Функции витаминов группы B в организме человека
В организме человека витамин B12 тесно связан с функционированием двух ферментных систем. Во-первых, от наличия витамина B12 зависит активность метионинсинтазы, которая необходима для образования метионина. Именно этот фермент катализирует перенос метильной группы от метилтетрагидрофолата к гомоцистеину, образуя метионин посредством двухэтапной реакции. В свою очередь метионин через цикл S-аденозилметионин/S-аденозилгомоцистеин передает метильную группу многочисленным макромолекулам (липиды, белки, ДНК), обеспечивая их метилирование. Указанные реакции участвуют в эпигенетической регуляции экспрессии генов (за счет метилирования ДНК), синтезе тимидина, утилизации гомоцистеина и др. [1].
Вторым B12-зависимым ферментом человека является мутаза метилмалонил-КоА, которая необходима для превращения метилмалонил-КоА в сукцинил-КоА и впоследствии — в сукцинат, промежуточный продукт цикла трикарбоновых кислот. Данный фермент замыкает важную биохимическую цепь пропионил-КоА, образующегося в результате катаболизма аминокислот метионина, изолейцина, треонина и валина, а также некоторых жирных кислот. После карбоксилирования пропионил-КоА-карбоксилазой образуется метилмалонил-КоА — субстрат для метилмалонил-КоА-мутазы, расположенный в митохондриальном матриксе [2]. Отсутствие или снижение активности метилмалонил-КоА-мутазы (наследственные дефекты апопротеина, дефицит B12 и пр.) ведут к образованию токсичной метилмалоновой кислоты (ММА), избыток которой в нормальных условиях выводится с мочой.
Гематологические нарушения, обусловленные дефицитом витамина B12, вполне могут быть следствием дисфункции указанных ферментных систем, однако поражение центральной и периферической нервных систем при гиповитаминозе B12 не может быть объяснено исключительно их дисфункцией. Учитывая, что перенос метильных групп описан для более чем 100 биохимических реакций [3], можно предположить, что неврологические проявления гиповитаминоза могут иметь и другие причины. В частности, они могут возникнуть в результате нарушения метилирования таких липидов и белков нейронов, как основной белок миелина, который составляет примерно 1/3 миелина периферических нервов и спинного мозга [4], хотя такое предположение поддерживается не всеми исследователями и нуждается в дополнительных доказательствах [5]. Нарушение метилирования геномной ДНК, приводящее к дефектам регуляции экспрессии генов, было обнаружено при некоторых полинейропатиях (ПНП), в частности диабетической (ДПН). Несомненный интерес представляют новые данные о внутриклеточном окислительно-восстановительном цикле витамина B12 и его возможном действии в качестве клеточного антиоксиданта, которые могут помочь более точно объяснить механизмы поражения нервной системы при дефиците B12 [6].
Тиамин (витамин B1) является коферментом транскетолазы, пируватдегидрогеназы, ряда других ферментов цикла Кребса. Дефицит тиамина вызывает снижение утилизации глюкозы различными клетками, в том числе нейронами, и снижение выработки АТФ. Дефицит энергии при определенных условиях может сопровождаться повышением концентрации глутамата и развитием нейротоксического эффекта. Кроме того, в нервной ткани тиамин принимает участие в процессах фосфорилирования рапсина — белка, связанного с ацетилхолиновыми рецепторами, принимая тем самым участие в контроле деятельности холинергических синапсов. Пиридоксин (витамин B6) участвует в синтезе гема, выполняет роль кофактора в разнообразных внутриклеточных химических реакциях, вовлечен в процессы трансформации и утилизации аминокислот.
Витамины группы B принимают непосредственное участие в процессах созревания и дифференцировки шванновских клеток, способствуют формированию миелиновой оболочки, активируют процессы ее регенерации в условиях перенесенного поражения [7]. Имеются также данные о влиянии, которое нейротропные витамины оказывают на процессы спраутинга и синаптогенеза в процессе созревания организма млекопитающего и в восстановлении функции после перенесенного поражения [8]. Эффективность таких процессов во многом определяет нормальную деятельность зрелого организма (в частности, обучение), степень компенсации нарушенных функций в условиях патологии и может зависеть не только от энергетических процессов, но и от синтеза многочисленных ростовых и нейротрофических факторов, участие в которых также принимают витамины.
Вполне вероятно, что особенности клинической картины дефицита витаминов группы B, преимущественное поражение центральной и периферической нервных систем, органов кроветворения, темпы прогрессирования заболевания в значительной степени определятся генетическими характеристиками индивидуума. Так, в итоге метаанализа результатов обследования более 800 пациентов, страдающих генетически обусловленными нарушениями обмена витамина B12, авторы установили, что характер и выраженность клинических проявлений гиповитаминоза в значительной степени определяются именно характером и комбинацией имеющихся мутаций [9].
Имеющиеся данные свидетельствуют о важной роли гиповитаминозов в патогенезе различных ПНП, хотя ее значимость может быть различной. В ряде случаев значимость гиповитаминоза является ключевой, при этом восполнение дефицита витаминов приводит к значительному клиническому эффекту. Наблюдение за пациентами с ПНП различного генеза позволило описать условную группу больных с витамин-B12-чувствительной ПНП [10]. Отличительной чертой такого состояния является возможность изолированного развития неврологических расстройств без гематологических и других соматических нарушений, в том числе реагирующих на возмещение дефицита витамина B12. Развитие такой ПНП может быть обусловлено оксидативным стрессом, при том что стандартные способы определения витамина в крови могут не выявлять патологии. Исходя из высказанного предположения, авторы считают, что вследствие отсутствия надежных предикторов ответа на терапию витамином B12 его введение следует эмпирически назначать большинству пациентов с ПНП.
Вероятно, существуют механизмы, объединяющие функции указанных витаминов в нервной системе, вследствие чего обоснованным является выделение их в группу нейротропных витаминов. Действие этих витаминов в организме может носить взаимодополняющий характер, некоторые их функции тесно взаимосвязаны, поэтому роль нейротропных витаминов в деятельности нервной системы в норме и патологии вызывает значительный интерес.
Нейротропные витамины и заболевания периферической нервной системы
Вне зависимости от основной причины, обусловившей развитие ПНП, и особенностей ее патогенеза, дефицит витаминов, в частности витамина B12, ассоциирован с повышенным риском поражения периферических нервов. Указанное предположение подтверждается результатами популяционного Роттердамского исследования, в которое были включены 1565 участников (медиана возраста 73,6 года, межквартильный диапазон 64,6—78,8, 53,5% женщин), из которых у 215 (13,7%) имелась подтвержденная хроническая аксональная ПНП — заболевание, многие вопросы патогенеза которого далеки от разрешения [11]. В ходе исследования оценивалась роль различных генетических и средовых факторов развития данного типа ПНП. Оказалось, что более высокие показатели полигенного индекса, характеризующего набор мутаций, связанных с риском развития СД 2-го типа, индекс массы тела (ИМТ) и употребление алкоголя были связаны с более высокой распространенностью хронической аксональной ПНП, тогда как более высокие значения данного индекса для витамина B12, напротив, были связаны с меньшей распространенностью ПНП. Эти эффекты были наиболее выражены для значений индекса с мягкими порогами значимости для СД 2-го типа и ИМТ (ОРСД 2 типа 1,21; 95% ДИ 1,05—1,39 и ОРИМТ 1,21; 95% ДИ 1,04—1,41) и для самых строгих порогов значимости концентрации витамина B12 и потребления алкоголя (ОРуровень витамина B12, 0,79; 95% ДИ 0,68—0,92 и ОРпотребление алкоголя 1,17, 95% ДИ 1,02—1,35). Результаты исследования свидетельствуют о связи СД 2-го типа, уровня витамина B12 и некоторых других факторов с развитием хронической аксональной ПНП. С одной стороны, эти данные подтверждают предположение о сложности патогенеза данного заболевания, а с другой — свидетельствуют о роли гиповитаминоза B12 в качестве самостоятельного фактора риска его развития.
Роль нарушения обмена витаминов группы B в развитии ПНП у пациентов с СД 2-го типа достаточно хорошо изучена. В связи с этим интерес представляют результаты масштабного ретроспективного когортного исследования, проведенного в Южной Корее [12]. В данном исследовании анализировалась заболеваемость ДПН в зависимости от наличия дефицита витамина B12, а также частота гиповитаминоза B12 в зависимости от наличия ДПН. Авторы установили, что заболеваемость ДПН, рассчитанная на 10 000 человеко-лет, составила 179,7 и 76,6 в группах с дефицитом витамина B12 и без такового соответственно. Скорректированный ОР составил 1,32 (95% ДИ 1,21—1,44, p<0,05). С другой стороны, частота дефицита витамина B12 на 10 000 человеко-лет составила 250,6 и 129,4 среди пациентов с ДПН и без ДПН соответственно. Скорректированный ОР составил 2,44 (95% ДИ 2,24—2,66, p<0,05). Авторы сделали вывод о том, что частота возникновения ДПН увеличивается при дефиците витамина B12, а частота дефицита витамина B12 также была высокой у пациентов с ДПН. Следует отметить противоположные эффекты метформина в наблюдавшихся когортах. Оказалось, что применение метформина было ассоциировано с повышенным риском развития ДПН у пациентов с дефицитом витамина B12 (ОР 5,76; 95% ДИ 5,28—6,29), однако назначение метформина было связано с уменьшением частоты случаев развития гиповитаминоза B12 у пациентов с ДПН (ОР 0,68; 95% ДИ 0,62—0,74, p<0,05). Полученные результаты не позволяют объяснить повышенную вероятность развития ДПН при назначении метформина только дефицитом витамина B12 и являются основанием для определения дальнейшей причинно-следственной связи между возникновением ДПН, дефицитом витамина B12 и применением метформина, а также для обсуждения целесообразности их одновременного применения.
В целом считается, что риск развития и прогрессирования поражения периферической нервной системы повышен у пациентов с СД 2-го типа, получающих лечение метформином. Показано, что вовлечение в патологический процесс периферических нервов связано с дефицитом витамина B12 [13, 14]. Исследования, проведенные в различных этнических группах, позволили установить статистически значимую связь приема метформина и развития полинейропатии у больных СД 2-го типа. Так, в ходе популяционного исследования, в которое были включены 49 705 пациентов с СД2, у 1933 — была выявлена ДПН (медиана наблюдения 6,4 года) [15]. Общие показатели заболеваемости составили 7,12 и 3,91 на 1000 человеко-лет для пациентов, получавших метформин (n=37 052), по сравнению с теми, кто не получал лечение (n=12 653). У пациентов, принимавших метформин, риск ДПН был повышен на 84% по сравнению с пациентами, не принимавшими метформин (ОР 1,84; 95% ДИ 1,62; 2,10). Суточная доза была положительно связана с риском развития ДПН (ОР 1,48; 95% ДИ 1,46, 1,51; p<0,001). Риск развития ДПН был в 1,53 (1,30, 1,81) и 4,31 (3,76, 4,94) раза выше у пациентов с суточными дозами 1,0—2,0 и >2,0 г, чем у пациентов, не получавших метформин. Пациенты в возрасте до 60 лет имели более высокий риск развития ДПН (p<0,05). Представляется важным, что у пациентов, исходно принимавших витамин B12, риск развития ДПН на фоне приема метформина не был повышен. Полученные результаты позволили авторам сделать вывод о том, что одновременное применение витамина B12 и метформина поможет избежать повышенного риска развития ДПН.
В настоящее время для коррекции массы тела широко применяется бариатрическое хирургическое вмешательство. Несмотря на достигаемые благодаря вмешательству положительные результаты, имеются данные о том, что при резекции части желудка затрудняются некоторые процессы пищеварения, в частности за счет дефицита фактора Касла нарушается процесс усвоения витамина B12 в кишечнике. Имеются также данные о том, что проведенная бариатрическая резекция части желудка ассоциирована с повышенным риском развития ДПН у пациентов с СД 2-го типа, причем вероятность ее развития возрастает при наличии других факторов риска поражения периферической нервной системы [16]. Установлено, что в такой ситуации возрастает риск развития не только дистальной симметричной ПНП, но и локальных повреждений, в частности диабетической стопы.
Следует отметить, что, несмотря на установленный риск поражения периферической нервной системы при приеме метформина, имеются данные и том, что его применение может облегчать проявления ДПН. В частности, было показано, что у грызунов с моделью болевой ДПН метформин дозозависимым образом уменьшал выраженность гипералгезии после перорального системного (острое и 7-дневное лечение) введения и местного нанесения препарата [17]. Вне зависимости от способа введения метформин усиливал противоболевой эффект витамина B12 и препаратов для купирования нейропатической боли: габапентин (Конвалис), дулоксетин, оксикодон, эсликарбазепина, демонстрируя синергичный эффект и возможность достижения купирования боли путем применения меньших доз препаратов. По мнению авторов, метформин уменьшает гипералгезию у животных с ДПН, скорее всего, действуя на спинальном и периферическом уровнях. Совместное применение метформина и витамина B12 может обеспечить более эффективное обезболивание, а также может облегчить клинические проявления дефицита витамина B12, вызванного метформином.
Клинические эффекты нейротропных витаминов
Получены результаты экспериментального исследования, посвященного возможности применения витамина B12 (метилкобаламин) при экспериментальной модели постгерпетической невралгии у мышей [18]. Препарат вводился одновременно с препаратом фактора роста нервов или в виде монотерапии на протяжении 20 сут после заражения вирусом простого герпеса 1-го типа. На фоне лечения наблюдалось купирование болевого синдрома. Интересно, что применение только метилкобаламина сопровождалось уменьшением в ганглии заднего корешка количества клеток, экспрессирующих фактор, ассоциированный с нейропатией ATF3, и увеличением количества клеток, экспрессирующих факторы, связанные с восстановления нервных клеток (GAP-43- и SPRR1A). Также оказалось, что применение именно метилкобаламина сопровождалось увеличением количества восстановленных безмиелиновых нейронов в области пораженных кожных покровов. Полученные результаты расширяют преставления о механизмах противоболевого действия витамина B12 и свидетельствуют о реализации механизмов адаптивной нейропластичности при его применении. Полученные данные позволяют объяснить наличие собственного противоболевого эффекта у витамина B12, не связанного с регуляцией образования маркеров воспаления или алгогенов, а обусловленного репаративными процессами в нервной ткани.
В клинических условиях также достаточно давно было обнаружено противоболевое действие витамина B12, которое наблюдалось в различных популяциях пациентов, в том числе с онкологическими заболеваниями, тяжелыми когнитивными нарушениями, хроническими заболеваниями соединительной ткани (включая синдром сухого глаза) [19]. В данном обзоре продемонстрирован противоболевой эффект витамина B12, который назначался как в виде монотерапии, так и в комбинации с противоболевыми препаратами из различных фармакологических групп, у большинства пациентов имело место уменьшение интенсивности болевого синдрома и снижение потребности в дополнительном приеме анальгетиков.
На протяжении длительного периода времени обсуждаются возможность и эффективность применения витаминов группы B, в том числе витамина B12, для лечения пациентов с ПНП, обусловленной химиотерапией по поводу злокачественных новообразований. Итоги ряда исследований позволили установить положительнее эффекты такого рода терапии. Так, в ходе одного из рандомизированных плацебо-контролируемых исследований 71 пациент (68% женщин, 32% мужчин) с впервые диагностированным раком, получавший таксаны, оксалиплатин или винкристин, был рандомизирован в группу, принимавшую витамины группы B (n=38) или плацебо (n=33) [20]. Оценка выраженности болевого синдрома и других проявлений ПНП проводилась исходно, через 12, 24 и 36 нед. Оказалось, что применение витаминов группы B не приводит к значительному снижению частоты индуцированной химиотерапией ПНП по сравнению с плацебо (p=0,73). Через 12, 24 и 36 нед выраженность болевого синдрома статистически значимо уменьшилась у больных основной группы (p=0,03, p=0,005 и p=0,021 соответственно). Также статистически значимыми были результаты оценки состояния больных по опроснику нейротоксичности для онкологических пациентов (PNQ) (ОШ=5,78, 95% ДИ=1,63—20,5). Показатели качества жизни по опроснику Европейской организации по исследованию и лечению рака (EORTC) существенно не отличались от исходных. Полученные данные свидетельствуют, что витамин B12 может уменьшить возникновение и тяжесть ПНП, обусловленной химиотерапией.
Также была продемонстрирована эффективность применения витамина B12 (500 мкг в/м через день, 10 инъекций, далее — по 500 мкг/сут 2 раза в день перорально на протяжении 2 мес) в комплексной терапии ПНП, обусловленной химиотерапией в комплексе с традиционной акупунктурой (n=98) [21]. Авторы отметили, что комбинированная терапия обеспечивала статистически значимо более выраженный противоболевой эффект по сравнению с применением только рефлексотерапии. Клиническое улучшение сопровождалось восстановлением скорости проведения импульса по двигательным и чувствительным нервам по данным электронейромиографии, которое отсутствовало у пациентов, получавших только акупунктуру. Подобный эффект был зарегистрирован и в другом многоцентровом рандомизированном исследовании, в ходе которого пациенты с обусловленной химиотерапией ПНП (n=38, часть из них страдали онкогематологическими заболеваниями) получали акупунктуру или комбинированное лечение габапентином (Конвалис) и витамином B1 (300 мг/сут 4 нед) [22]. Авторы исследования отметили статистически значимое, по сравнению с исходным уровнем, купирование болевого синдрома, а также устранение парестезий и онемения на фоне лекарственной терапии.
Ранее были представлены результаты исследования, в котором для лечения ПНП, обусловленной химиотерапией (препараты платины, барвинка, таксаны назначались по поводу рака различной локализации и гистологической картины, n=59), пациенты получали витамины B1 (100 мг тиамина нитрата) и B6 (100 мг пиридоксина гидрохлорида) на протяжении 3 нед [23]. Было установлено, что как монотерапия указанными витаминами, так и комбинированное лечение приводили к статистически значимому, по сравнению с исходным уровнем, уменьшению выраженности нейропатического болевого синдрома, парестезий, ощущения онемения. На фоне купирования указанных нарушений регистрировалось повышение показателей качества жизни. Авторы отмечают, что существенных отличий между различными режимами терапии установлено не было.
Вместе с тем результаты недавно выполненного метаанализа 22 исследований свидетельствуют о неоднородности включенных в них пациентов (различные формы онкологических заболеваний и режимов химиотерапии, неоднородность критериев включения и невключения в исследования и др.), не предоставляют возможности корректного сопоставления результатов [24]. Определенные сложности анализа эффективности применения витаминов у больных с НПН также обусловлены тем, что на протяжении последних лет в ряде стран они регистрируются не как лекарственные препараты, а как биологически активные добавки к пище, что осложняет корректное сопоставление результатов реальной клинической практики (различные комбинации компонентов добавок, различные суточные и курсовые дозы и др.). Вместе с тем авторы большинства исследований, посвященных изучению роли витаминов группы B в лечении пациентов с заболеваниями периферической нервной системы, подчеркивают необходимость проведения масштабных корректно спланированных исследований [24]. Серьезную проблему, затрудняющую получение однородных результатов, представляют отличие патогенетических механизмов развития ПНП вследствие действия различных противоопухолевых препаратов, возможность развития ПНП непосредственно вследствие самого онкологического заболевания, а также разнообразие взаимодействия противоопухолевых и витаминных препаратов [25]. Необходимо отметить, что ни в одном из исследований, посвященных изучению возможности применения различных комбинаций витаминов группы B, не было отмечено ухудшения течения онкологического заболевания или снижения эффективности проводимой химиотерапии [26].
Дефицит витамина B12 и связанные с ним неврологические расстройства нередко встречаются у пациентов с ревматическими заболеваниями, в связи с чем изучение возможности применения различных комбинаций витаминов группы B у таких пациентов представляется вполне обоснованным и перспективным. Наиболее изученными являются хронические болевые синдромы, в частности болевые нейропатические синдромы, обусловленные воспалительным заболеванием или локальным повреждением нервных стволов. Вместе с тем в литературе имеются описания наблюдений пациентов с ревматическими заболеваниями с нейропатической болью, депрессией, повышенной утомляемостью и мышечной слабостью (астенический синдром), выраженность которых не зависела от течения основного заболевания и эффективности проводимой терапии [27]. Купирование нейропатической боли и регресс эмоциональных и астенических нарушений наблюдались после назначения препаратов витамина B12. Авторы обращают внимание на тот факт, что лабораторные исследования концентрации в крови цианокобаламина (метилкобаламина) не выявили отклонений от нормы. Механизмы развития указанного симптомокомплекса не вполне ясны, однако возможная роль в их развитии нарушения обмена витамина B12 позволяет рассматривать его назначение в виде монотерапии или комплекса витаминов, вне зависимости от результатов его определения в крови.
Отечественным препаратом, представляющим сбалансированный комплекс нейротропных витаминов, является Комбилипен. В состав лекарственной формы для перорального применения Комбилипен табс входят бенфотиамин (100 мг), обладающий практически 100% биодоступностью, обеспечивающий, в отличие от тиамина гидрохлорида [28], более высокие и устойчивые концентрации витамина B1 в плазме крови и в клетках; пиридоксин (100 мг, указанная дозировка исключает риск развития токсического эффекта, который возможен при применении препарата в высоких дозах) [29] и цианокобаламин (2 мкг). Одна ампула Комбилипена для внутримышечного введения (2 мл) содержит 100 мг тиамина гидрохлорида, 100 мг пиридоксина гидрохлорида, 1 мг цианокобаламина и 20 мг лидокаина гидрохлорида (в указанной дозировке сведены к минимальному возможные риски побочных эффектов применения препарата, но достигается противоболевое действие при введении препарата).
Имеется значительный клинический опыт применения препарата в условиях реальной клинической практики, получены результаты его назначения пациентам с различными поражениями периферической нервной системы. Так, показан выраженный положительный эффект применения Комбилипена, который назначался пациентам с СД 2-го типа с ПНП [30]. Наряду с базовой терапией по поводу СД 2-го типа, включенные в исследование пациенты получали Комбилипен. На фоне терапии в 4 раза снизилась интенсивность болевого синдрома в покое (в период ночного сна), а также в условиях бодрствования при нагрузке. Также имело место значимое уменьшение выраженности таких тягостных ощущений, оказывающих негативное влияние на повседневную активность больных и их эмоциональное состояние, как ночные крампи, парестезии, ощущение дискомфорта в нижних конечностях.
Не менее ценными являются результаты клинического исследования эффективности применения Комбилипена у пожилых пациентов с ДПН [31]. В соответствии с дизайном исследования пациенты 10 дней получали Комбилипен в/м 1 раз в сутки, в последующем — в/м 3 раза в неделю. При анализе результатов лечения было отмечено статистически значимое снижение интенсивности нейропатического болевого синдрома, обусловленного ПНП, а также уменьшение выраженности аффективных расстройств. Результаты оценки выраженности ПНП после курса терапии статистически значимо отличались от исходного уровня, а также от соответствующих показателей группы сравнения (получали базовую терапию по поводу СД 2-го типа, но не Комбилипен). Авторами отмечены хорошая переносимость терапии, отсутствие нежелательных реакций и случаев лекарственного взаимодействия.
В результате ряда других исследований, проведенных в Российской Федерации, показана достаточная эффективность нейротропных витаминов группы B, в том числе Комбилипена, у больных ПНП различного генеза. Положительная динамика состояния пациентов заключалась в снижении интенсивности болевого синдрома, купировании до приемлемого уровня сопутствующих сенсорных расстройств (парестезии, гипестезия), уменьшении выраженности вялых парезов. Клиническое улучшение сопровождалось восстановлением показателей проводимости импульса по двигательным и чувствительным периферическим нервам [32, 33]. Положительная динамика со стороны электрофизиологических показателей дает основание рассматривать применение нейротропных витаминов в качестве средства патогенетического лечения пациентов с ПНП различного генеза, обеспечивающего восстановление структуры и функций периферических нервов.
Не меньший интерес представляет возможность применения витаминов группы B у пациентов со скелетно-мышечными болевыми синдромами, которые исключительно часто наблюдаются у пациентов с ревматическими заболеваниями. Имеются сообщения о значительной эффективности витаминотерапи у таких пациентов. Точный механизм их действия в данной клинической ситуации требует уточнения, однако имеющиеся данные позволяют говорить о комплексном противоболевом, противовоспалительном эффектах, стимуляции процессов адаптивной нейропластичности [34].
Вероятно, дальнейшие исследования позволят уточнить конкретные механизмы действия, тем не менее имеющийся положительный опыт применения витаминов у таких больных позволяет рекомендовать их в качестве адъювантной терапии. В определенной степени положительные эффекты витамина B1 при скелетно-мышечных болевых синдромах могут быть объяснены особенностями механизма действия жирорастворимой формы тиамина — бенфотиамина. Изначально препарат был разработан для повышения биодоступности тиамина при пероральном применении [35]. Особенностью химической структуры бенфотиамина является наличие открытого тиазольного кольца, что позволяет ему преодолевать клеточные мембраны. Впоследствии открытое кольцо закрывается в ходе реакции восстановления, что делает тиамин биологически активным. Пероральный прием бенфотиамина повышает уровень тиамина в крови и тканях до гораздо более высокого уровня, чем при применении водорастворимых солей тиамина [36]. Впоследствии было показано, что бенфотиамин предотвращает индуцированную липополисахаридом (ЛПС) NF-kB-зависимую экспрессию провоспалительных цитокинов и хемокинов в макрофагах. Также оказалось, что бенфотиамин предотвращает вызванное ЛПС образование активных форм кислорода и гибель макрофагов in vitro [37]. Исследования in vivo продемонстрировали, что применение бенфотиамина предотвращает вызванное ЛПС воспалительное поражение органов у грызунов [38]. Последующие исследования показали, что противовоспалительные эффекты бенфотиамина в значительной степени реализуются за счет ингибирования активности циклооксигеназы-2 и липоксигеназы-5, что позволяет рассматривать его как одно из средств для лечения болевых синдромов, обусловленных локальным образованием медиаторов воспаления [39]. Несомненно, результаты экспериментальных исследований не могут быть непосредственно перенесены в клинику, однако дальнейшие исследования в этом направлении представляются исключительно перспективными.
Имеются убедительные данные об эффективности применения нейротропных витаминов в комплексном лечении пациентов со скелетно-мышечными болевыми синдромами. Задачей применения витаминов у таких больных являются восстановление функции пораженных нервных стволов при дискогенных радикулопатиях, потенцирование противоболевых эффектов нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) и тем самым достижение возможности снижения лекарственной нагрузки на организм и минимизации риска побочных эффектов приема НПВП. В целом значительное выраженное усиление противоболевого эффекта НПВП при их одновременном применении с нейротропными витаминами продемонстрировано убедительно [40]. Установлены статистически значимое сокращение сроков лечения, существенно более раннее устранение болевого синдрома у пациентов, получавших витамины группы B, возможность применения менее длительных курсов приема НПВП [41—43]. Положительные эффекты применения нейротропных витаминов не зависели от конкретного типа НПВП, в частности его способности ингибировать ту или иную циклооксигеназу. На эффективность и длительность проведения терапии НПВП не влияли особенности клинической картины и демографические характеристики включенных в исследования больных (возраст, исходная интенсивность боли, длительность болевого синдрома, наличие поражения спинального корешка). Важными представляются хорошая переносимость комбинированной терапии, отсутствие нежелательных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта, отсутствие случаев клинически значимого негативного лекарственного взаимодействия.
Возможность купирования болевого синдром при дискогенной радикулопатии на фоне применения Комбилипена была продемонстрирована в ходе открытого клинического исследования [44]. Уже на 7-е сутки терапии было показано достижение значимого положительного эффекта в виде уменьшения показателей по визуально-аналоговой шкале и опроснику Мак-Гилла). При последующем наблюдении в течение 3 нед отмечено дальнейшее снижение интенсивности боли, к моменту завершения исследования показатели интенсивности боли у пациентов, получавших Комбилипен, оказались статистически значимо ниже исходного уровня, а также ниже, чем в группе сравнения. В результате анализа итогов исследования показано значительное снижение потребности в приеме противоболевых препаратов у пациентов, получавших в составе комбинированной терапии Комбилипен. Также эти пациенты реже нуждались в назначении препаратов для купирования нейропатической боли.
Итоги большей части оригинальных исследований и систематизированных обзоров, опубликованных как в нашей стране, так и за рубежом, свидетельствуют о том, что комбинированное применение НПВП и нейротропных витаминов достоверно уменьшает интенсивность боли, сокращает сроки лечения, облегчает восстановление нарушенных функций периферических нервов [45—47]. Изучение возможности применения нейротропных витаминов у пациентов со скелетно-мышечной болью продолжается до настоящего времени. Недавно были представлены результаты систематизированного обзора и метаанализа результатов серии рандомизированных клинических исследований эффективности и безопасности комбинированной терапии пациентов с дорсалгией, получавших диклофенак (75—150 мг/сут) и нейротропные витамины B [48]. Всего проанализированы результаты лечения 1207 пациентов из 5 исследований. Установлено, что включение в комплексную терапию витаминов группы B приводило к статистически значимому уменьшению длительности терапии и снижению интенсивности боли (уменьшение на 50%) (ОШ 2,23; 95% ДИ 1,59—3,13, p<0,00001). Число пациентов, получавших витамины, которых нужно было пролечить, чтобы добиться противоболевого эффекта у 1 больного, составило 9 (ДИ 6-16; p=0,003). Количество нежелательных явлений статистически значимо не различалось в группах с различной терапией (ОР 0,90; 95% ДИ 0,37—2,17; p=0,81). Важным критерием эффективности лечения оказалась частота случаев досрочного прекращения терапии в результате достижения выраженного эффекта (устранение боли или ее приемлемое снижение).
Несомненным достоинством комплексных препаратов витаминов группы B, в частности Комбилипена, является возможность одновременного применения с другими лекарственными средствами [46, 49—51]. Такой подход обоснован с точки зрения сложности патогенеза многочисленных заболеваний периферической нервной системы, требующей применения ряда лекарственных средств, способных оказывать воздействие на различные патогенетические механизмы. Принимая во внимание различные точки приложения препаратов противоболевого действия (некоторые антидепрессанты и противоэпилептические средства), витаминов группы B, других препаратов, оказывающих влияние на обмен веществ в нейронах периферической нервной системы клетках глии, проведение комбинированной терапии пациентов с заболеваниями периферической нервной системы представляется полностью обоснованным [49].
Заключение
Таким образом, нарушения обмена витаминов группы B, вовлеченных в разнообразные процессы в периферической и центральной нервных системах, могут лежать в основе целого ряда клинических синдромов и заболеваний, изменять их течение и прогноз. Коррекция обмена витаминов является важным направлением лечения таких пациентов, однако нередко распространенные тесты для определения в периферической крови витаминов, их метаболитов, косвенных маркеров их активности не дают возможности судить об истинной обеспеченности витаминами организма, в связи с чем у значительной части пациентов применение нейротропных витаминов следует назначать вне зависимости от результатов обследования.
Представляется целесообразной ступенчатая схема назначения Комбилипена. Начинать лечение следует с внутримышечного введения препарата (10 дней) с дальнейшим переходом на прием таблетированной формы Комбилипен табс по 1—3 таблетки в день сроком до 4 нед. Учитывая, что у значительного числа пациентов ПНП является вторичной по отношению к основному заболеванию, которое не может быть полностью излечено, следует планировать повторные курсы введения препарата. Способы введения Кобмилипена, сроки терапии, кратность повторения курсов лечения определяются конкретной клинической ситуацией. Данные вопросы должны быть заранее обсуждены с пациентом с целью повышения приверженности лечению.
Препарат Комбилипен представляет собой сбалансированный комплекс витаминов группы B, эффективность и безопасность его убедительно продемонстрированы в результаты многочисленных клинических исследований, а также данных реальной клинической практики. Удобство применения, наличие лекарственных форм для перорального и внутримышечного введения, хорошие фармакоэкономические показатели делают Комбилипен препаратом выбора для лечения рассматриваемой группы больных.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.