Черепно-мозговая травма (ЧМТ) — важнейшая проблема мировой системы здравоохранения. В первую очередь это связано с высокой встречаемостью ЧМТ: за 2019 г. было зарегистрировано порядка 27,2 млн новых случаев по всему миру [1], за 2021 г. — 20,8 млн [2], при этом среднетяжелая (срЧМТ) и тяжелая (тЧМТ) формы ЧМТ совместно составляют 69% всех случаев [2]. В Российской Федерации ЧМТ ежегодно диагностируется примерно у 600 тыс. человек, что в структуре всех повреждений определяет порядка 36—40% случаев, а лидирующую позицию занимает легкая ЧМТ (лЧМТ) — 64,7%; далее следуют срЧМТ — 12,5%, тЧМТ — 14,4—25% [3, 4]. Ключевой характеристикой ЧМТ также является доля инвалидизации и смертности в исходе травмы. В исследовании B. Guan и соавт. [1] было отмечено 7,08 млн случаев инвалидизации в результате ЧМТ; ранжирование по исходам ЧМТ представлено в работе C. Jourdan и соавт. [5]: из 33 896 проанализированных случаев 41% завершился полной реконвалесценцией, 37% — умеренным ограничением функций, 22% — значительным ограничением, 0,2% — вегетативным состоянием. В исследовании S. Michael и соавт. [6] отмечается порядка 35% неблагоприятных исходов ЧМТ. Важным дополнением является статистически значимая разница между группами с наличием и отсутствием ЧМТ в анамнезе по частоте встречаемости случаев инвалидизации: 47,4% в группе с ЧМТ против 38,6% в группе без ЧМТ в анамнезе [7]. Сравнительно ниже показатель инвалидизации, зарегистрированный в Российской Федерации — 50 тыс. случаев инвалидности вследствие ЧМТ (8,3%) [8]. Сопоставимы и ежегодные данные о летальных исходах ЧМТ: мировой показатель колеблется от 1,5 до 2,4 млн случаев, статистика по Российской Федерации — 50 тыс. случаев [9]. Такие статистические показатели делают проблему ЧМТ актуальной сферой научных исследований.

Одним из перспективных направлений исследования ЧМТ является изучение механизмов вторичного повреждения мозга — перехода от первичного механического повреждения к серии вторичных биохимических каскадов [10—12]. Вторичное повреждение головного мозга включает в себя различные биохимические каскады и маркеры, потенциально значимые при диагностике и прогнозировании последствий ЧМТ. Интерлейкин (ИЛ)-6 играет ключевую роль в иммунном ответе на острое повреждение и может способствовать нарушению гематоэнцефалического барьера и развитию отека мозга, что делает его адекватным патофизиологическим маркером воспаления при ЧМТ [13, 14]. Ранее была показана ассоциация увеличения ИЛ-6 и негативного исхода ЧМТ [15]. С другой стороны, в качестве предлагаемых медиаторов, отражающих противовоспалительные и регенераторные процессы, активно обсуждаются кортизол и нейротрофический фактор мозга (BDNF). Кортизол, с одной стороны, обладает доказанной противовоспалительной функцией, что приводит к подавлению вторичного повреждения при ЧМТ; с другой — являясь медиатором гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси (ГГНО), он опосредует стрессорные реакции, негативно влияющие на исход ЧМТ [16]. Так, предшествующий стресс и повышенный уровень кортизола до травмы могут усилить процессы воспаления и опосредовать развитие поздних осложнений ЧМТ [17].

Несмотря на многочисленные исследования динамики и роли ИЛ-6, кортизола и BDNF в клинических исследованиях, их роль и клиническая значимость при прогнозировании последствий ЧМТ остаются недостаточно изученными.

Цель исследования — оценка связи между уровнями ИЛ-6 (маркер воспаления), кортизола (маркер функционирования ГГНО) и BDNF (ключевой нейротрофический фактор) в остром и отдаленном (1 мес после травмы) периодах ЧМТ с характеристиками травмы, а также неврологическими и психическими нарушениями.

Материал и методы

Представленный анализ является частью когортного лонгитудинального проспективного исследования, проведенного в ГБУЗ «НПЦПН им. З.П. Соловьева ДЗМ» совместно с ГБУЗ «НИИСП им. Н.В. Склифосовского ДЗМ», в которое были включены 380 пациентов в возрасте от 18 до 75 лет, госпитализированных в остром периоде ЧМТ в ГБУЗ «НИИСП им. Н.В. Склифосовского» в период с 2017 по 2023 г.

Критерии невключения: сопутствующие злокачественные патологии или другие соматические состояния, предрасполагающие к ложной интерпретации биохимических маркеров; отсутствие результатов исследуемых параметров в остром и отдаленном периодах; тяжелая сочетанная травма (переломы костей таза и позвоночника, перелом бедренной кости, осложненные переломы ребер, повреждение внутренних органов); шоковое состояние с выраженной артериальной гипотонией (систолическое артериальное давление 60 мм рт.ст. и менее); признаки острого кровотечения: тахикардия в положении лежа с частотой сердечных сокращений 100 ударов в 1 мин, частота дыхательных движений >30 в 1 мин; выраженная гипоксия на предгоспитальном этапе с PaO₂ <20 мм рт.ст.; беременность; анамнестические данные с указанием на наличие психической и/или неврологической патологии, тяжелые патологии центральной нервной системы (в том числе пороки развития).

Протокол исследования одобрен локальным Этическим комитетом ГБУЗ «НПЦПН им. З.П. Соловьева ДЗМ» (№43 от 04.10.2019) и комитетом по медицинской этике ГБУЗ «НИИСП им. Н.В. Склифосовского ДЗМ» (№7-21 от 24.08.2021).

При поступлении всем пациентам были произведены: определение степени тяжести неврологического статуса по шкале комы Глазго (ШКГ) и количественное определение в плазме крови уровней ИЛ-6, кортизола и BDNF. Распределение пациентов в исследуемой когорте по тяжести ЧМТ было следующим: лЧМТ — 78%, срЧМТ — 17%, тЧМТ — 15%. Дополнительно в остром периоде ЧМТ уточнялся анамнез на наличие посттравматической амнезии, производилась запись скальповой электроэнцефалограммы (ЭЭГ).

Через 1 мес после ЧМТ всем пациентам был выполнен плановый осмотр, включающий неврологический осмотр, повторный анализ плазмы крови на ИЛ-6, кортизол, BDNF, оценку психического статуса. В ходе неврологического осмотра оценивались жалобы, проводились соответствующие пробы и инструментальные исследования. К интересующим жалобам были отнесены: уровень бодрствования при госпитализации (ШКГ); головная боль; головокружение; нарушение концентрации; эмоциональная лабильность; ухудшение сна; снижение зрения, обоняния и слуха; астения. Были проведены: координаторные пробы, в частности пальценосовая, пяточно-коленная, проба Ромберга (стандартная и усложненная); оценка мышечной силы и чувствительности; верификация нистагма. Врачом-психиатром была произведена оценка психического статуса с использованием диагностических шкал: Монреальской шкалы оценки когнитивных функций (MoCA); шкалы Гамильтона для оценки депрессии (HAM-D); госпитальной шкалы тревоги и депрессии (HADS); шкалы тревоги Спилбергера—Ханина (STAI). Во всех случаях для удобства интерпретации данные были поделены бинарно: 0 — патология отсутствует, 1 — патология верифицирована.

Статистический анализ проводился в Google Colaboratory на языке программирования Python с использованием библиотек matplotlib, numpy, pandas, seaborn, scipy.stats. Были использованы U-критерий Манна—Уитни, корреляционный анализ Спирмена и Пирсона, а также ROC-анализ. Для каждого из проведенных статистических тестов использовали сведения о пациентах с наличием исследуемых показателей, число пациентов для каждого теста указано в тексте.

Результаты

В первую очередь нами была проанализирована динамика изменений уровней ИЛ-6, кортизола, BDNF в течение 1 мес после ЧМТ (рис. 1). Уровень ИЛ-6 достоверно снизился через 1 мес после травмы по сравнению с уровнем при поступлении с 30,8±12,1 до 3,2±0,4 пг/моль. Уровень кортизола снизился с 463,6±24,9 до 393,4±13,2 нмоль/л, а уровень BDNF увеличился с 18,8±0,8 до 23,8±0,5 пг/моль.

Рис. 1. Динамика биохимических показателей после ЧМТ.

а — сравнение уровней ИЛ-6 (пг/моль) при поступлении и через 1 мес после ЧМТ (n=70 и 103 соответственно, p<0,001, тест Манна—Уитни); б — сравнение уровней кортизола (нмоль/л) при поступлении и через 1 мес после ЧМТ (n=77 и 104 соответственно, p=0,03, тест Манна—Уитни); в — сравнение уровней BDNF (пг/моль) при поступлении и через 1 мес после ЧМТ (n=46 и 101 соответственно, p<0,001, тест Манна—Уитни).

Полученные результаты характеризуют патогенетическую особенность развития ЧМТ: травма первоначально активирует биохимические каскады, сопряженные с воспалением и стрессорными реакциями, что отражается в изменениях уровней ИЛ-6 и кортизола; по мере развития острого периода ЧМТ активируются компенсаторные и регенеративные реакции, которые обусловливаются в том числе BDNF. Эти изменения в биохимическом составе крови, являясь патофизиологическими маркерами, могут быть связаны с тяжестью травмы, характеристиками и исходом травмы, что было проанализировано нами далее.

Для исследования связи между тяжестью ЧМТ и биохимическими показателями в остром периоде были сопоставлены уровни ИЛ-6, BDNF и кортизола с баллом по ШКГ в остром периоде ЧМТ (рис. 2).

Рис. 2. Зависимость биохимических маркеров ЧМТ в остром периоде от тяжести травмы.

а — связь между уровнем ИЛ-6 в остром периоде ЧМТ и тяжестью состояния при поступлении по ШКГ (n=68, корреляция Спирмена, p<0,001); б — связь между уровнем кортизола в остром периоде ЧМТ и тяжестью состояния при поступлении по ШКГ (n=68, корреляция Спирмена, p=0,02); в — связь между уровнем BDNF в остром периоде ЧМТ и тяжестью состояния при поступлении по ШКГ (n=43, корреляция Спирмена, p<0,001).

Проведенный анализ указывает на значимую корреляцию между уровнями маркеров в остром периоде ЧМТ и тяжестью состояния пациента, оцениваемой по ШКГ. Можно предполагать, что тяжесть ЧМТ определяется не только непосредственно травмирующим фактором и его свойствами, но и вторичными патологическими реакциями: значительное повышение провоспалительного цитокина и стрессорного фактора, ИЛ-6 и кортизола соответственно совместно с торможением регенеративных процессов, реализуемых BDNF, сопряжено с большей тяжестью травмы и, вероятно, с худшим неврологическим исходом.

Далее мы проанализировали связь между уровнями маркеров при поступлении и другими клиническими характеристиками ЧМТ, такими как наличие посттравматической амнезии и наличие патологии в ходе ЭЭГ-мониторинга. У пациентов с установленной амнезией значение ИЛ-6 было статистически значимо выше, чем без таковой (p=0,04); для кортизола и BDNF статистически значимой разницы выявлено не было (p=0,24 и p=0,23 соответственно). Для всех трех маркеров была выявлена статистически значимая связь с изменениями ЭЭГ: в группе с наличием любой патологической активности (медленноволновая региональная активность, эпилептиформная активность и др.) уровни ИЛ-6 и кортизола были выше (p<0,001 для обоих маркеров), а значения BDNF — ниже (p<0,001).

Следующим этапом исследования являлась проверка предложения, что указанные биохимические маркеры могут быть использованы в качестве предикторов отдаленных неврологических нарушений (через 1 мес после ЧМТ). Так, нами было установлено, что у пациентов с астенией через 1 мес после ЧМТ уровень ИЛ-6 при поступлении был статистически значимо выше, чем у пациентов без астения (p=0,035). Предиктивная способность ИЛ-6 была охарактеризована при помощи ROC-анализа (площадь под кривой, AUC=0,79) (рис. 3, а, б).

Рис. 3. ИЛ-6 при ЧМТ.

а — сравнение уровня ИЛ-6 при поступлении у пациентов с развившейся впоследствии астенией и без нее (n=44, p=0,04, тест Манна—Уитни); б — ROC-анализ предсказательной способности ИЛ-6 при поступлении в развитии астении в отдаленном периоде ЧМТ (n=44, ROC AUC=0,79); в — связь между уровнем ИЛ-6 через 1 мес после ЧМТ и результатами тестирования по шкале MoCA (n=71, p=0,065, корреляция Пирсона); г — корреляция между уровнем ИЛ-6 через 1 мес после ЧМТ и результатами HAM-D тестирования (n=79, p=0,089, корреляция Пирсона).

Завершающим этапом являлась оценка связи между уровнями исследуемых маркеров и психическим статусом пациентов через 1 мес после ЧМТ. Высокий уровень ИЛ-6 через 1 мес после травмы на уровне статистически значимой тенденции коррелирует с более выраженными отклонениями по результатам тестов HAM-D и MoCA (p=0,089 и p=0,065 соответственно) (рис. 3, в, г).

Обсуждение

В данном исследовании продемонстрирована динамика изменений уровней ИЛ-6, кортизола и BDNF в течение 1 мес после травмы, которые отражают патогенетический механизм развития ЧМТ: уровни ИЛ-6 и кортизола снижаются, тогда как уровень BDNF повышается, что характеризует динамику первичного повреждения и вторичных восстановительных процессов. В остром периоде уровни ИЛ-6, кортизола и BDNF зависели от тяжести состояния пациента: низкий уровень BDNF и высокие — ИЛ-6 и кортизола были ассоциированы с более тяжелой травмой. Кроме того, продемонстрирована ассоциация этих маркеров с наличием амнезии и патологических изменений на ЭЭГ в остром периоде ЧМТ, а также с клинической картиной через 1 мес после травмы, что подчеркивает их клиническую значимость.

Определение в крови медиаторов воспаления, отражающих динамику провоспалительных и противовоспалительных процессов в мозге, являются одним из наиболее перспективных направлений при поиске биомаркеров тяжести ЧМТ и прогнозировании ее последствий. Значение ИЛ-6 в контексте ЧМТ двойственно — ИЛ-6 способствует нейрогенезу и регенерации при моделировании ЧМТ на животных, но также может способствовать нарушению целостности гематоэнцефалического барьера и прогрессированию отека мозга [18]. Стоит отметить, что большая доля исследований отмечает связь повышенного ИЛ-6 и негативных исходов травмы [19, 20]. В нашем исследовании ИЛ-6 являлся маркером тяжести травмы в остром периоде, а также был ассоциирован с другими клиническими проявлениями травмы как в остром периоде, так и через 1 мес после травмы, подчеркивая его патогенетическую роль в развитии вторичных повреждений при ЧМТ. В качестве предлагаемых медиаторов и маркеров восстановительных функций после ЧМТ мы использовали кортизол и BDNF. Кортизол, с одной стороны, обладает доказанной противовоспалительной функцией, что потенциально приводит к подавлению вторичного повреждения при ЧМТ, а с другой — являясь медиатором ГГНО, опосредует стрессорные реакции, негативно влияющие на исходы ЧМТ, в том числе потенцируя воспаление в мозге [17]. Клинические когортные исследования показывают, что высокие значения кортизола в остром периоде ЧМТ не только сопоставимы с оценкой по ШКГ и отражают тяжесть состояния непосредственно после ЧМТ, но и выступают в качестве предиктора отдаленных нарушений, в частности оценки по шкале исходов Глазго [21]. В нашем исследовании кортизол увеличивался в остром периоде ЧМТ, отражая стрессорный ответ ГГНО, однако не был достоверно связан с неврологическими и психическими нарушениями через 1 мес после ЧМТ. Изучение роли глюкокортикоидов в развитии отдаленных последствий ЧМТ является значимой задачей клинических и трансляционных исследований [22, 23]. Роль BDNF заключается в регулировании функций, развития и выживания нейронов и нейрональных контактов. Первоначально данный фактор активно изучался в контексте нейродегенеративных заболеваний и возможности их лечения, однако в настоящее время большой интерес BDNF вызывает как потенциальный маркер тяжести и исходов ЧМТ. Исследования предполагают связь между сниженным уровнем нейротрофического фактора и неблагоприятным течением травмы, например между психиатрическими расстройствами и когнитивными дефицитами [24, 25]. В данном исследовании мы наблюдали значимое снижение BDNF в остром периоде ЧМТ, однако оно не было значимо ассоциировано с последствиями травмы.

Следует отметить, что доступные на данный момент научные работы предлагают множество других лабораторных показателей, которые способны охарактеризовать течение травмы в остром периоде [26]. Вторичное повреждение головного мозга включает в себя различные биохимические каскады и маркеры: повышение кальций-связывающего белка S-100β и нейронспецифической енолазы [13]; изменение уровней креатинфосфокиназы-BB, глиального фибриллярного кислого белка, тау-белка [12]; варибельность продукции лактат-дегидрогеназы [14]; дезорганизация метаболизма жирных кислот; характеризующееся гипопродукцией холина и L-карнитина нарушение регуляции гликолиза и пентозофосфатного пути, результатом которого являются возрастание концентраций глюкозо-1-фосфата, глюкозо-6-фосфата, фруктозо-6-фосфата и снижение пирувата [15]. Дальнейшие исследования могут выявить и другие патогенетические маркеры ЧМТ, связанные с клиническим течением, прогнозом и развитием осложнений травмы.

Ограничения

Данная работа является частью проспективного исследования ЧМТ, проведенного в 2017—2023 гг. Непродолжительный срок наблюдения (1 мес) является ограничением в данном исследовании. Не исключено, что вторичное повреждение, модулируемое ИЛ-6, кортизолом и BDNF, проявляется на более отдаленных временных точках после ЧМТ, что является предметом нашего дальнейшего изучения.

Заключение

Полученные результаты могут быть использованы для изменения стратегии ведения острого периода ЧМТ. Так, учитывая связь изученных маркеров с процессами вторичного повреждения в мозге, требует подробного изучения применение медикаментозных средств, модулирующих активность ИЛ-6 и кортизола, и/или аналогов BDNF для подавления повреждающих каскадов и стимулирования регенаторной активности, что потенциально способно снизить количество неблагоприятных исходов ЧМТ. Важным наблюдением является и то, что тенденция связи между уровнем маркеров и клинической симптоматикой сохраняется и в отдаленном периоде травмы. Таким образом, мы можем говорить о возможности применения ИЛ-6, кортизола и BDNF в качестве скрининг-маркеров в отношении пациентов с ЧМТ.

Исследование проведено в рамках научной работы «Неврологические и психиатрические осложнения черепно-мозговой травмы: биомаркеры и подходы к их коррекции», выполненной в ГБУЗ «Научно-практический психоневрологический центр им. З.П. Соловьева ДЗМ».

The study was conducted as part of the research project «Neurological and Psychiatric Complications of Traumatic Brain Injury: Biomarkers and Approaches to Their Correction», performed at the Moscow Research and Clinical Center for Neuropsychiatry.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.