Представления о патогенезе рассеянного склероза (РС) менялись с течением времени [1, 2]. Если ранее считалось, что B-лимфоциты играют при РС вспомогательную роль, участвуя в активации T-клеток и продуцируя антитела (АТ) к некоторым антигенам миелина, то в соответствии с современными представлениями B-клетки занимают центральное место в иммунопатогенезе РС [3, 4]. Показано, что B-клетки при РС продуцируют широкий спектр АТ к антигенам нервной ткани; выступают в роли антигенпрезентирующих клеток; вырабатывают ряд цитокинов, участвующих в иммунорегуляции; формируют менингеальные фолликулы, способствующие поддержанию иммунопатологического процесса, особенно при прогрессирующих формах РС [3—5].
Анти-CD20 терапия, нацеленная на белок CD20, расположенный на B-клетках, является одним из наиболее эффективных методов лечения РС, позволяющим существенно снизить частоту обострений и замедлить прогрессирование заболевания. Благодаря своему механизму действия анти-CD20 терапия имеет относительно благоприятный профиль безопасности у пациентов с РС.
Оригинальный препарат дивозилимаб (ДИВ) представляет собой гуманизированное моноклональное АТ против поверхностного антигена CD20, который экспрессируется B-лимфоцитами: пре-B-клетками, зрелыми B-клетками и B-клетками памяти. При этом CD20 не экспрессируется на стволовых лимфоидных клетках, плазматических клетках и других клетках нормальных тканей организма. Являясь АТ с модифицированным механизмом гликозилирования Fc-фрагмента, ДИВ обладает повышенным сродством к FcγRIII-рецепторам на поверхности эффекторных клеток иммунной системы по сравнению с моноклональными АТ без подобной модификации. Указанная модификация позволяет более эффективно индуцировать антителозависимую клеточную цитотоксичность и антителозависимый клеточный фагоцитоз, что проявляется в более выраженном истощении пула B-клеток. Избирательно связываясь с CD20+ B-клетками и подавляя активность острого воспалительного заболевания, ДИВ предоставляет высокоэффективную возможность для лечения пациентов с РС [6].
Анализ эффективности 2-летней терапии ДИВ в рамках клинического исследования BCD-132-4/MIRANTIBUS показал стойкое подавление клинической и радиологической активности заболевания по сравнению с терифлуномидом (ТРФ), что подтверждено всеми изученными показателями МРТ (в том числе CUA; общее количество T1 Gd+-очагов; количество новых или увеличившихся очагов в T2-режиме; изменение объема очагов в T2-режиме; изменение объема гипоинтенсивных очагов в T1-режиме). Применение ДИВ было ассоциировано со статистически значимым снижением среднегодовой частоты обострений (СЧО) по сравнению с группой ТРФ (p=0,0001). СЧО в группе ДИВ составила 0,057, в группе ТРФ — 0,164 (95% ДИ для отношения частот [0,202; 0,593]). Прогрессирование по расширенной шкале статуса инвалидизации (EDSS) было выявлено у 18 (10,7%) и 36 (21,3%) пациентов в группах ДИВ и ТРФ соответственно (p=0,0075). Среди нежелательных явлений (НЯ) наиболее часто регистрировались инфузионные реакции и такие отклонения лабораторных показателей, как снижение количества лейкоцитов, нейтрофилов, лимфоцитов. Выявленные НР были ожидаемыми, имели легкую и умеренную степень тяжести и разрешились без негативных последствий [7]. ДИВ зарегистрирован в Российской Федерации 24.03.23 для лечения РС с обострениями, который включает ремиттирующе-рецидивирующий РС и вторично-прогрессирующий РС с обострениями [8]. В апреле 2024 г. препарат был включен в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов и программу высокозатратных нозологий.
В Институте мозга человека (ИМЧ) РАН ДИВ применяется с 2018 г. в рамках клинических исследований, а с момента регистрации и по настоящее время — в клинической практике. Так, в исследование BCD-132-1 были включены 7 пациентов, еще 17 — в исследование BCD-132-2, из них 13 получали ДИВ, 2 — терапию в рамках протокола BCD-132-4 (MIRANTIBUS). После регистрации ДИВ ИМЧ РАН незамедлительно приступил к применению препарата в повседневной клинической практике, первым в России проведя инфузию препарата пациенту с РС в августе 2023 г. Всего в рамках пострегистрационного применения на сегодняшний день лечение ДИВ получили 12 пациентов. Таким образом, в условиях ИМЧ РАН 36 пациентов были обеспечены инновационной высокоэффективной анти-B-клеточной терапией оригинальным препаратом с благоприятным профилем безопасности. Ниже представлены объединенные результаты клинических исследований BCD-132-2, BCD-132-4 и опыт пострегистрационного применения препарата в ИМЧ РАН у пациентов с РС.
Клиническая характеристика пациентов
Терапию ДИВ получили 27 пациентов: 10 мужчин и 17 женщин в возрасте от 19 до 47 лет (средний возраст 30 лет). Медиана степени инвалидизации по EDSS составила 2,0 балла (от 1,5 до 6,0 балла). У 7 пациентов имелся ремиттирующе-рецидивирующий РС с умеренной активностью, у 7 — быстропрогрессирующий РС, у 13 — высокоактивное течение заболевания. Доля наивных пациентов составила 60% (16 из 27), 26% пациентов ранее получали терапию одним препаратом, изменяющим течение РС (ПИТРС) 1-й линии (4 — высокодозные интерфероны, 3 — глатирамера ацетат), у 14% — в анамнезе применялись два ПИТРС и более.
Длительность применения препарата составила от 3 мес до 2 лет (медиана длительности 18 мес). В клинических исследованиях BCD-132-2 и BCD-132-4 пациенты получали терапию ДИВ в течение 2 лет, в рамках пострегистрационного применения длительность лечения составила от 3 до 10 мес.
Эффективность терапии
У 25 пациентов на фоне терапии наблюдается полная клиническая ремиссия. Оценка радиологических признаков активности и динамики МРТ-картины у участников клинических исследований BCD-132-2 и BCD-132-4 не проводилась в связи с заслепленным дизайном исследований. Все 12 пациентов, получавшие препарат в рамках пострегистрационного применения, достигли критериев NEDA-3. Только у 2 пациентов отмечалось развитие одного обострения заболевания в период получения плацебо в рамках клинического исследования BCD-132-2. В период наблюдения у 5 пациентов отмечалось улучшение состояния (см. таблицу). Все случаи уменьшения выраженности инвалидизации зарегистрированы в рамках пострегистрационного применения.
Клинические исходы у пациентов, получавших ДИВ
| Пациент, № | Динамика клинической картины |
| 14 | Уменьшение инвалидизации по шкале EDSS на 1,0 балла. Уменьшение скованности, нарастание мышечной силы в левой нижней конечности |
| 16 | Уменьшение инвалидизации по шкале EDSS на 1,0 балла. Уменьшение выраженности координаторных нарушений |
| 18 | Уменьшение выраженности инвалидизации по шкале EDSS на 1 балл (с 4,5 до 3,5 балла). Уменьшение выраженности дизартрии, нарастание силы в проксимальных отделах нижних конечностей до 5 баллов, уменьшение атаксии |
| 19 | Уменьшение выраженности инвалидизации по шкале EDSS на 0,5 балла. Уменьшение атаксии при ходьбе |
| 24 | Уменьшение инвалидизации по шкале EDSS на 1,0 балла. Увеличение проходимой дистанции, уменьшение атаксии при ходьбе |
Безопасность терапии
За период терапии ДИВ отмечались следующие нежелательные явления (НЯ): депрессивный эпизод легкой степени (1 пациент), изолированное повышение активности печеночных ферментов без клинических признаков нарушения функции печени (1 пациент), инфекция мочевыводящих путей (1 пациент).
Депрессивный эпизод и повышение активности печеночных ферментов
У мужчины 20 лет, участника клинического исследования BCD-132-2, спустя 2 мес после первой инфузии ДИВ отмечено снижение фона настроения, в связи с чем пациент был проконсультирован психиатром. Установлено рекуррентное депрессивное расстройство, назначена терапия эсциталопрамом в дозе 10 мг/сут, который пациент получал в течение 1 года, с полным регрессом аффективных нарушений на фоне терапии. Через 13 мес после инициации терапии наблюдалось изолированное повышение активности аланинаминотрансферазы до 211 Ед/л (норма 0—37 Ед/л), аспартатаминотрансферазы до 84 Ед/л (норма 0—40 Ед/л). Рекомендован прием адеметионина в дозе 1200 мг/сут в течение 1 мес, с нормализацией уровня печеночных ферментов через 3 нед симптоматической терапии.
Инфекция мочевыводящих путей
У мужчины 46 лет через 4 дня после инициации терапии ДИВ развилась инфекция мочевыводящих путей, сопровождавшаяся фебрильной лихорадкой, дизурическими явлениями, изменениями лабораторных показателей: были выявлены лейкоцитурия, бактериурия, микрогематурия. Состояние было расценено как острый пиелонефрит, с последующим регрессом симптоматики и нормализацией лабораторных показателей на фоне двухкомпонентной антибиотикотерапии (цефтриаксон 2 г/сут, левофлоксацин 1000 мг/сут).
Отклонения лабораторных показателей
У 3 больных наблюдалась нейтропения I—II степени, с минимальным уровнем нейтрофилов 1,1·109/л, и у 5 — развитие лимфопении I—II степени, с минимальным уровнем лимфоцитов 0,7·109/л. Все случаи отклонений лабораторных показателей не сопровождались клиническими проявлениями и не требовали отмены терапии.
Во всех случаях НЯ лечение было продолжено без перерывов, отмена терапии не требовалась.
Инфузионные реакции
Среди инфузионных реакций наиболее часто (у 6 больных) отмечалось повышение температуры тела до субфебрильных цифр (максимально зарегистрированная гипертермия — 37,6 °C). На втором месте по частоте встречаемости отмечалось ощущение першения в горле, возникавшее при скорости введения 75—100 мл/ч, с регрессом на фоне снижения скорости или приостановки инфузии. Также реже отмечалось развитие тахикардии до 120 уд/мин (у 3 больных) и повышение артериального давления до 150/100 мм рт.ст. (у 1 больного), с быстрым и полным регрессом на фоне симптоматической терапии.
Сопутствующие заболевания
У пациентов, получавших ДИВ, были зарегистрированы аутоиммунный тиреоидит, бронхиальная астма, аллергический ринит, сахарный диабет 1-го типа, артериальная гипертензия и синдром Жильбера. Изменения течения сопутствующих хронических заболеваний или их влияния на переносимость препарата за период применения выявлено не было.
Ниже представлен клинический случай применения ДИВ у пациента с быстропрогрессирующим РС.
Мужчина 22 лет впервые госпитализирован в ИМЧ РАН в июле 2023 г. В неврологическом статусе отмечались выраженная статодинамическая атаксия, верхний левосторонний монопарез, глазодвигательные нарушения. Дебют заболевания в 2016 г. в возрасте 14 лет в виде двустороннего снижения остроты зрения с последующим самостоятельным регрессом симптоматики. В возрасте 17 лет отмечался подобный клинический эпизод. В 2021 г. в связи со стойким цефалгическим синдромом выполнил МРТ головного мозга, выявлены очаги демиелинизации. Пациент наблюдался по месту жительства с неуточненным демиелинизирующим заболеванием. По результатам контрольных МРТ отмечалась отрицательная динамика в виде появления новых очаговых изменений. В конце 2022 г. развились головокружение, шаткость при ходьбе с неполным самостоятельным регрессом жалоб. В июне 2023 г. после перенесенной вирусной инфекции развились выраженная шаткость при ходьбе, гипестезия лица, глазодвигательные нарушения. Выполнена контрольная МРТ головного мозга, по результатам которой выявлено 10 новых контрастпозитивных очагов.
Во время госпитализации в ИМЧ РАН выявлен интратекальный синтез IgG. Результаты анализа крови на антитела к аквапорину-4, антинуклеарный фактор, антитела к экстрагируемому нуклеарному антигену, активность ангиотензинпревращающего фермента были в пределах референсных значений. С учетом высокой клинической и радиологической активности процесса, накопления инвалидизации по шкале EDSS до 3,5 балла у пациента верифицирован быстропрогрессирующий РС, рекомендована инициация терапии ПИТРС с препаратов второй линии.
В ноябре 2023 г. была начата терапия ДИВ (250 мг в/в капельно двукратно с интервалом 14 дней). Во время инфузий перед каждым повышением скорости проводился контроль витальных функций пациента — измерение артериального давления и пульса, а также ежечасный контроль температуры тела. Через 2 ч после первой инфузии отмечалось повышение температуры тела до 37,6 °C, с полным регрессом после приема 500 мг парацетамола. Инфузионных реакций во время второго введения не зарегистрировано. На фоне проведенной терапии отмечались выраженный регресс координаторных нарушений и пареза в левой верхней конечности, улучшение паттерна ходьбы. В течение 6 мес после инициации терапии пациент поддерживал телефонный контакт с лечащим врачом, НЯ не зарегистрировано.
Повторная инфузия ДИВ была проведена в мае 2024 г., НЯ во время введения препарата не зарегистрировано. Перед инфузией был выполнен необходимый перечень лабораторных и инструментальных обследований — противопоказаний к продолжению терапии не выявлено. В настоящее время состояние пациента остается стабильным. По результатам контрольной МРТ от июня 2024 г. отрицательной динамики и МРТ-признаков активности процесса не выявлено.
Заключение
Активное пострегистрационное применение ДИВ в ИМЧ РАН позволило убедиться в соответствии профиля эффективности и безопасности препарата данным клинических исследований. За время терапии ДИВ клинических обострений и радиологической активности заболевания не отмечалось уже по истечении первых 6 мес применения, что свидетельствует о высокой эффективности препарата, в том числе при быстропрогрессирующем течении РС. ДИВ продемонстрировал предсказуемый и благоприятный профиль безопасности: подавляющее большинство НЯ было легким, тяжесть НЯ не превышала 3-й степени по общим терминологическим критериям нежелательных явлений (CTCAE), изменения лабораторных показателей не выходили за пределы I—II степени токсичности по CTCAE, случаев отмены терапии из-за непереносимости не отмечалось. Также не выявлено отрицательного влияния на течение сопутствующих хронических заболеваний, в том числе на патологию аутоиммунной природы.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.