Рассеянный склероз (РС) является хроническим иммунноопосредованным заболеванием ЦНС, характеризуется одновременным развитием процессов воспаления и нейродегенерации. Это заболевание в большинстве случаев поражает молодых лиц, находящихся в детородном возрасте, соотношение между мужчинами и женщинами 1:3, а доля фертильных пациенток с РС составляет примерно 90% [1]. В связи с этим не только перед женщинами с РС, но и перед их врачами достаточно часто встает вопрос о возможности планирования и ведения беременности. Был проведен ряд исследований, посвященный вопросам влияния РС на принятие решения о беременности, в результате которых было выявлено, что в 56% случаях была обеспокоенность по поводу возможности заботиться о детях, так как пациентки имеют ограничения вследствие РС, 14% пациенток вовсе решили не иметь детей из-за опасений протекания беременности, ее исхода, а также возможного влияния препаратов, изменяющих течение РС (ПИТРС) на плод и вероятности передачи заболевания ребенку. Важно отметить, что основным источником информации по данным вопросам были работники здравоохранения [2].

Цель статьи — анализ влияния беременности и ее исходов на течение заболевания, терапевтических возможностей ведения и планирования беременности при РС.

Влияние беременности на частоту обострений РС

Как известно, во время беременности частота обострений РС снижается, особенно в последнем триместре, но значительно увеличивается через 6 мес после родов и затем снова снижается через 6—12 мес. Это связано с изменениями гормонального профиля и РС, их влиянием на патогенез и характер течения заболевания [3]. Гормональные сдвиги, происходящие во время беременности, сопровождаются повышением уровня эстриола, 17-β-эстрадиола, прогестерона, пролактина, которые обусловливают иммунологическую трансформацию путем смещения Т-хелперных клеток в основном на Th2-опосредованный иммунный ответ (противовоспалительный эффект) вместо Th1 (провоспалительный эффект), тогда как после родов иммуномодуляция прекращается [4, 5]. При РС в течение последнего триместра беременности уровни циркулирующих эстрогенов находятся на самом высоком уровне, что коррелирует со снижением частоты обострений у женщин с РС. Послеродовые уровни данных гормонов резко снижаются, а частота обострений в течение 3—6 мес после родов, в свою очередь, значительно увеличивается. Кроме того, предполагается, что присутствие эстрогенов может усиливать защитные эффекты витамина D, что было показано на примере их влияния на экспериментальный аутоиммунный энцефаломиелит (ЭАЭМ) — наиболее распространенную мышиную модель РС [6—8]. Также было выявлено, что нейропротективным, ремиелинизирующим и противовоспалительным действием обладает прогестерон. У мышей с ЭАЭМ он ослабляет клиническую тяжесть, уменьшает демиелинизацию и нейрональную дисфункцию [9].

Существуют некоторые физиологические факторы, специфичные для беременности, которые подавляют воспаление и защищают миелиновые оболочки при РС, одним из которых является преимплантационный фактор (PIF). PIF, обнаруженный у матери во время беременности, способствует регенерации миелина, регулируя две важные сигнальные молекулы: циклическую АМФ-зависимую протеинкиназу и кальций-зависимую протеинкиназу [10]. Необходимо также отметить, что во время беременности снижается уровень матриксной металлопротеиназы-9 (ММР-9) — фермента, который играет ключевую роль в притоке клеток воспаления в ЦНС [6]. Эстриол, опосредованно воздействуя через ERα-рецептор, снижал уровень MMP-9 наряду с уменьшением инфильтрации ЦНС Т-клетками и моноцитами [11].

Тем не менее обострения заболевания могут проявляться в период беременности. Это в большей степени связано с самим течением заболевания, а именно с его агрессивными вариантами. Одной из возможных причин является самостоятельная отмена ПИТРС, допустимых во время беременности или же отмена ПИТРС во время подготовки к беременности из-за опасения влияния препарата на плод. В результате более длительный период вымывания препарата в период до зачатия может привести к увеличению частоты обострений в период беременности [12].

Влияние беременности на долгосрочный прогноз РС

Вторым по значимости вопросом является влияние беременности на долгосрочный прогноз пациенток с РС. Как правило, оценка данного показателя основывается на среднегодовой частоте обострений (СЧО) и оценке балла по расширенной шкале статуса инвалидизации (EDSS). Ретроспективное исследование показало, что СЧО повышалась в течение первых 3 мес после родов и потом приходила к нормальному значению, а показатели EDSS через 5 и 10 лет после родов у женщин с РС существенно не отличались от показателей у женщин, у которых не было беременности [13, 14]. Эти данные показывают, что беременность не связана с долговременным нарастанием инвалидизации при РС. Но необходимо отметить, что количество обострений в течение года до беременности и в послеродовом периоде могут влиять на прогрессирование инвалидизации, поэтому обострения должны тщательно контролироваться [15]. В связи с этим при планировании беременности необходимо обсудить с пациенткой период стабилизации заболевания в течение года до беременности для снижения рисков возможного прогрессирования. В том случае, если пациентка не находилась на терапии ПИТРС, рекомендуется инициировать данную терапию и отложить беременность: до достижения 1 года стабильного течения заболевания при ≤1 обострении в предшествующем году и до достижения 1—2 лет стабильного состояния при ≥2 обострениях в предшествующем году [16, 17].

Влияние РС на неблагоприятные исходы беременности и плод

Анализ двух обширных баз Truven Health MarketScan (2011—2015 гг.) и Nationwide Inpatient Sample (2007—2011 гг.) проведен с целью оценки исходов беременностей у пациенток с РС. Оценивались следующие показатели во время беременности и в послеродовом периоде: инфекции, кесарево сечение, преждевременные роды, задержка развития плода, преэклампсия, хориоамнионит, послеродовое кровотечение, мертворождение и пороки развития младенцев. В результате анализа было выявлено, что у женщин с РС исключительно повышен риск инфекций во время беременности и преждевременных родов, однако исследования показывают, что такие риски могут быть объяснены, по крайней мере частично, связью между РС и другими хроническими заболеваниями, которые провоцируют преждевременные роды. Риски других неблагоприятных исходов, таких как мертворождения, дефекты развития плода или врожденные пороки развития не были выявлены [18]. Метаанализ 10 исследований, проведенных с использованием баз данных Medline и Embase с января 2000 г. по июль 2019 г., также показал, что РС не связан с повышенным риском самопроизвольного аборта или преждевременных родов [19]. В дополнение было продемонстрировано, что РС не ассоциирован с повышенным риском специфических нарушений обучаемости, синдрома дефицита внимания/гиперактивности и расстройств аутистического спектра у детей [20].

Лечение обострений РС во время беременности и лактации

Существуют противоречивые данные, свидетельствующие о том, что глюкокортикостероиды (ГКС) могут повышать риск врожденных дефектов и выкидыша, поэтому их использование следует ограничить лечением тяжелых обострений. В таких случаях допустимым является использование метилпреднизолона или преднизолона ввиду их метаболизирования и инактивации в плаценте. Дексаметазон в 100% случаев достигает плода, в связи с чем его не рекомендуется применять для купирования обострений у беременных. Возможно применение ГКС в течение первого триместра. Было доказано, что их использование не увеличивает риск возникновения «заячьей губы» или «волчьей пасти». В период лактации проникновение метилпреднизолона в молоко минимально, но рекомендуется отложить кормление грудью на 2—4 ч после терапии, для минимизации возможного воздействия на ребенка [16]. При недостаточной эффективности ГКС возможно рассмотреть проведение плазмафереза, за исключением третьего триместра, так как это существенно повышает риск кровотечений в родовом периоде. Важно отметить, что плазмаферез необходимо применять исключительно при неэффективности ГКС, он не является методом первого выбора лечения ввиду ограниченного числа проведенных исследований [21].

Нейровизуализация во время беременности и лактации

Необходимость проведения МРТ важно оценивать в каждом конкретном случае. Применение МРТ во время беременности допустимо, даже на первом триместре, но необходимо придерживаться стандартного протокола на аппарате МРТ напряженностью магнитного поля не более 1,5 Тл [22—24]. Не рекомендуется введение контрастного вещества, так как гадолиний проникает через плацентарный барьер и попадает в кровоток плода. Гадолиний увеличивает риск мертворождения, неонатальной смерти, широкого спектра воспалительных, ревматических и инфильтрирующих кожных заболеваний. Во время лактации стоит избегать кормления грудью в течение 24 ч после исследования с гадолинием, так как небольшая доля этого препарата проникает в молоко, в настоящее время нет данных о возможном его воздействии на ребенка [25].

ПИТРС и беременность

Внедрение в рутинную практику ПИТРС предоставило возможность существенно изменить качество жизни пациентов с РС. Особенно это касается высокоэффективных ПИТРС, которые позволяют держать заболевание под контролем, достичь показателей NEDA (англ.: No Evidence of Disease Activity) и на продолжительное время избавить пациента от обострений и прогрессирования заболевания [26]. Однако важным вопросом является использование ПИТРС при планировании и ведении беременности. Эффективность и безопасность ни одного из данных препаратов во время беременности не оценивалась. С одной стороны, прекращение терапии ПИТРС может привести к возобновлению активности заболевания, с другой — необходимо избежать потенциального негативного влияния ПИТРС на течение беременности и развитие ребенка [27].

Согласно актуальным инструкциям, препараты высокодозного интерферона-бета 1a, пэгинтерферона-бета 1a, интерферона-бета 1b, глатирамера ацетата (ГА), натализумаба могут быть рассмотрены для применения беременности, исходя из клинической необходимости; применения диметилфумарата, финголимода, окрелизумаба, офатумумаба, алемтузумаба во время беременности следует избегать; препараты низкодозного интерферона-бета 1a, сампэгинтерферона-бета 1a, терифлуномида, сипонимода, озанимода, дивозилимаба, кладрибина противопоказаны при беременности.

В настоящее время отмечается рост беременностей у женщин с РС, которые получают ПИТРС [28]. Вместе с тем далеко не все пациенты информированы о потенциальном тератогенном риске ряда ПИТРС [29]. Пациентам с РС, планирующим беременность, необходимо проконсультироваться с неврологом как минимум за 6 мес до попытки зачатия для определения дальнейшей тактики ведения РС [30]. Длительное время преобладала концепция отмены ПИТРС перед зачатием, однако в последние годы отношение меняется в пользу завершения терапии после наступления зачатия или продолжения лечения во время беременности [31].

Интерфероны-бета

Интерфероны-бета 1a и 1b, а также пэгинтерферон-бета 1a представляют собой белки (полипептиды) с большой молекулярной массой, за счет чего они не проникают через плацентарный барьер. Согласно большим когортным исследованиям терапия интерферонами-бета не приводила к увеличению спонтанных абортов, внематочной или замершей беременности, врожденных аномалий по сравнению с пациентками с РС, не получающими терапию во время беременности [32]. Таким образом, применение интерферонов-бета безопасно после зачатия и может быть продолжено во время беременности при необходимости. В материнском молоке концентрации интерферонов-бета крайне низкие, соответственно, терапия ими безопасна в период лактации [33]. У младенцев через 1 год не отмечалось задержек развития, повышенного риска госпитализации и применения антибиотиков, что подтверждает безопасность грудного вскармливания на фоне терапии интерферонами-бета [34]. Данные о применении сампэгинтерферона-бета 1a во время беременности и грудного вскармливания в настоящее время отсутствуют.

Глатирамера ацетат (ГА)

ГА по данным многочисленных наблюдений, продемонстрировал безопасность применения во время беременности [35]. С 2016 по 2021 г. в США данный препарат наиболее часто использовался у женщин с РС во время беременности [36]. Применение ГА в период беременности не приводило к повышению риска самопроизвольных абортов, недоношенности, малого веса при рождении или врожденных аномалий [37, 38]. Таким образом, лечение ГА может быть продолжено вплоть до наступления беременности или на всем протяжении беременности при необходимости. Поскольку ГА обладает большой молекулярной массой, он также, как и интерфероны-бета, практически не проникает в грудное молоко, поэтому может использоваться во время лактации [34]. У детей через 18 мес вскармливания матерями, получающими ГА, не повышался риск госпитализации, применения антибиотиков, задержек или аномалий развития [39].

Диметилфумарат

Диметилфумарат обладает коротким периодом полувыведения, соответственно, данный препарат может быть отменен по факту наступления беременности. Согласно данным международных регистров терапия диметилфумаратом в течение первого триместра не приводила к повышению частоты самопроизвольных абортов, врожденных аномалий или пороков развития по сравнению с беременными женщинами с РС, не получающими терапию ПИТРС [40]. Диметилфумарат может проникать в грудное молоко, однако в концентрациях значительно ниже критического порога. Требуются дополнительные данные о возможном применении диметилфумарата во время лактации [41].

Терифлуномид

Терифлуномид в исследованиях на животных продемонстрировал крайне высокую тератогенность и эмбриотоксичность, по причине чего он категорически противопоказан во время беременности [42]. Препарат также может проникать в сперму, поэтому партнерам женщин, планирующим беременность, предпочтительна терапия другими ПИТРС [43]. В случае наступления беременности у женщины с РС на фоне терапии терифлуномидом необходимо отменить препарат и провести процедуру ускоренного выведения [44]. Тем не менее, немногочисленные данные о применении терифлуномида во время беременности свидетельствуют о повышении частоты самопроизвольных абортов, но не преждевременных родов или врожденных аномалий [45]. Так как терифлуномид является небольшой молекулой, способной проникать в грудное молоко, его прием также противопоказан в период лактации [46].

Натализумаб

Отмена натализумаба сопряжена с высоким риском возобновления активности РС уже через 8 нед, поэтому в случае отмены препарата перед планируемой беременностью вероятность обострения значительно возрастает [47]. Согласно данным исследования итальянской когорты пациентов с РС, частота обострений у женщин, получавших натализумаб на всем протяжении беременности статистически значимо ниже, чем у тех, кто не получал терапии или получал натализумаб в течение 30—90 дней после последней менструации. При этом не было получено различий между группами по показателям внутриутробного развития плода, а также по врожденным аномалиям в сравнении с общей популяцией [48]. По данным регистра Германии на фоне применения натализумаба в течение третьего триместра возрастает риск анемии новорожденных. Дети, подвергшиеся воздействию натализумаба во время беременности, в первые 2 года жизни развивались нормально [36]. Таким образом, представляется целесообразным продолжение терапии натализумабом на расширенном интервале дозирования до 30—34 нед беременности и возобновление инфузий после рождения ребенка. Возобновление терапии в максимально ранние сроки после родов существенно снижает риск обострений [48, 49]. Это также не препятствует грудному вскармливанию, так как натализумаб определяется в молоке в крайне низкой концентрации [49, 50].

Ингибиторы сфингозин-1-фосфатных рецепторов

В исследованиях на животных был продемонстрирован тератогенный эффект финголимода, что подтверждается клиническими наблюдениями: терапия в период беременности ассоциирована с более высоким риском развития аномалий развития плода [51]. По данным более поздних наблюдений прекращение приема финголимода в первом триместре беременности (медиана — 6 нед) не приводило к возрастанию частоты самопроизвольных абортов или врожденных пороков развития по сравнению с интерферонами бета [52]. Отмена финголимода может привести к возобновлению активности заболевания: у женщин с РС, которые отменяли финголимод перед планируемой беременностью, активность РС становилась даже выше, чем до лечения (эффект рикошета) [53]. Прекращение терапии финголимодом в течение первого триместра приводит к обострениям, несмотря на протективное влияние беременности на течение РС [47, 54]. Таким образом, необходима отмена финголимода как минимум за 2 мес до наступления предполагаемой беременности и перевод на другие ПИТРС, применение которых не оказывает негативного влияния на беременность, в частности, на анти-CD20-терапию [49, 55]. Нет данных о проникновении финголимода в грудное молоко, однако следует избегать вскармливания с целью минимизации рисков сердечно-сосудистой патологии у новорожденных [56].

Данные о применении других ингибиторов сфингозин-1-фосфатных рецепторов во время беременности ограничены, однако тактика ведения представляется аналогичной финголимоду, необходима отмена терапии перед планированием беременности, на основании данных фармакокинетики озанимод должен быть отменен за 3 мес, сипонимод — за 10 дней до предполагаемой даты зачатия [36].

Кладрибин

Кладрибин, назначаемый двумя короткими курсами в течение двух лет может быть удобным для пациентов, которые планируют беременность в среднесрочной перспективе. Актуальные рекомендации предписывают использовать надежные средства контрацепции в течение терапии кладрибином и спустя 6 мес после ее завершения (т.е. через 1 год и 8 мес после инициации лечения) [57]. Анализ данных о незапланированных беременностях, которые наступили в течение 6 мес после приема кладрибина, показал отсутствие различий в антропометрических показателях новорожденных, увеличения частоты самопроизвольных абортов, также не зарегистрировано случаев врожденных аномалий и замерших беременностей. В тех случаях, когда отец принимал кладрибин в течение 6 мес до наступления зачатия, риск развития аномалий развития плода не повышался [36, 58—59]. Согласно клиническим рекомендациям (США), грудное вскармливание возможно через 10 дней после приема кладрибина, поскольку уровень кладрибина уже значительно снижается через 24 ч и не определяется через 48 ч [60].

Моноклональные антитела к CD20

Окрелизумаб, моноклональное антитело IgG1 к CD20 рецептору лимфоцитов еще совсем недавно рекомендовалось отменять за 6—12 мес до планируемой беременности с целью минимизации рисков лимфопении новорожденных и преждевременных родов [61]. Однако было показано, что антитела класса IgG1 практически не проникают через плаценту в первый триместр беременности, перенос их от матери к плоду значительно возрастает во втором и третьем триместре. Таким образом, в случае введения окрелизумаба в сроки, близкие к зачатию, к тому моменту, когда препарат сможет проникать через плаценту (17—20 нед беременности), он уже будет полностью выведен из организма матери. На основании этой концепции частота использования окрелизумаба женщинами, планирующими беременность, значительно возросла: он занял второе место (после ГА) в США по частоте применения женщинами до и во время беременности, и в послеродовом периоде, к марту 2022 г. накоплена информация о более 2 тыс. случаев беременности на фоне лечения окрелизумабом [36]. У пациенток, находящихся на терапии окрелизумабом по сравнению с женщинами с РС, не получающими терапию, были сопоставимые уровни преждевременных родов, внематочной беременности, самопроизвольных абортов и врожденных аномалий плода. Срок в 2 мес после введения окрелизумаба может считаться оптимальным как с точки зрения эффективного контроля заболевания (деплеция B-лимфоцитов), так и с точки зрения безопасности плода (элиминация препарата к началу второго триместра и минимальное проникновение его через плаценту) [31].

Офатумумаб, который также является моноклональным антителом к CD20-рецептору лимфоцитов, обладает коротким периодом полувыведения с клиренсом 12 нед, соответственно, при планировании беременности целесообразно выполнение теста перед каждой очередной инъекцией офатумумаба и прекращение терапии в случае положительного результата. Согласно накопленным данным наблюдениям за случаями беременности на фоне лечения офатумумабом, частота самопроизвольных абортов, врожденных аномалий, а также тяжелых инфекций в первый год жизни ребенка не возрастает [36].

Моноклональные антитела к CD20-рецептору лимфоцитов обладают большой молекулярной массой, поэтому практически не проникают в грудное молоко, относительное содержание окрелизумаба составляет менее 1%; максимальная концентрация достигается на 1—7 день после инфузии. У детей, которые получали такое молоко, отмечался нормальный уровень CD19-лимфоцитов и не повышалась вероятность инфекций [36]. Молозиво может содержать большее количество антител, поэтому предпочтительно возобновление терапии моноклональными антителами через 1—2 нед после родов. Сведения о беременности на фоне лечения дивозилимабом и о лактации на фоне лечения офатумумабом и дивозилимабом в настоящее время отсутствуют.

Алемтузумаб

Алемтузумаб — моноклональное антитело к рецептору CD52-лимфоцитов, терапия которым проводится двумя короткими курсами (5 дней в первый год и 3 дня во второй год. При необходимости курсы возможно повторить) со стойким долгосрочным эффектом в отношении предупреждения обострений [62]. Концентрация алемтузумаба в крови падает ниже уровня определения уже через 30 дней после курса терапии, но с целью минимизации влияния на плод рекомендовано планировать беременность не ранее, чем через 4 мес после завершения инфузий [31, 63]. Частота самопроизвольных абортов, врожденных аномалий и пороков развития не повышалась в случае терапии алемтузумабом до или во время беременности. Частота обострений у беременных женщин, получавших алемтузумаб, была низкой, незначительно возрастала после родов, вне зависимости от того, был ли проведен один курс или два. Но так как алемтузумаб назначается пациентам с высокоактивным РС, предпочтительно проведение двух курсов терапии с последующей попыткой зачатия через 4 мес для оптимального контроля над активностью заболевания [64]. Алемтузумаб, как и другие моноклональные антитела, незначительно проникает в грудное молоко, но на фоне терапии могут вырабатываться антитиреоидные антитела, которые могут быть переданы ребенку с молоком матери, поэтому грудное вскармливание на фоне лечения алемтузумабом не рекомендуется [46].

Заключение

Благодаря особенностям иммунопатологических реакций при беременности у пациенток с РС, в совокупности приводящим к подавлению активности заболевания, мы наблюдаем замедление прогрессирования и снижение активности заболевания. Кроме того, адекватное применение ПИТРС до, во время беременности (в зависимости от течения заболевания) и в период лактации позволяет усилить контроль над заболеванием. В дополнение было продемонстрировано, что РС не увеличивает риск неблагоприятных исходов беременности. Таким образом, диагноз «рассеянный склероз» не должен препятствовать планированию беременности. Стоит отметить, что каждый случай индивидуальный и беременная пациентка с РС требует более тщательного наблюдения. Врачу всегда необходимо оценивать все риски различных вариантов ведения беременности, чтобы максимально снизить вероятность развития обострений РС во время беременности и прогрессирования заболевания после родов. И главное, грамотная и полноценная информированность пациенток, планирующих беременность — задача, прежде всего, врача.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.