Оптимальный профиль пациента для лечения офатумумабом: анализ российских данных из исследования 3-й фазы

Рассеянный склероз (РС) — хроническое воспалительное, аутоиммунное и нейродегенеративное заболевание, поражающее центральную нервную систему (ЦНС), и считается, что взаимодействие B- и T-клеток играет решающую роль в его патогенезе [1]. Разработка методов лечения моноклональными антителами (мАТ) к CD20, разрушающими B-клетки, привела к лучшему пониманию роли B- и T-клеток при этом заболевании [2, 3]. Доклинические исследования показали, что анти-CD20 мАТ достоверно уничтожают B-клетки в крови и цереброспинальной жидкости и в меньшей степени в лимфоидных органах, при этом у большинства пациентов после прекращения лечения содержание B-клеток восстанавливается [4]. Благодаря способности поддержания выработки антител плазматическими клетками, которые не экспрессируют CD20 и, следовательно, не являются мишенями для анти-CD20 мАТ, уровни иммуноглобулинов в крови и противоинфекционная защита сохраняются у пациентов, получающих длительную терапию анти-CD20 мАТ [4, 5].

Офатумумаб — первый полностью человеческий препарат анти-CD20 мАТ, одобренный для лечения РС с обострениями, причем пациенты могут самостоятельно принимать его дома. Связываясь с определенным эпитопом CD20 [6], офатумумаб может вызывать почти полное истощение B-клеток при более низкой концентрации, чем любой другой препарат анти-CD20 мАТ, благодаря своей более высокой активности и сродству к B-клеткам. Офатумумаб был разработан для подкожного (п/к) введения в начальной дозе 20 мг (в 0,4 мл) на 0, 1 и 2-й неделях для быстрого и поэтапного начального истощения B-лимфоцитов; для обеспечения устойчивого, почти полного истощения B-клеток был выбран поддерживающий режим приема в дозе 20 мг (0,4 мл) с ежемесячными интервалами, начиная с 4-й недели [3, 7—9].

Клинические исследования III фазы доказали эффективность и безопасность препарата (исследования ASCLEPIOS I и II [3]. После первого месяца и соответствующего обучения пациенты имели возможность самостоятельно принимать препарат дома, и этот вариант выбрали примерно 70% участников [3]. В исследовании ASCLEPIOS I/II п/к-способ введения был связан с высоким уровнем (98,8%) приверженности лечению, а автоинъекторная ручка предложила пациентам удобный метод, позволяющий легко проводить лечение в домашних условиях, что еще больше облегчает приверженность лечению [3, 10, 11]. Другие преимущества, связанные с режимом SC, включают устранение необходимости посещения инфузионного центра и облегчение перехода к практическому использованию высокоэффективных методов лечения на ранних стадиях РС [11].

Был проанализирован опыт использования препарата на протяжении 4 и более лет, подтвердивший устойчивую эффективность и безопасность препарата при длительном использовании [12]. В литературе пока недостаточно представлены данные об особенностях действия препарата в разных субпопуляциях пациентов. Недавний дополнительный анализ показал высокую эффективность офатумумаба при назначении его пациентам, ранее не получавшим препараты, изменяющие течение РС (ПИТРС), т.е. у ранее нелеченых пациентов с агрессивным течением РС [13]. При этом среднегодовая частота обострений на фоне офатумумаба оказалась на 50% ниже, чем в группе сравнения, получавших терифлуномид.

При внедрении новых препаратов очень важно идентифицировать подгруппы пациентов, которым препарат наиболее показан. Пациенты с РС из Российской Федерации принимали активное участие в исследованиях, ранее были опубликованы данные в этой подгруппе, совпадающие с полученными во всей группе включенных пациентов из разных стран. В связи с этим был проведен дополнительный анализ результатов лечения 352 пациентов из России, участвовавших в исследованиях ASCLEPIOS I и II. Отличие сравнений в зависимости от возраста, пола, индекса массы тела, веса пациентов (Q-индекс), базового уровня инвалидизации по шкале EDSS, наличие и количество активных очагов, накапливающих контраст (Gd+-очаги) на T1-взвешенных изображениях МРТ, а также от наличия (и количества) или отсутствия предшествующего приема ПИТРС, типа последней терапии.

Результаты такого сравнения влияния на СЧО (первичная конечная точка) представлены в табл. 1 (рис. 1). В представленных данных на международных конгрессах при сравнении результатов всех 1882 пациентов в зависимости от базовых характеристик в целом сохранялись отличие офатумумаба от терифлуномида, но более выраженными преимущества офатумумаба были у мужчин, у пациентов более молодого возраста и при нетяжелом исходном уровне инвалидизации — при базовом уровне EDSS меньше или равно 3 [14, 15].

Таблица 1. Распределение показателя СЧО во всей группе (n=1882) в зависимости от базовых характеристик

Примечание. Здесь и в табл. 2 и 3: n — число пациентов, соотношение (95%) — показатель соотношения и 95% доверительный интервал.

Рис. 1. Распределение показателя среднегодовая частота обострений (СЧО) во всей группе больных, n=1882.

При сравнении показателя СЧО у 352 российских пациентов статистически значимого влияние этих базовых характеристик не наблюдалось, что связано с меньшим объемом выборки. На уровне тенденций в этой выборке выявлены те же особенности, что и в общей группе — выше показатели эффективности офатумумаба по сравнению с терифлуномидом при менее высоком EDSS, а также у молодых мужчин (табл. 2, рис. 2). Помимо этого появилась и отчетливая тенденция к лучшему показателю динамики СЧО у ранее не леченных пациентов. Дополнительный анализ, проведенный в зависимости от того, сколько препаратов получали пациенты до включения в исследование, выявил (с пограничным значением статистической значимости) более слабый эффект при нарастании числа ранее использованных (2 и более). Это указывает на приоритетность использования препарата в качестве лечения высокоактивного РС как препарата первого выбора при смене с ПИТРС первой линии на вторую. При дополнительном анализе по влиянию на вторичные конечные точки такие же особенности выявлены при анализе количества активных Gd+ очагов, с значимым отличием при анализе такого распределения (0 — ранее не леченные, 1 — ранее получавшие один препарат, 2 — ранее получавшие 2 препарата и 3 — ранее получавшие более 3 препаратов) (p=0,046), и для подтвержденного прогрессирования показателя инвалидизации по EDSS (p=0,041) (табл. 3, рис. 3). Ранее проведенный анализ подгруппы пациентов с недавно диагностированным РС, не получавших до этого ПИТРС, из всех включенных в исследование 1882 больных, также показал его высокую эффективность и безопасность [13]. Такой анализ в клинических подгруппах позволяет уточнить профиль пациентов, у которых можно ожидать наибольший клинический эффект при использовании этого нового препарата.

Таблица 2. Распределение показателя СЧО в подгруппе из 352 пациентов из РФ в зависимости от базовых характеристик

Рис2. Распределение показателя СЧО в подгруппе пациентов из РФ, n=352.

Таблица 3. Распределение показателя подтвержденного прогрессирования инвалидизации через 6 мес (EDSS) в подгруппе из 352 пациентов из РФ в зависимости от предшествующего приема ПИТРС

Рис. 3. Распределение показателя подтвержденного прогрессирования инвалидизации через 6 мес в подгруппе пациентов из РФ в зависимости от предшествующего приема ПИТРС, n=352.

В дополнение к высокой эффективности хорошим показателем безопасности и переносимости лечения, решение о назначении препаратов против CD20 зависит от процессов адаптации пациентов к длительному курсу и возможностей мониторинга эффективности терапии. Инфузионные ПИТРС, такие как окрелизумаб, требуют премедикации для смягчения реакций, связанных с инфузией [2]. Инфузии также требуют доступа к инфузионным центрам и медицинским работникам для проведения лечения, что может увеличить нагрузку на пациентов, медицинские центры и общие расходы на здравоохранение, а также риск заражения патогенами в сообществе при поездках за пределы дома. При п/к введении офатумумаба 20 мг премедикация не требуется [3, 12, 13] и поэтому лечение может быть начато быстрее, при хорошей переносимости и небольшом количестве побочных эффектов, с которыми можно справиться с помощью симптоматического лечения в случае их возникновения. Небольшой объем препарата для п/к введения позволяет пациентам безопасно и удобно самостоятельно вводить его, что в сочетании с хорошей переносимостью и отсутствием необходимости в премедикации может способствовать большей приверженности к лечению по сравнению с традиционными методами лечения [12, 16].

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.