Низкая приверженность лечению представляет собой одну из наиболее значимых причин снижения эффективности воздействия лекарств и качества жизни пациентов. В мире примерно каждый четвертый пациент с хроническим заболеванием имеет низкую приверженность лечению, что ведет к увеличению затрат на лечебные мероприятия и риску ухудшения прогноза заболевания [1—4].

Одним из наиболее актуальных заболеваний в плане исследования приверженности лечению является рассеянный склероз (РС), поскольку он имеет особую социально-экономическую значимость и подразумевает длительное непрерывное применение препаратов, изменяющих течение РС (ПИТРС), назначение которых направлено на снижение частоты обострений и замедление нарастания тяжести неврологической симптоматики [5]. РС относится к демиелинизирующим заболеваниям, количество пациентов с РС в мире выросло с 2,3 млн в 2013 г. до 2,8 млн в 2020 г. [6]. Прирост количества пациентов с РС составил по разным оценкам от 5 до 15%, т.е. от 36 до 50 случаев на 100 тыс населения. В России на сегодняшний день общее число пациентов с выявленным РС составляет 78 914 [7].

Рассеянный склероз дебютирует преимущественно в трудоспособном возрасте и является одной из ведущих причин нетравматической инвалидизации, приводящей к потере работоспособности, досрочному прекращению трудовой деятельности и неспособности сохранять бытовую активность почти у половины пациентов в течение 10 лет [8, 9]. Расходы, связанные с РС, считаются одними из самых высоких [10]. Стоимость лечения одного пациента с РС в России может составлять более 1 млн рублей в год [11, 12]. У пациентов с высоким уровнем приверженности лечению риск госпитализаций и годовой уровень финансовых затрат, ассоциированных с РС, были ниже по сравнению с аналогичными показателями при низком уровне приверженности [13].

Понятие приверженности лечению и методы ее оценки

Приверженность лечению подразумевает степень соответствия поведения пациента назначениям врача по соблюдению режима применения препаратов, выполнению рекомендаций по питанию и/или модификации образа жизни [14]. Приверженность наиболее часто определяется как доля дней лечения, проведенных согласно назначениям врача, от общего количества дней периода наблюдения и может выражаться в процентах в виде индекса использования препарата [4, 15—18]. Приемлемой (оптимальной) приверженность считается при достижении значения 75—80% и выше в связи с сопутствующим этому снижением риска смертности и уменьшением частоты госпитализаций [19—21].

Методы оценки приверженности бывают субъективные и объективные, точные и неточные. Субъективные методы подразумевают оценку на основе данных, полученных от пациента (опросники и личные отчеты), а объективные — от медицинского работника или из учета отпуска рецептурных препаратов. Точные методы опираются на определение концентрации препарата и его метаболитов в биологических жидкостях пациента. Неточные методы подразумевают остальные способы получения информации. Объективные и точные методы чаще являются дорогостоящими, не всегда могут учитывать тонкости метаболизма или режима применения препарата пациентом и даже могут оцениваться пациентом как проявление недоверия со стороны врача, вызывая в ответ протестное поведение. Субъективные и неточные методы могут недостаточно соответствовать реальности, однако остаются одними из самых распространенных в мире ввиду относительной дешевизны и простоты получения информации [22].

Опросник Мориски—Грина (англ.: 4-item Medication Adherence Report Scale, MARS или 4-item Morisky Medication Adherence Scale) стал эталонным благодаря своей краткости, простоте заполнения, валидированности и универсальности. Он определяет приверженность в баллах от 0 до 4, где 0 означает неприверженность, 4 — высокую приверженность. По некоторым данным, чувствительность MMAS-4 составляет около 44%, а специфичность — 47%. В 2008 г. группой авторов был предложен доработанный вариант опросника Мориски—Грина, состоящий из 8 вопросов. Изначально он был создан для пациентов с артериальной гипертензией, в дальнейшем был апробирован и для других нозологий, показав чувствительность и специфичность до 93 и 53% соответственно [23]. Европейское общество по приверженности обозначило приверженность как фазный процесс: начало приема лекарственного препарата, соблюдение режима приема, устойчивость к терапии, что подразумевает необходимость динамической оценки и актуализации данных в течение всего периода наблюдения пациента [24, 25].

Факторы, влияющие на приверженность лечению

Общепризнанными факторами снижения приверженности лечению ПИТРС являются субъективное ощущение недостаточной эффективности лечения и разочарование в ожидаемой эффективности терапии. Ощущение недостаточной эффективности становится причиной прекращения лечения в 30—52% случаев, а среди пациентов, получающих интерферон бета, наиболее часто приводит к прерыванию лечения на срок более 1 мес [26, 27]. РС характеризуется невысокой степенью предсказуемости течения, однозначных предикторов скорости нарастания тяжести заболевания не выявлено [28]. Сложность оценки эффективности лечения ПИТРС связана, помимо прочего, с предположительными сроками достижения эффективности [5, 29—32].

Забывчивость в отношении проведения инъекций приводит к несоблюдению режима применения ПИТРС 1-й линии почти в 50% случаев [33, 34]. Страх перед самостоятельной инъекцией и нежелательные явления (НЯ), такие как местная реакция и гриппоподобный синдром, выступают факторами снижения приверженности ПИТРС [34]. Почти 10% пациентов, прекративших постановку ПИТРС в течение 6 мес, сделали это из-за невозможности самостоятельно делать инъекции [35]. От 14 до 51% пациентов прекращают терапию из-за НЯ [36—38], 35% пациентов, у которых на фоне применения глатирамера ацетата (ГА) развились липоатрофии, прекратили его использование [39].

Среди пациентов, прекративших лечение пероральными ПИТРС в течение 6 мес, более высокий социально-экономический статус был связан с более высоким риском прекращения лечения: скорректированное отношение шансов (ОШ) составило 2,2 (95% ДИ, 1,3—3,7), в то время как у пациентов, прекративших лечение в течение 12 мес, связи с данным фактором найдено не было. Пол, возраст и коморбидная патология не оказывали влияния на приверженность пероральным ПИТРС. Предшествующий опыт использования ПИТРС стал фактором более высокой вероятности оптимальной приверженности: скорректированное ОШ составило 2,4 при использовании в течение 6 мес (95% ДИ, 1,6—3,6) и 2,4 в течение 12 мес (95% ДИ, 1,5—3,9) [40].

На соблюдение пациентами режима терапии ПИТРС влияет степень информированности о заболевании и методах лечения. Показано, что пациенты, сообщающие о хорошей информированности, были достоверно более привержены к терапии (p=0,035) [41]. На приверженность терапии при РС также влияет уровень когнитивных функций пациентов. Так, пациенты с более высоким результатом выполнения символьного теста модальности (англ.: The Symbol Digit Modalities Test) 53,0±11,1 балла были более привержены лечению, неприверженных лечению результаты выполнения теста составили 42,9±9,9 балла (p<0,001). Результаты выполнения теста оценки зрительной памяти (англ.: Brief Visuospatial Memory Test—Revised) у приверженных пациентов составили 27,0±5,0 балла, у неприверженных — 24,2±5,5 балла (p<0,05) [33]. Когнитивные функции влияют на взаимодействие пациента с врачом и в отношении принятия решений о терапии. Согласно шкале контроля предпочтений (англ.: Control Preferences Scale), пациенты с более низкими показателями по шкале когнитивной оценки Neurotrax предпочли самостоятельный выбор терапии или полное делегирование выбора врачу. В свою очередь, пациенты с высоким уровнем когнитивных функций были заинтересованы в совместном принятии решений о назначении ПИТРС [42]. Учитывая влияние когнитивных нарушений на приверженность, необходимо уделять пристальное внимание их оценке как перед началом терапии, так и в ходе лечения.

Комплексные оценки факторов, влияющих на приверженность (ВОЗ выделяет более 250 факторов), показывают, что ни один из представленных и проанализированных факторов не является решающим в становлении уровня приверженности [43]. Проведено множество исследований факторов влияния на приверженность лечению РС. Взаимодействие факторов друг с другом носит сложный характер и зачастую является разнонаправленным и довольно неоднозначным, в связи с чем требует дальнейшего исследования. При выборе ПИТРС в дополнение к традиционным факторам (форма, клиническая эффективность, безопасность препарата и другие), могут быть использованы данные о приверженности пациента лечению.

Показатели приверженности лечению при РС

С учетом хронического течения РС для многих пациентов длительное применение ПИТРС может стать серьезным вызовом [44]. Пациенты с РС в первый год лечения ПИТРС имеют более высокий уровень приверженности по сравнению с пациентами с другими хроническими заболеваниями (например, эпилепсией, ревматоидным артритом, болезнью Паркинсона) [45]. Показатель приверженности лечению ПИТРС варьирует от 41 до 88%, при этом в исследованиях с проспективным дизайном показатели приверженности, как правило, выше по сравнению с ретроспективными исследованиями: средневзвешенные значения составили 72,8 и 53,1% соответственно [37, 42].

Уровень средневзвешенного значения приверженности выше среди пациентов, получающих интерферон бета-1a внутримышечно 1 раз в неделю (69,4%) и интерферон бета-1a подкожно 3 раза в неделю (63,8%) по сравнению с уровнем приверженности пациентов, получающих терапию интерфероном бета-1b подкожно через день (58,4%) и ГА подкожно ежедневно (56,8%) [37]. Средневзвешенное значение уровня приверженности в 4 исследованиях с проспективным дизайном оказалось выше для внутримышечного интерферона бета-1а — 83,9% по сравнению с остальными ПИТРС. В порядке убывания значения уровня приверженности составили для подкожного интерферона бета-1a — 72,0% > подкожного интерферона бета-1b — 64,7% > подкожного ГА — 60,4% [33,46—48]. При использовании интерферона бета и ГА от 2 до 5 лет приверженными лечению оказались от 60 до 76% пациентов [49].

Порядка 73% пациентов с РС пропускают хотя бы одну инъекцию ПИТРС в первые 6 мес терапии [50]. Существуют данные о прекращении приема или замене по медицинским показаниям ПИТРС пациентам менее, чем через год после начала его применения [51], что может составлять до 40% случаев отмены ПИТРС [40]. В первые 6 мес от начала лечения прекратить его могут до 25% пациентов [52]. Большинство пациентов прекращают лечение в первые 2 года от начала терапии. Так, среди пациентов, получавших интерферон бета или ГА при сроке наблюдения 8 лет (среднее значение — 47,1 мес), 49% прекративших лечение сделали это в первые 2 года [27].

При оценке упорства при использовании пероральных ПИТРС показано, что в течение первых 6 мес их прием прекратили 11% пациентов, а в течение 12 мес — 19,6% пациентов [40]. Среди продолжающих терапию более 6 и 12 мес оптимальную приверженность показали 82,5% (630/764) и 81,7% (379/464) пациентов соответственно [40]. Итоги метаанализа результатов 31 исследования, включивших 16 398 пациентов с РС, которые принимали пероральные ПИТРС, показали, что один из пяти пациентов не проявляет приверженности к пероральным ПИТРС, принимаемым 1 или 2 раза в день, каждый четвертый прекращает прием изначально рекомендованного перорального ПИТРС ранее, чем через 1 год после назначения. Общий индекс использования препарата в течение 1 года составил 83,3% (95% ДИ, 74,5—92,1%), а доля дней приема препарата — 76,5% (95% ДИ, 72,0—81,1%) [43]. Оценка исследования упорства при приеме финголимода в течение 1 года у пациентов с РС показала, что этот показатель составил 82% (95% ДИ, 79—85%) [53].

По сравнению с пациентами, принимающими финголимод дольше 12 мес, пациентам, принимающим диметилфумарат и терифлуномид более 12 мес, свойственна значительно менее высокая приверженность (индекс использования препарата более 80%): ОШ 0,18 (95% ДИ 0,09—0,36, p<0,001) и 0,19 (95% ДИ 0,08—0,42, p<0,001). По сравнению с пациентами, принимающими финголимод более 12 мес, пациентам, принимающим диметилфумарат и терифлуномид более 12 мес, свойственна менее высокая доля дней приема препарата (>80%): ОШ 0,47 (95% ДИ, 0,33—0,67, p<0,001) и 0,37 (95% ДИ с высказанным 0,23—0,59, p<0,001) соответственно. ОШ прекращения лечения ПИТРС было примерно в 2 раза выше для пациентов, получавших диметифумарат (1,93, 95% ДИ 1,44—2,59, p<0,001) и терифлуномид (2,27, 95% ДИ 1,57—3,28, p<0,001), по сравнению с пациентами, получавшими финголимод [47]. При сроке наблюдения 12 мес значительно большая доля пациентов, получавших финголимод, проявили приверженность по сравнению с получавшими диметилфумарат и терифлуномид: 74,4; 55,9 и 49,7% соответственно, p<0,001). Среднее время до прерывания лечения составило 253, 211 и 202 дня (p<0,001) для пациентов, получавших финголимод, диметилфумарат и терифлуномид соответственно [53]. К сожалению, на сегодняшний день остаются недостаточно изученными факторы, влияющие на приверженность лечению и упорство среди пероральных ПИТРС. Возможно, играет роль использование терифлуномида и диметилфумарата в качестве терапии 1-ой линии, в то время как финголимод назначается пациентам с быстропрогрессирующим ремиттирующим РС или высокоактивным РС в качестве препарата 2-й линии.

Считалось, что пероральные формы ПИТРС могут значительно повысить приверженность лечению, однако в дальнейшем исследования показали, что приверженность и упорство при приеме пероральных ПИТРС могут быть сходными с таковыми при применении инъекционных ПИТРС [54]. Также отмечен более высокий уровень приверженности и упорства при приеме финголимода по сравнению с инъекционными и внутривенными ПИТРС — доля пациентов, принимающих назначенную терапию более 360 дней, была значительно выше при приеме финголимода (72,1%) по сравнению с ГА (60,5%) и натализумабом (61%, p<0,001) [55].

Показано, что прекращение применения препарата вероятно в 10,5—33,3% случаев для пероральных ПИТРС и в 15,2—50,8% — для инъекционных, однако статистически достоверное различие в среднем значении данного показателя выявлено не было. Приверженность на протяжении 12 мес для пероральных ПИТРС составила 53,0—89,2%, а для инъекционных препаратов — 47,0—77,4%. При сроке наблюдения более 12 мес среднее значение индекса использования препарата для пероральных ПИТРС оказалось выше аналогичного для инъекционных: 91% по сравнению с 77% [56]. В приведенном обзоре рассматривались случаи самостоятельного использования, при этом для пероральных ПИТРС исследований приверженности и упорства в целом сравнительно меньше, что, вероятно, связано с их более поздним началом применения в лечении РС. Кроме того, рассмотренные исследования приверженности были достаточно гетерогенны, а анализ ряда обзоров, согласно мнению авторов, указывал на некоторые элементы публикационного смещения. Среди продолжавших лечение пациентов уровень приверженности был оптимальным более чем в 80% [40, 57, 58].

Приверженность пациентов с РС лечению в период пандемии COVID-19

В период пандемии COVID-19 исследователи разными способами пытались оценить, как глобальное изменение образа жизни влияет на приверженность пациентов с РС. В исследовании с помощью интернет-анкетирования было выявлено, что высокая степень беспокойства пациентов по поводу заражения COVID-19 была связана с более низкой приверженностью к регулярным амбулаторным приемам (p=0,020) и лабораторным исследованиям (p=0,016), но достоверно не коррелировала с приверженностью к МРТ-исследованиям и терапии ПИТРС [59]. У пациентов, получавших инфузионные ПИТРС (натализумаб, окрелизумаб), была обнаружена связь с мнением, что эти лекарственные средства повышают риск заражения COVID-19 (p=0,028). Пациенты, получавшие инфузионные ПИТРС, чаще отклонялись от графика лечения по сравнению с пациентами, получавшими неинфузионные препараты (p<0,001). В целом приверженность лечению была высокой у пациентов, получающих инфузионную терапию (78,4%) [59].

В Германии приверженность пациентов с РС в период пандемии COVID-19 оценивали подсчетом количества выданных по рецептам в аптеках ПИТРС [60]. Ретроспективное сравнение количества выданных ПИТРС в период двух карантинов с количеством ПИТРС, выданных в такой же промежуток времени до пандемии, не выявило достоверной разницы, что может свидетельствовать о понимании пациентами необходимости лечения ПИТРС (F=0,61, p=0,55) [60].

Условия эпидемиологической обстановки, сложности посещения медицинских учреждений пациентами с РС и необходимость врачебных консультаций в период COVID-19 способствовали развитию телемедицины и организации консультаций пациентов посредством телефонных звонков и связи по видео [61, 62]. В период пандемии для поддержки пациентов и повышения приверженности лечению создавались различные приложения для мобильных устройств [63, 64]. Модель непрерывного ухода в виде мобильного приложения для пациентов с РС впервые была создана именно в период пандемии COVID-19 [64]. Созданное приложение состояло из различных разделов, включая образовательные разделы о заболевании: обучение инъекциям (интерфероны), развлекательный контент (мотивационное содержание, музыка, аудиоподкасты, электронные книги и т.п.), чат (для общения пациентов друг с другом и взаимодействия с исследователем). Оценка приверженности лечению пациентов, использующих данную программу, через 2 мес после начала использования показала достоверно более высокие показатели по шкале приверженности MS-TAQ (англ.: Multiple Sclerosis-Treatment Adherence Questionnaire) при сопоставлении с группой сравнения, пациенты которой не использовали приложение (p<0,0001) [64]. Организация телемедицинских консультаций, разработка дистанционных программ поддержки пациентов в период пандемии COVID-19 и понимание пациентами важности терапии ПИТРС позволили сохранить высокий уровень приверженности лечению РС.

Заключение

Представленные данные позволяют сделать вывод о важности поддержания оптимального уровня приверженности лечению именно при РС, поскольку заболевание имеет широкую распространенность, показывает истинный прирост заболеваемости, значимо влияет на качество жизни пациентов и несет особую социально-экономическую нагрузку на мировое сообщество. Течение РС подразумевает длительное непрерывное применение ПИТРС, направленное на снижение частоты обострений, замедление нарастания тяжести неврологической симптоматики, а также на общее изменение течения заболевания. Низкая приверженность лечению ухудшает течение РС, влияя на клинические исходы, а высокая приверженность снижает риск госпитализаций и годовой уровень финансовых затрат, связанных с РС.

Сам феномен приверженности представляется в виде многогранного фазного продолжительного процесса, на него оказывает влияние множество факторов. Важно учитывать не только однозначно трактуемые высокий и низкий уровни приверженности, но и такой вариант, как низкая приверженность при формальном продолжении лечения без полного следования рекомендациям лечащего врача. Анализ информации показал, что существует проблема выбора наиболее точного метода определения уровня приверженности. На сегодняшний день используется множество методов: точные и неточные, субъективные и объективные. Ни один из них полностью не отражает уровень приверженности среди пациентов с РС и имеет ограничения, обусловленные точностью получаемых данных, ответной реакцией пациента, особенностями метаболизма препарата и другим. Гетерогенность используемых методов оценки приверженности лечению определяет важность дальнейших исследований и разработки единого метода оценки, который, возможно, будет представлять собой комплекс оценочных мер различного характера.

Уровень приверженности в исследованиях, рассмотренных в данном обзоре, варьировал от 41 до 89,2%. Данные показатели позволяют сделать вывод о том, что стабильно высокий уровень приверженности при применении ПИТРС на сегодняшний день остается важной задачей в ведении пациентов с РС. Что касается факторов, влияющих на приверженность лечению, то среди них выделяют несколько групп: связанные с пациентом, особенностями заболевания, системы здравоохранения, медицинским персоналом и другие. Проблемы безопасности и переносимости, сопутствующие длительному лечению ПИТРС, индивидуальные особенности скорости прогрессирования заболевания, сложности прогнозирования течения болезни, отсутствие точных сроков оценки эффективности ПИТРС (кроме ГА) могут быть препятствием к сохранению приверженности терапии РС. Когда невролог совместно с пациентом выбирают стратегию лечения РС, важно, чтобы у междисциплинарной группы медицинских специалистов были рабочие инструменты для оценки приверженности пациента терапии, стратификации рисков нежелательных явлений и определения факторов низкой приверженности, в том числе оценки когнитивных функций и эмоционального статуса пациента.

Как показывает анализ факторов, влияющих на приверженность лечению ПИТРС, к мерам по повышению ее уровня можно отнести не только совершенствование лекарственной терапии, но и повышение осведомленности медицинских работников о проблеме приверженности, методах ее оценки и путях повышения. Как показал опыт наблюдения и ведения пациентов с РС в период пандемии COVID-19, перспективной для развития является системная организация телемедицинских консультаций и разработка и развитие дистанционных программ поддержки пациентов с РС. Развитие телемедицинской коммуникации, тематических мобильных приложений и информационных сайтов обеспечили положительный опыт мировой системы здравоохранения, позволив поддержать уровень приверженности лечению ПИТРС в такой сложный период как пандемия COVID-19. В дальнейшем применение телемедицины в ведении пациентов с РС позволит расширить и повысить эффективность мер по повышению и поддержанию оптимального уровня приверженности терапии ПИТРС.

Одним из наиболее эффективных в повышении уровня приверженности терапии РС остается мультифакториальный междисциплинарный подход. Вместе с поиском комплексной единой методики оценки приверженности они позволят провести долгосрочные исследования данного явления и выявить наиболее эффективные способы его повышения и поддержания на оптимальном уровне. При выборе ПИТРС в дополнение к традиционным факторам, таким как форма и клиническая эффективность препарата, безопасность лечения, могут быть использованы данные о приверженности пациента длительному лечению хронических заболеваний.

Наряду с общемировой тенденцией возрастающей значимости приверженности лечению при различных заболеваниях, для РС ввиду его особенностей это играет особую роль. Приверженность — явление сложное, складывающееся из множества факторов, которое влияет как на клинические данные и качество жизни пациентов, так и на экономические показатели. Лечение РС относится к одному из наиболее дорогостоящих в системе здравоохранения, его эффективность может оказывать влияние на трудоспособность пациентов и их нуждаемость в оказании медицинской помощи, а значит и приверженность лечению РС приобретает особую социально-экономическую значимость.

Одним из ключевых моментов в решении проблемы приверженности лечению является повышение информированности медицинских специалистов о понятии приверженности, ее значимости, факторах влияния и способах ее улучшения.

Важным в решении проблемы недостаточной приверженности пациентов является распространение информации среди работников системы здравоохранения для повышения осведомленности о проблеме и внедрении мер повышения приверженности в рутинную клиническую практику.

Проблема приверженности лечению хронических заболеваний на примере РС крайне актуальна и требует дальнейшего детального изучения с выявлением предикторов различных уровней приверженности и тщательной разработкой мер по повышению приверженности лечению.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.