Введение

Острый панкреатит — полиэтиологичное заболевание, в основе которого лежит асептический некроз панкреатоцитов с развитием дисфункции органа и присоединением вторичной гнойной инфекции [1]. Частота выявления панкреатита составляет 10—50 случаев на 100 000 человек. Несмотря на развитие современных методов диагностики, хирургического лечения и принципов комплексной интенсивной терапии, общая летальность остается высокой: 7—15%, а при деструктивных формах — 40—70% и не имеет тенденции к снижению [2].

Основными этиологическими факторами развития острого панкреатита считаются заболевания гепатобиллиарной зоны, злоупотребление алкоголем, осложнение медицинских вмешательств (ретроградной холангиопанкреатографии), на которые приходится соответственно 48,5%, 19,1% и 9,0% всех случаев заболевания, остальные факторы, на которые приходится меньше 23%, необходимо изучать [3—5].

Общепринятая ферментативная теория развития острого панкреатита подразумевает внутриклеточную активацию трипсиногена и запуск типового патологического процесса с активацией проферментов второй линии (химотрипсина, эластазы, калликреина, карбоксипептидазы, фосфолипазы А2, колипазы), которые вызывают локальный асептический некроз тканей железы и активируют миграцию нейтрофилов в очаг воспаления [6, 7]. Активация неконтролируемого цитокинового каскада (фактора некроза опухоли-альфа (ФНО-α), интерлейкина (ИЛ)-1, ИЛ-6, ИЛ-8), молекул адгезии, белков острой фазы, фактора активации тромбоцитов, кининов, хемокинов приводит к развитию и манифестации признаков синдрома системного эндотоксикоза — процесса патологического воздействия на организм токсических субстанций эндогенного происхождения в условиях недостаточности функционирования естественных детоксикационных систем, итогом которого является развитие синдрома полиорганной дисфункции [8, 9].

Благодаря развитию технологического процесса появилась возможность корректировать степень выраженности эндогенной интоксикации с помощью методов экстракорпоральной детоксикации (ЭКД), что позволяет надеяться на улучшение результатов лечения данной категории пациентов [10, 11].

В развитии системных нарушений одну из ключевых ролей играет высвобождение в системный кровоток внеклеточной ДНК (вДНК) из макрофагов поврежденных тканей. По данным литературы, накопление вДНК в кровотоке коррелирует с развитием синдрома полиорганной недостаточности и, возможно, является независимым фактором (предиктором) неблагоприятного исхода [12—14]. Таким образом, весьма целесообразно и патогенетически обоснованно выглядит удаление (селективная плазмосорбция — СП) вДНК из системы центрального кровотока, что поможет предотвратить развитие органной недостаточности и уменьшить частоту неблагоприятных исходов у пациентов с тяжелым острым панкреатитом.

С патофизиологической точки зрения данный метод ЭКД выглядит весьма обнадеживающе и перспективно, однако в настоящий момент в зарубежной и отечественной литературе нет данных о возможной эффективности этого метода у данной категории пациентов, что побуждает практикующих специалистов к проведению клинических исследований.

Цель исследования — оценить безопасность и клинико-лабораторную эффективность применения метода селективной плазмосорбции (СП) у пациента с тяжелым острым панкреатитом.

Материал и методы

Характеристика пациента и методов обследования

Больной М., 43 года. Пол мужской. Рост 174 см. Вес 98 кг. Индекс массы тела 32,3 кг/м². Тип телосложения гиперстенический. Кожный покров обычного цвета, теплый, нормальной влажности. Температура тела 37,1°C. Подкожно-жировая клетчатка развита избыточно. Отеков нет. Поступил в отделение реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ) с диагнозом острого панкреатита. На момент поступления состояние тяжелое. Жалобы на тянущие боли в области пупка, вздутие живота, тошноту, одышку. Сознание ясное. Доступен к продуктивному контакту.

Из анамнеза известно, что во время праздничных мероприятий употреблял жирную пищу (шашлык) и алкоголь. Через 3 дня больной отметил тянущие боли в брюшной полости, тошноту, рвоту, вздутие живота. Бригадой скорой помощи госпитализирован. При поступлении в стационар пациенту выполнен комплекс клинико-лабораторного мониторинга, инструментальных и диагностических методов обследования.

С учетом клиники дыхательной недостаточности, водно-электролитных и метаболических нарушений пациент осмотрен врачом — анестезиологом-реаниматологом и госпитализирован в ОРИТ.

В ходе наблюдения и лечения данного клинического случая тяжелого острого панкреатита на первом этапе пациенту проводили комплексную интенсивную терапию и выполняли клинико-лабораторное обследование с оценкой маркеров эндогенной интоксикации. На втором этапе исследования, при ухудшении состояния, пациенту выполняли процедуры СП, на третьем этапе исследования проводили динамический клинико-лабораторный мониторинг и обработку полученного материала.

На первом этапе исследования в отделении реанимации и интенсивной терапии пациенту начато проведение комплексной интенсивной терапии согласно национальным клиническим рекомендациям по лечению острого панкреатита [15, 16] и рекомендациям Американского общества гастроэнтерологов [7], включающей: инфузионную терапию, направленную на коррекцию нарушений кислотно-основного состояния (КОС) и водно-электролитного баланса; стимуляцию диуреза; предупреждение тромбоэмболических осложнений и стресс-язв желудочно-кишечного тракта, а также респираторную и инотропную/вазопрессорную поддержку. Выполнена катетеризация эпидурального пространства, установлен интестинальный и желудочный зонды для декомпрессии желудка.

В качестве факторов эндогенного токсикоза определяли концентрацию ИЛ-1, ИЛ-6, ФНО-α и вДНК. На начальном этапе определяли концентрацию цитокинов до начала процедуры ЭКД и после ее проведения — в 1-е, на 2-е, 3-и, 5-е и 7-е сутки лечения.

С учетом патофизиологической модели развития тяжелого острого панкреатита и роли вДНК в формировании полиорганной недостаточности подтверждением эффективности проводимой СП помимо улучшения клинико-лабораторных показателей явилась положительная динамика концентрации ИЛ-1, ИЛ-6, ФНО-α и вДНК.

Выполняли мониторинг жизненно важных функций органов и систем: инвазивное измерение уровня артериального давления (АД), центрального венозного давления, внутрибрюшного давления (ВБД), частоты сердечных сокращений (ЧСС), сатурации гемоглобина артериальной (SaO₂) и центральной венозной крови кислородом, показателей газового состава артериальной и венозной крови, КОС и водно-электролитного баланса. Ежесуточно оценивали основные клинические, биохимические и гематологические параметры крови. Тяжесть состояния при поступлении оценивали по интегральным шкалам SOFA (Sequential Organ Failure Assessment) и SAPS II (Simplified Acute Physiology Score), риск неблагоприятного исхода — по шкале APACHE II (Acute Physiology And Chronic Health Evaluation II). При проведении статистического анализа учитывали худший показатель за истекшие сутки.

Проводили комплексную интенсивную терапию, включавшую вазопрессорную поддержку, инфузионную терапию, парентеральное питание и/или нутритивную поддержку питательными смесями через назогастральный/интестинальный зонд, профилактику образования стресс-язв желудочно-кишечного тракта, респираторную поддержку, обезболивание, профилактику тромбоэмболических осложнений. Антибактериальную терапию проводили при наличии симптомов инфицированного острого панкреатита (C-реактивный белок (СРБ) >150 мг/л, прокальцитонин >3,8 нг/мл) или при альтернативных источниках инфекции. Состав базовой инфузионной терапии включал растворы изоосмолярных кристаллоидов (стерофундин-ИЗО или изотонический раствор натрия хлорида). Достаточность проводимой терапии оценивали классическими критериями по достижении темпа мочеотделения более 0,5—1,0 мл на 1 кг массы тела в час, уровня среднего АД >65 мм рт.ст.; центрального венозного давления 8—12 мм рт.ст., сатурации центральной венозной крови более 70%, результатов диаметра нижней полой вены.

В связи с симптомами дыхательной недостаточности, нарушением КОС и нестабильной гемодинамикой выполнили интубацию трахеи и перевод больного на искусственную вентиляцию легких (ИВЛ). Критериями перевода пациента на ИВЛ послужили частота дыхания >35 в минуту, PaO₂ (FiO₂=1,0) <250 мм рт.ст., pH <7,15, прогрессирующее ухудшение общего состояния и необходимость проведения вазопрессорной поддержки.

Процедуру ИВЛ проводили через оротрахельную трубку 9,0 аппаратом Evita XL (Dräger Medical GmbH, Германия). Режим ИВЛ: BIPAP, параметры: Vt 490—560 мл, T insp 1,2 с; P insp 19 мбар; f 18/мин, f ap 18/мин; f spont 0/мин; PEEP 14 мбар; R 0,20; FiO₂ 0,40; SpO₂ 93%. Дыхание равномерно проводилось во все отделы. Хрипы, крепитирующие в нижних отделах с обеих сторон. Гемодинамика нестабильная, проводили инфузию норадреналина 0,58 мкг на 1 кг массы тела в минуту. Тоны сердца ясные. Ритм сердца правильный. Мониторинг электрокардиограммы (ЭКГ): синусовая тахикардия. Пульс на магистральных и периферических артериях удовлетворительного наполнения. Уровень АД 89/40 мм рт.ст. ЧСС 127 в мин. Язык чистый, влажный. Живот вздут, мягкий, на пальпацию не реагирует. Перистальтических шумов нет. ВБД 18 см рт.ст. Перитонеальные симптомы отрицательные. Моча желтого цвета, концентрированная, 490 мл. Видимых повреждений кожного покрова нет.

На втором этапе исследования, на фоне отрицательной клинико-лабораторной динамики, включая сохраняющийся метаболический лактат-ацидоз (pH ≤7,15, лактат ≥2,0 ммоль/л, BE ≤ –2,0 мэкв/л), необходимость вазопрессорной поддержки (нарастающие дозы), ухудшение общего состояния пациента (увеличение оценки в баллах по шкале SOFA) и отсутствие эффекта от стандартной комплексной интенсивной терапии в течение 48 ч, инициировано проведение ЭКД. В качестве метода ЭКД применена СП вДНК. Перфузия плазмы крови осуществлялась в 1-е, на 2-е, 3-и, 4-е и 5-е сутки лечения. Для проведения первого этапа процедуры СП использовали аппарат MultiFiltrate (Fresenius Medical Care AG & Co., Германия), плазмафильтры PlasmaFlux P2 dry (Fresenius Kabi AG, Германия) для получения плазмы. На втором этапе плазмосорбции применяли сорбционную систему «НуклеоКор» (ООО Научно-производственная фирма «Покард», Россия). Процедуру СП проводили по закрытому контуру, что не требовало применения препаратов с онкотическим эффектом. В ходе процедуры удавалось обработать от 2 до 3 объемов (5—10 л) циркулирующей плазмы (ОЦП). Значение ОЦП рассчитывали по формуле:

ОЦП (мл)=k·m·(1–Ht),

где Ht — гематокрит, Ед; m — масса тела, кг; k — коэффициент (для мужчин — 75, для женщин — 67).

На третьем этапе исследования выполняли динамический клинико-лабораторный мониторинг и обработку полученного материала.

Результаты

Основные лабораторные показатели на момент поступления пациента в ОРИТ (1-е сутки) представлены в табл. 1.

Таблица 1. Основные лабораторные показатели в 1-е сутки пребывания в отделении реанимации и интенсивной терапии

Примечание: АлАТ — аланинаминотрансфераза; АсАТ — аспартатаминотрансфераза; ЛДГ — лактатдегидрогеназа; ЩФ — щелочная фосфатаза; СРБ — C-реактивный белок; РСТ — прокальцитонин; АЧТВ — активированное частичное тромбопластиновое время; МНО — международное нормализованное отношение; КФК — креатинфосфокиназа; pH — водородный показатель; SBEc — избыток буферных оснований крови; pO₂ — парциальное давление кислорода; pCO₂ — парциальное давление углекислого газа; sO₂ — сатурация смешанной венозной крови; K⁺ — калий; Na⁺ — натрий; Ca⁺⁺ — кальций; PaO₂/FiO₂ — отношение парциального давления кислорода в артериальной крови к фракции кислорода во вдыхаемом газе (синонимы — индекс оксигенации, индекс гипоксемии, индекс Горовица); ПТВ — протромбиновое время; ПТИ — протромбиновый индекс.

В ОРИТ (1-е сутки) выполнены ультразвуковое исследование (УЗИ) органов брюшной полости, УЗИ вен нижних конечностей, мультиспиральная компьютерная томография (МСКТ) головного мозга и грудной клетки, ЭКГ. Результаты представлены в табл. 2.

Таблица 2. Результаты диагностических методов обследования в 1-е сутки пребывания в отделении реанимации и интенсивной терапии

Учитывая клинико-лабораторные данные, установили диагноз: «Тяжелый острый панкреатит алиментарной этиологии с формированием неинкапсулированных жидкостных скоплений в эпигастрии, в малом сальнике, в перипанкреальной клетчатке во всех отделах, по фасции Герота с переходом на фасцию Цукеркандля с обеих сторон с распространением в латеральные каналы до входа в малый таз. Фон: токсическое действие этилового спирта. Осложнения: ферментативный шок; синдром полиорганной недостаточности (острая дыхательная, острая сердечно-сосудистая, острая почечная недостаточность); водно-электролитные и метаболические нарушения; острый респираторной дистресс-синдром; двусторонний гидроторакс».

На фоне проводимой комплексной интенсивной терапии у пациента сохранялась клиника ферментативного шока: нестабильная гемодинамика с высокими дозами вазопрессорной поддержки, нарушение кислотно-основного состояния с гиперлактатемией, клиника дыхательной недостаточности, снижение темпа мочеотделения. Решено выполнить процедуру СП. Процедура выполнена без осложнений. Длительность процедуры составила 6,5 ч. Объем обработанной плазмы 10 л (3,1 ОЦП). Антикоагуляцию контура осуществляли введением гепарина 1000 Ед/ч.

На 2-е сутки проведения комплексной интенсивной терапии состояние больного с умеренной положительной динамикой: продолжали проведение медикаментозной седации (вне седации пациент в сознании, возбужден, гиперпноэ). Проводили ИВЛ в режиме SIMV (Synchronized Intermittent Mandatory Ventilation — синхронизированная перемежающаяся принудительная вентиляция). Гемодинамика стабильная на фоне инфузии вазопрессоров (норадреналин 0,23 мкг на 1 кг массы тела в минуту). Живот вздут, мягкий. Перистальтика единичная. Уровень ВБД 14 см рт.ст. Диурез 890 мл/сут. На фоне комплексной интенсивной терапии в основных лабораторных показателях отмечали регресс признаков гиповолемии, гемоконцентрации, улучшение респираторных показателей и КОС. Сохранялась высокая концентрация интерлейкинов и вДНК (табл. 3).

Таблица 3. Основные лабораторные показатели с 1-х по 7-е сутки пребывания в отделении реанимации и интенсивной терапии

Примечание. АлАТ — аланинаминотрансфераза; АсАТ — аспартатаминотрансфераза; ЛДГ — лактатдегидрогеназа; ЩФ — щелочная фосфатаза; СРБ — C-реактивный белок; РСТ — прокальцитонин; ЧСС — частота сердечных сокращений; САД — среднее артериальное давление; ИВЛ — искусственная вентиляция легких; pH-водородный показатель; SBEc — избыток буферных оснований крови; K⁺ — калий; pO₂/FiO₂ — респираторный индекс (Горовица); ИЛ — интерлейкин; ФНО-α — фактор некроза опухоли-альфа; вДНК — внеклеточная дезоксирибонуклеиновая кислота; SOFA — шкала органной дисфункции; APACHE II — шкала риска неблагоприятного исхода; SAPS II — шкала тяжести состояния.

Решено выполнить повторную процедуру ПС. Процедура проведена без осложнений. Длительность процедуры составила 6 ч, объем обработанной плазмы 9,3 л (2,9 ОЦП). Антикоагуляцию контура осуществляли введением гепарина 500 Ед/ч.

К 3-м суткам проведения комплексной интенсивной терапии у пациента отмечали положительную динамику в виде стабилизация гемодинамики (снижение дозы норадреналина до 0,04 мкг на 1 кг массы тела в минуту), улучшение респираторного индекса, уменьшение содержания лейкоцитов и снижение уровня маркеров системной воспалительной реакции (см. табл. 3). Концентрация ИЛ-1 снизилась на 56,10%, ИЛ-6 — на 48,87%, ФНО-α — на 56,63%, вДНК — на 92,78% от исходных значений.

К 4-м суткам удалось полностью стабилизировать показатели гемодинамики, поэтапно отлучить больного от респиратора и перевести на самостоятельное дыхание. В последующие дни проведения комплексной интенсивной терапии состояние пациента стабилизировалось, больной активизирован, на 10-е сутки переведен в хирургическое отделение, на 24-е сутки выписан из стационара под амбулаторное наблюдение врача-хирурга и врача-гастроэнтеролога.

Обсуждение

В основе патогенетической модели тяжелого острого панкреатита лежит локальный воспалительный процесс в тканях поджелудочной железы с развитием синдрома системной эндогенной интоксикации, осложненного полиорганной недостаточностью [4, 9]. Наиболее значимыми диагностическими маркерами эндогенной интоксикации являются концентрации интерлейкинов и вДНК. С учетом данной патогенетической модели, на наш взгляд, весьма целесообразным представляется использование различных методов ЭКД, что, по мнению многих исследователей, улучшает прогноз течения и исход заболевания [9, 13, 17, 18]. Данная концепция продемонстрирована в исследовании на 80 пациентах с сепсисом, в котором показана прямая зависимость концентрации вДНК, тяжести состояния пациентов и частоты неблагоприятного исхода [14]. Данные, приведенные в нашем клиническом наблюдении, подтверждают факт, что уже к 3-м суткам терапии удалось уменьшить тяжесть органной дисфункции по шкале SOFA с 6 до 3 баллов, что увеличило шансы на благополучный исход.

Аналогичные результаты продемонстрированы зарубежными исследователями на 30 пациентах с сепсисом, доказана корреляция концентрации вДНК с уровнями маркеров системного воспаления (СРБ, РСТ, лактата) и тяжестью органной дисфункции по шкале SOFA [19]. Полученные нами результаты в виде значимой регрессии маркеров системной воспалительной реакции к 5-м суткам терапии (СРБ с 64,3 до 36,4 мг/л (43,4%), лейкоцитов с 16,2 до 10,1·10⁹/л (37,65%), ИЛ-1 с 224,1 до 34,6 пг/мл (84,56%), ИЛ-6 с 423,4 до 123,7 пг/мл (70,78%), ФНО-α с 627,2 до 171,3 пг/мл (72,69%), вДНК с 2270 до 86 нг/мл (96,21%), палочкоядерного сдвига с 18% до 17%) и нормализации кислотно-основного состояния уже к 3-м суткам терапии (pH с 7,15 до 7,31, ВЕ с –11,2 до –2,6, лактата с 4,9 до 1,4 ммоль/л) подтверждают факт благоприятного течения заболевания. Редукция концентрации вДНК в системном кровотоке находит свое отражение в снижение тяжести органной дисфункции по шкале SOFA с 6 до 1 балла и риска неблагоприятного исхода по шкале APACHE II с 24 баллов на момент поступления до 12 баллов к 7-м суткам терапии. Данные факты убедительно демонстрируют высказанное предположение научного сообщества о важной роли концентрации вДНК в течении и исходе заболеваний, сопряженных с системным эндотоксикозом, и о значимости скорейшей элиминации из кровотока данного маркера для улучшения результатов лечения пациентов этой когорты.

Интересные результаты продемонстрированы зарубежными исследователями при лечении септического шока, осложненного развитием острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС). Показано, что развитие ОРДС сопряжено с высокими концентрациями вДНК, снижение уровня данного показателя может благоприятно отразиться на течении заболевания; по всей видимости, вДНК будет являться новой мишенью при выборе стратегии комплексной интенсивной терапии в будущем [20]. Другие исследователи отмечают, что при развитии инфекции дыхательных путей наблюдается высокая концентрация вДНК, а ее снижение может положительно влиять на течение воспалительного процесса в легких [21—23]. Это и продемонстрировано нами на примере конкретного пациента в виде увеличения респираторного индекса с 248 до 315 к 5-м суткам терапии, что позволило перевести пациента на самостоятельное дыхание, при этом длительность инвазивной ИВЛ составила 4 сут на фоне последовательных процедур СП вДНК.

Таким образом, положительный опыт нашего клинического наблюдения показал важную роль процедуры СП вДНК в ведении пациента с тяжелым острым панкреатитом. Однако значение данной процедуры в развитии системных процессов и влияние концентрации вДНК на органопротективную функцию при синдроме полиорганной недостаточности и исход заболевания остаются неясными, что означает необходимость проведения дальнейших клинических исследований.

Заключение

Первый клинический опыт применения сорбционной системы экстракорпорального очищения крови «НуклеоКор» для процедуры селективной плазмосорбции внеклеточной ДНК продемонстрировал ее эффективность в комплексной интенсивной терапии пациента с тяжелым острым панкреатитом, быструю нормализацию основных клинико-лабораторных показателей гемодинамики, газообмена и маркеров синдрома системной эндогенной интоксикации (СРБ, ИЛ-1, ИЛ-6, ФНО-α, внеклеточной ДНК).

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.