7±12,1 | 42,4±14,4 | 47,8±14,3 | 50,1±14,2 |
ОН в дебюте, n (%) | 60/100 (60) | 16/32 (50) | 34/54 (63) | 10/14 (71,4) | 6/22 (27,3) | 10/10 (100) | 18/36 (50) | 10/26 (38,5) |
ОН в течении заболевания, n (%) | 42/100 (42) | 12/32 (37,5) | 26/54 (48,1) | 4/14 (28,6) | 4/22 (18,2) | 8/10 (80) | 6/36 (16,7) | 8/26 (30,8) |
Миелит в дебюте, n (%) | 50/100 (50) | 24/32 (75) | 22/54 (40,7) | 4/14 (28,6) | 18/22 (81,8) | 6/10 (60) | 30/36 (83,3) | 22/26 (84,6) |
Миелит в течении заболевания, n (%) | 50/100 (50) | 18/32 (56,3) | 26/54 (48,1) | 6/14 (42,9) | 10/22 (45,5) | 8/10 (80) | 22/36 (61,1) | 14/26 (53,8) |
Синдром поражения area postrema в дебюте, n (%) | 4/100 (4) | 2/32 (6,3) | 2/54 (3,7) | 0/14 (0) | 2/22 (9,1) | 0/10 (0) | 2/36 (5,6) | 2,26 (7,7) |
Синдром поражения area postrema в течение заболевания, n (%) | 0/100 (0) | 0/32 (0) | 0/54 (0) | 0/14 (0%) | 0/22 (0) | 0/10 (0) | 0/36 (0) | 0,26 (0) |
Острый стволовой синдром в дебюте, n (%) | 10/100 (10) | 2/32 (6,3) | 6/54 (11,1) | 2/14 (14,3) | 0/22 (0) | 2/10 (20) | 2/36 (5,6) | 0,26 (0) |
Острый стволовой синдром в течение заболевания, n (%) | 2/100 (2) | 0/32 (0) | 0/54 (0) | 2/14 (14,3) | 0/22 (0) | 0/10 (0) | 0/36 (0) | 0,26 (0) |
Острый диэнцефальный синдром в дебюте, n (%) | 0/100 (0) | 0/32 (0) | 0/54 (0) | 0/14 (0) | 0/22 (0) | 0/10 (0) | 0/36 (0) | 0,26 (0) |
Острый диэнцефальный синдром в течение заболевания, n (%) | 0/100 (0) | 0/32 (0) | 0/54 (0) | 0/14 (0) | 0/22 (0) | 0/10 (0) | 0/36 (0) | 0,26 (0) |
Церебральный синдром в дебюте | 2/100 (2) | 2/32 (6,3) | 0/54 (0) | 0/14 (0) | 2/22 (9) | 0/10 (0) | 2/36 (5,6) | 2,26 (7,7) |
Церебральный синдром в течение заболевания, n (%) | 12/100 (12) | 4/32 (12,5) | 6/54 (11,1) | 2/14 (14,3) | 0/22 (0) | 4/10 (40) | 4/36 (11,1) | 0,26 (0) |
EDSS в дебюте, баллов, M±SD | 3,7±0,8 | 4,3±0,9 | 3,4±0,6 | 3,4±0,5 | 4,5±1,0 | 3,9±0,4 | 4,1±0,9 | 4,3±1,0 |
EDSS при осмотре, баллов, M±SD | 2,0±1 | 2,8±1,0 | 1,6±0,7 | 1,6±0,6 | 3,1±1,1 | 2,3±0,4 | 2,8±1,0 | 2,9±1,1 |
МРТ головного мозга и орбит в дебюте, n (%) | 100/100 (100) | 32/32 (100) | 54/54 (100) | 14/14 (100) | 22/22 (100) | 10/10 (100) | 36/36 (100) | 26/26 (100) |
Норма | 20/100 (20) | 8/32 (25) | 8/54 (14,8) | 4/14 (28,6) | 6/22 (27,3) | 2/10 (20) | 8/36 (22,2) | 8,26 (30,8) |
Очаги демиелинизации в головном мозге | 48/100 (48) | 6/32 (18,8) | 42/54 (77,8) | 0/14 (28,6) | 4/22 (18,2) | 2/10 (20) | 6/36 (16,7) | 6/26 (23,1) |
Таблица 1. Демографические и клинические данные пациентов, имевших в дебюте заболевания основные клинические проявления ЗСОНМ. (Окончание) | ||||||||
Признак | Все пациенты, n=100 | Пациенты с окончательным диагнозом ЗСОНМ, n=32 | Пациенты с окончательным диагнозом РС, n=54 | Пациенты с иным окончательным диагнозом, n=14 | Пациенты с ЗСОНМ, имеющие AQP4-IgG (+) в дебюте, n=22 | ЗСОНМ, имеющие AQP4-IgG (–) в дебюте, n=10 | Пациенты, соответствующие ДК 2015 в дебюте, n=36 | Пациенты, соответствующие ДК 2006 в дебюте, n=26 |
Очаги в зрительном нерве более 1/2 длины Gd+ или с вовлечением хиазмы | 12/100 (12) | 12/32 (37,5) | 0/54 (0) | 0/14 (0) | 6/22 (27,3) | 6/10 (60) | 12/36 (33,3) | 6/26 (23,1) |
Очаги в зрительном нерве менее 1/2 длины или без вовлечения хиазмы | 32/100 (32) | 4/32 (12,5) | 18/54 (33,3) | 10/14 (71,4) | 0/22 (0) | 4/10 (40) | 4/36 (11,1) | 0,26 (0) |
Патологические изменения недемиелинизирующего характера в головном мозге | 16/100 (16) | 10/32 (31,3) | 2/54 (3,7) | 4/14 (28,6) | 6/22 (27,3) | 4/10 (40) | 10/36 (27,8) | 10,26 (38,5) |
МРТ спинного мозга в дебюте, n (%) | 86/100 (86) | 32/32 (100) | 44/54 (81,5) | 10/14 (71,4) | 22/22 (100) | 10/10 (100) | 36/36 (100) | 26,26 (100) |
Норма | 24/86 (27,9) | 2/32 (6,3) | 16/44 (36,4) | 6/10 (60) | 0/22 (0) | 2/10 (20) | 0/36 (0) | 0,26 (0) |
Протяженный (≥3 спинальных сегментов) очаг | 20/86 (23,3) | 18/32 (56,3) | 2/44 (4,5) | 0/10 (0) | 18/22 (81,8) | 0/10 (0) | 20/36 (55,6) | 20/26 (76,9) |
Очаг протяженностью <3 спинальных сегментов, единичный или множественные | 44/86 (51,2) | 12/32 (37,5) | 28/44 (63,6) | 4/10 (28,6) | 4/22 (18,2) | 8/10 (80) | 16/36 (44,4) | 6,26 (23,1) |
Иммуноглобулины в парных сыворотках ЦСЖ и крови — 2 тип синтеза, n (%) | 38/100 (38) | 4/32 (12,5) | 34/54 (63) | 0/14 (0) | 2/22 (9,1) | 2/10 (20) | 4/36 (11,1) | 4/26 (15,4) |
Позитивный AQP4-IgG серологический статус в дебюте, n (%), n (%) | 28/100 (28) | 22/32 (68,8) | 6/54 (11,1) | 0/14 (0) | 22/22 (100) | 0/10 (0) | 28/36 (77,8) | 24/26 (92,3) |
Исследование МОГ-IgG в сыворотке крови в дебюте, n (%) | 8/100 (8%) | 8/32 (25%) | 0/54 (0%) | 0/14 (0%) | 0/22 (0%) | 8/10 (80%) | 4/36 (11,1%) | 0,26 (0%) |
Среди пациентов с окончательным диагнозом ЗСОНМ (n=32) оптический неврит в дебюте заболевания наблюдался в 50% случаев, поперечный миелит — в 75%, синдром поражения area postrema — в 4%, острый стволовой синдром — в 10%, церебральный синдром — в 6,3% случаев. У 14 (43,8%) пациентов с ЗСОНМ в дебюте выявлена комбинация из 2 основных клинических проявлений (ОН и поперечный миелит), у 2 (6,3%) — комбинация ОН и церебрального синдрома и у 2 (6,3%) — комбинация ОН, поперечного миелита и острого стволового синдрома. Случаев диэнцефальных синдромов в дебюте заболевания не зарегистрировано. Средняя оценка по Расширенной шкале инвалидизации (EDSS) в дебюте составила 4,3±0,9 балла. Положительный результат анализа сыворотки крови на AQP4-IgG имелся у 22 (68,8%) пациентов. Второй тип синтеза олигоклональных антител, характерный для РС, был выявлен у 4 (12,5%) пациентов.
Период катамнестического наблюдения за 32 пациентами с подтвержденным диагнозом ЗСОНМ составил 69,8±28,2 мес. Монофазное течение наблюдалось у 10 (31,3%) пациентов (из них 6 получали азатиоприн в комбинации с низкими дозами метилпреднизолона, 2 — ритуксимаб и 2 — метилпреднизолон внутрь в низких дозах). Обострения возникли у 22 (68,8%) пациентов (из них получали азатиоприн в комбинации с низкими дозами метилпреднизолона — 6, ритуксимаб — 10, только низкие дозы метилпреднизолона — 6 человек), среднее число обострений варьировало от 1 до 5 (в среднем 1,7±1,7).
Ретроспективный анализ показал, что соответствие ДК 2015 при первой атаке заболевания наблюдалось у 36 пациентов из 100 (36%). Положительный результат анализа сыворотки крови на AQP4-IgG выявлен у 28 (77,8%) пациентов из этой группы. Второй тип синтеза олигоклональных антител, характерный для РС, был выявлен у 4 (11,1%) пациентов из этой группы.
В процессе наблюдения диагноз ЗСОНМ был подтвержден у 28 пациентов из группы соответствующих ДК 2015 в дебюте заболевания. У 8 пациентов, которые в дебюте удовлетворяли ДК 2015, позднее был диагностирован РС. У 6 из 8 пациентов с ложноположительным диагнозом, согласно ДК 2015, в дебюте получен положительный результат анализа сыворотки крови на AQP4-IgG. При повторных анализах повышенные титры антител AQP4-IgG ни разу не определялись. У двух пациентов с ложноположительным диагнозом по ДК 2015 анализ на AQP4-IgG в дебюте был отрицательным, однако выявлялись 2 основных клинических проявления (ОН и поперечный миелит) и интрамедуллярный очаг протяженностью ≥3 смежных сегментов по данным МРТ. Тем не менее дальнейшее течение заболевания и результаты обследований позволило исключить диагноз ЗСОНМ. Необходимо отметить, что 4 пациента были ложноотрицательными по ДК 2015 в дебюте, что было связано с отрицательным результатом анализа на AQP4-IgG и несоответствием нейровизуализационной картины диагностическим критериям. В результате дальнейшего наблюдения, повторных анализов крови на AQP4-IgG и повторного проведения МРТ у данных 4 пациентов был установлен диагноз ЗСОНМ.
Диагностическим критериям ОНМ 2006 г. соответствовали 26 из 100 пациентов (26%). Характеристика клинических проявлений в дебюте заболевания у пациентов, соответствующих ДК 2015 и ДК 2006, представлена на рис. 1.
Рис. 1. Характеристика клинических проявлений в дебюте заболевания у пациентов, соответствующих ДК 2006 и ДК 2015.
Среди пациентов, соответствовавших ДК 2006, анализ сыворотки крови на AQP4-IgG был положительным в 24 случаях (92,3%). Второй тип синтеза олигоклональных антител, характерный для РС, был выявлен у 4 (15,4%) из них. В процессе наблюдения диагноз ЗСОНМ был подтвержден у 22 пациентов, тогда как у 4, которые в дебюте удовлетворяли ДК 2006, позднее (через 36 мес и 24 мес после дебюта) был диагностирован РС.
Еще 10 пациентов, у которых в дальнейшем был подтвержден диагноз ЗСОНМ, не соответствовали ДК 2006 в дебюте, во всех этих случаях статус по AQP4-IgG был серонегативным. Из них 6 пациентов в дебюте были истинно положительными, согласно ДК 2015, а 4 — ложноотрицательными и по ДК 2015, и по ДК 2006. Шесть пациентов, соответствующих ДК 2015, были ложноотрицательными согласно ДК 2006, что связано с тем, что у них был отрицательный анализ сыворотки крови на антитела к AQP4-IgG, но по данным МРТ определялось наличие очага, накапливающего контрастное вещество продолжительностью более 1/2 длины зрительного нерва или с вовлечением хиазмы; при этом в спинном мозге протяженность очага была менее 3 позвоночных сегментов. Сравнение характеристик ДК 2015 и ДК 2006 представлено в табл. 2.
Таблица 2. Значения Ч, С, Т, ПОР и ППР положительного результата ДК 2006 и ДК 2015 гг. в российской популяции пациентов, %
ДК | Ч | С | Т | ПОР | ППР |
ДК 2006 | 69 | 94 | 86 | 85 | 86 |
ДК 2015 | 88 | 88 | 88 | 94 | 78 |
На рис. 2 представлены результаты ретроспективного расчета условного времени, которое потребовалось бы для достижения соответствия ДК 2015 и ДК 2006. Среднее время, которое бы потребовалось на установление диагноза ЗСОНМ при условии использования ДК 2015 и ДК 2006 составило соответственно 6,4±5,5 и 14±13,8 мес (логранк-критерий, p=0,049).
Рис. 2. Кривые Каплана—Майера для условного времени установления диагноза ЗСОНМ с использованием ДК 2006 и ДК 2015.
Обсуждение
В настоящее исследование было включено 100 пациентов, при обращении которых предполагалось наличие ЗСОНМ (имелось не менее одного из основных клинических проявлений ЗСОНМ в дебюте заболевания), и которые в связи с этим были обследованы на наличие в сыворотке крови AQP4-IgG. В исследованной нами популяции пациентов с подтвержденным диагнозом ЗСОНМ значительно чаше встречались женщины (94%). Преобладание лиц женского пола отмечается многими исследователями, но все же не в такой степени: так, по данным [5] женщины составляли 77,3% больных с ЗСОНМ, по данным [26, 27] — 82%.
В российской популяции наиболее частыми клиническими проявлениями при дебюте ЗСОНМ являлись острый миелит (75%) и ОН (50%); синдром поражения area postrema, острый стволовой синдром и церебральный синдром выявлялись значительно реже: каждый в 6% наблюдений. В зарубежных исследованиях указывается преобладание в дебюте заболевания ОН и более высокая встречаемость синдромов, не относящихся к миелиту и ОН. Так, в исследованиях [5, 16] самым частым клиническим проявлением в дебюте заболевания был ОН. Среди 252 пациентов с ЗСОНМ в дебюте ОН наблюдался в 42% случаев, острый миелит — в 38%, синдромы поражения головного мозга — в 22%, синдром поражения area postrema — в 14%, церебральный синдром, острый стволовой синдром, острый диэнцефальный синдром — в 8, 6 и 1% соответственно [19].
Согласно нашим результатам, у пациентов с подтвержденным диагнозом ЗСОНМ выявлена тенденция к рецидивированию в той же анатомической области, что и в дебюте. Обострения наблюдались у 69% (22/32) пациентов с подтвержденным ЗСОНМ, при этом у 91% (20/22) клинические проявления при обострениях соответствовали анатомической области поражения нервной системы в дебюте. Полученные результаты соотносятся с данными литературы [27].
По результатам нашего исследования, положительный результат на AQP4-IgG наблюдался у 69% больных с окончательным диагнозом ЗСОНМ. Это согласуется с литературными данными, согласно которым доля серопозитивных пациентов с ЗСОНМ составляет от 63 до 90% [5, 16, 18, 19]. В то же время до одной трети клинических случаев ЗСОНМ являются серонегативными по AQP4-IgG [24]. Необходимо учитывать, что серонегативность может отражать дефекты тестирования либо результат предшествующей иммуносупрессии, включая пульс-терапию глюкокортикостероидами, либо отдельный фенотип с гетерогенным патогенезом [19, 24, 28]. Возможны и обратные ситуации. Так, в нашем исследовании 6 пациентов, которым впоследствии был установлен диагноз РС, в дебюте заболевания были серопозитивными (ложноположительный анализ сыворотки крови на AQP4-IgG). Это подчеркивает важность всесторонней оценки клинических, нейровизуализиационных и лабораторных данных при установлении диагноза [29, 30].
Диагноз ЗСОНМ в нашей выборке был установлен в среднем через 17,2±12,1 мес. Если бы во всех случаях при постановке диагноза использовались ДК 2015, то это время составило бы 6,4±5,5 мес (диапазон — 1—24 мес), а если бы врачи опирались на ДК 2006, то 14±13,8 мес (диапазон — 1—36 мес). По данным литературы, применение ДК 2015 также сокращало время до постановки диагноза ЗСОНМ. Так, среднее время до постановки диагноза составило 11 мес (252 пациентов, 95% ДИ 7—15 мес) по ДК 2015 и 53 мес (136 пациентов, 95% ДИ 28—78 мес) по ДК 2006 (логранк-критерий, p=0,001) [19].
Сопоставительный ретроспективный анализ применения ДК 2015 и ДК 2006 показал, что ДК ЗСОНМ 2015 обладали большей чувствительностью, точностью в сравнении с ДК 2006 (соответственно 88 против 69%, 88 против 86%). При этом при использовании ДК 2015 наблюдалось больше ложноположительных случаев, чем при использовании ДК 2006 (8 против 4), обусловленных ложноположительным результатом анализа крови на АТ к AQP4. В связи с этим ДК 2006 продемонстрировали более высокую специфичность в сравнении с ДК 2015 (94 против 88%).
В целом, полученные нами данные соответствуют данным зарубежных коллег, однако детальное сопоставление затруднено в связи со значительной вариабельностью опубликованных результатов. Например, в корейской популяции пациентов с воспалительными заболеваниями ЦНС (проанализировано 594 случая) чувствительность ДК 2015 составила 85% [19]. Исследование французской когорты (236 больных с подозрением на ЗСОНМ) продемонстрировало, что чувствительность ДК 2015 составила 97% (ДК 2006 — 82%), при этом специфичность ДК 2015 (95%) была ниже, чем у ДК 2006 (99%); диагностическая точность ДК 2006 (87%) уступала ДК 2015 (97%) [20]. Разницу результатов можно объяснить в первую очередь различиями в дизайне исследований. Однако все авторы подтверждают, что использование ДК 2015 дает возможность раньше диагностировать ЗСОНМ. Так, в исследовании британских авторов (176 случаев воспалительных заболеваний ЦНС) применение ДК 2015 на 76% повысило раннюю диагностику ЗСОНМ [18]. По данным индийских коллег (110 наблюдений), использование ДК 2015 на 203% повысило раннее выявление ЗСОНМ в сравнении с ДК 2006 [5]. В латиноамериканской популяции использование ДК 2015 повысило раннюю диагностику ЗСОНМ на 62,5% [16], в корейской — на 46% [20]. Полученные нами результаты демонстрируют, что ДК 2015 позволяют чаще диагностировать ЗСОНМ у пациентов с отрицательным статусом AQP4-IgG в сравнении с ДК 2006, что соответствует результатам других авторов [17,19]. В то же время индийские исследователи отметили, что преимущества ДК 2015 перед ДК 2006 проявлялись в первую очередь у серопозитивных пациентов [5].
В нашем исследовании впервые проанализирована прогностичность положительного и отрицательного результата для раннего (в течение одного года после дебюта) предсказания конвертации основного клинического проявления в ЗСОНМ у пациентов, которые в дебюте заболевания не соответствовали ДК 2015 и ДК 2006. Эти показатели оказались высокими, причем прогностическая точность отрицательного результата ДК 2015 превысила аналогичный показатель ДК 2006 (94 против 85%), то есть несоответствие ДК 2015 в дебюте заболевания с большей степенью точности (в сравнении с ДК 2006) исключало вероятность конверсии в достоверный ЗСОНМ в течение года после дебюта. Прогностичность положительного результата, напротив, была выше у ДК 2006 (86 против 78%), то есть подтверждение диагноза с помощью ДК 2006 с более высокой степенью точности (в сравнении с ДК 2015) свидетельствовало о том, что в течение ближайшего года после дебюта этот диагноз не будет пересмотрен в пользу иного заболевания. Наше исследование подтверждает увеличение диагностической эффективности ДК 2015 по сравнению с ДК 2006 за счет того, что ДК 2015 стратифицированы в зависимости от выявления у пациента AQP4-IgG и имеют дополнительные требования к МРТ с контрастированием при отсутствии или неизвестном статусе АТ к AQP4 для постановки диагноза ЗСОНМ [3]. Несмотря на то что ДК 2015 являются более чувствительными и точными, чем ДК 2006, до сих пор часть пациентов с изолированным или рецидивирующим ОН или острым миелитом с отрицательным или неизвестным статусом АТ к AQP4 могут попасть в категорию ложноотрицательных по диагнозу ЗСОНМ, что приведет к несвоевременному назначению эффективной терапии, предупреждающей развитие обострения.
Ограничениями данного исследования являлись относительно малый объем выборки, ограниченная продолжительность катамнестического наблюдения. Кроме того, у большинства пациентов не исследовались MOG-IgG в силу отсутствия широкой доступности метода лабораторной диагностики.
Заключение
Данное исследование стало первым валидационным исследованием ДК 2006 и ДК 2015 ЗСОНМ в когорте российских пациентов. Специфичность и чувствительность современных диагностических критериев ЗСОНМ у российских пациентов в целом соответствует аналогичным показателям, полученным в зарубежных исследованиях. Использование ДК 2015 дает возможность раньше диагностировать ЗСОНМ в сравнении с ДК 2006, а также с более высокой точностью исключать вероятность конверсии в достоверный ЗСОНМ в течение года после дебюта.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.