Болезнь Паркинсона (БП) долгое время рассматривалась как заболевание, относящееся к расстройствам движений. Однако в последние десятилетия взгляд на заболевание кардинально изменился, и БП рассматривается как гетерогенное мультисистемное расстройство, включающее широкий спектр моторных и немоторных симптомов. Немоторные симптомы характерны для всех стадий заболевания, их тяжесть и количество нарастают по мере прогрессирования БП [1]. Среди немоторных проявлений БП когнитивные расстройства (КР) являются одним из наиболее распространенных и инвалидизирующих симптомов. Сроки появления КР, скорость их прогрессирования и нейропсихологический профиль могут значительно варьировать у разных больных и имеют индивидуальный паттерн. КР могут выявляться уже на этапе постановки диагноза и даже до развития моторных проявлений. В настоящее время КР включены в критерии диагностики продромальной стадии БП [2]. КР, прежде всего деменция, сопряжены с двукратным увеличением смертности [3], ухудшением социальных возможностей и качества жизни, увеличивают нагрузку на лиц, осуществляющих уход, и расходы на медицинское обслуживание, связанное с заболеванием [4, 5].

Эпидемиология КР при БП

Риск развития деменции при БП в 2,5—6 раз выше, чем в популяции [6—9]. Распространенность деменции среди пациентов с БП составляет 24—31% [9]. Совокупная распространенность деменции различается в зависимости от возраста и длительности заболевания. Так, при возрасте начала заболевания 54—70 лет через 5 лет после постановки диагноза распространенность деменции составляет 17% [10], через 10 лет — 46% [11]. По данным самого продолжительного на сегодняшний день когортного исследования установлено, что деменция развилась бы у 83% пациентов с БП, проживших 20 лет с момента постановки диагноза [12]. Эти цифры значительно превышают средние общемировые показатели распространенности деменции, составляющие 5—7% среди населения в возрасте старше 60 лет [13].

Эпидемиологические показатели умеренного КР (УКР) сильно разнятся, что объясняется использованием в исследованиях различных критериев для оценки когнитивного дефицита. Распространенность УКР, согласно данным перекрестного исследования, среди пациентов с БП без деменции составляет 25,8% [14]. По данным других исследований, распространенность УКР колеблется в диапазоне от 20 до 41% [15, 16]. Недавно опубликован метаанализ, согласно которому общая распространенность УКР составила 40% в общей выборке из 7053 пациентов с БП [17]. Результаты проспективного лонгитудинального многоцентрового исследования пациентов с БП в Норвегии ParkWest показали, что 20,2% пациентов на момент постановки диагноза БП уже имели УКР (средний возраст 71,3±7,5 года), частота которого увеличивалась до 40—50% после 5 лет наблюдения [16—19]. При этом распространенность УКР в популяции пожилых людей в возрасте 60—90 лет колеблется от 16 до 20% [20]. Темпы конверсии УКР в деменцию при БП примерно соответствуют таковым при болезни Альцгеймера (БА) [21]. Результаты математического моделирования показали, что почти у 100% пациентов с УКР в конечном итоге разовьется деменция, если бы они прожили достаточно долго [22].

Показано, что распространенность УКР при БП имеет достоверную корреляцию со стадиями заболевания, оцененными по шкале Хен и Яра. Пожилой возраст, большая продолжительность заболевания, депрессия и апатия достоверно не влияли на оценку распространенности, но значительно различались между пациентами с БП с УКР и БП без УКР. Более низкий уровень образования также коррелировал с развитием УКР при БП [17]. Течение УКР варьирует, и наряду с ухудшением когнитивных функций (КФ) сообщалось об их стабилизации при БП или даже о возвращении к возрастной норме, причем последнее наблюдалось примерно у 25% пациентов [16]. Однако долгосрочный риск развития деменции в группе пациентов с УКР значительно выше [16, 23].

Таким образом, риск развития деменции при БП очень высок, почти у ¹/₂ пациентов деменция развивается в течение 10 лет после постановки диагноза, а у подавляющего большинства — в течение более 20 лет. Вместе с тем прогрессирование КН очень вариабельно, и ряд пациентов в течение десятилетий остаются на уровне УКР, что определяется рядом факторов, речь о которых пойдет ниже, поэтому своевременная диагностика и коррекция КР чрезвычайно важны для определения прогноза заболевания.

Шкалы для оценки КР при БП

Согласно критериям Международного общества Паркинсона и двигательных расстройств (MDS), для установления диагноза как УКР, так и деменции при БП необходимо подтверждать изменения в нейропсихологической сфере с помощью тестирования. Очевидно, что комплексное нейропсихологическое тестирование, которое включает несколько тестов для каждой когнитивной области, предпочтительнее. Однако такое тестирование отнимает много времени, требует специальных навыков и в рутинной клинической практике неприменимо. Поэтому проще использовать комплексные шкалы, учитывающие особенности БП, как для скрининга, так и для оценки динамики КН.

Среди шкал для тестирования КР при БП MDS Rating Scales Review Committee рекомендованы три: шкала деменции Маттиса (Mattis Dementia Rating Scale Second Edition), вторая редакция (DRS-2), Монреальская шкала для оценки когнитивных функций (MoCA) и шкала оценки когнитивных способностей при БП (Parkinson’s Disease-Cognitive Rating Scale, PDCRS). Эти шкалы соответствуют всем критериям, апробированы специально для пациентов с БП, в достаточной степени охватывают все когнитивные области, связанные с БП, включая исполнительные функции [24]. DRS-2 обеспечивает оценку внимания, инициации/настойчивости, конструирования, концептуализации и памяти. В баллы по категориям вносится поправка на возраст, а в итоговые баллы — поправки на возраст и образование. Время выполнения составляет приблизительно 20—30 мин и зависит от тяжести КР. Шкала показывает хорошую валидность критериев для различия БА и деменции при БП, а также деменции и УКР/возрастной нормы [25]. Шкала имеет показатели отсечения: ≤132/144 балла для деменции при БП [26] и ≤139/144 [27] или ≤140/144 для УКР при БП [26]. DRS-2 продемонстрировала лучшую чувствительность для обнаружения УКР при БП по сравнению с MMSE (Краткая шкала оценки психического статуса). К достоинствам этой шкалы можно отнести чувствительность для когнитивного снижения разной степени выраженности, наличие нормативных данных и пороговых значений для деменции и УКР при БП.

Шкала MoCA неспецифична для БП и была разработана как скрининговый инструмент для выявления КР среди населения в целом. Шкала включает в себя оценку памяти, зрительно-конструктивных навыков, внимания и концентрации, исполнительных функций, речи, концептуального мышления, счетных операций и ориентации. Время тестирования составляет примерно 10 мин. MoCA более, чем MMSE, чувствительна для выявления УКР при БП. Порог отсечения составляет 25/26 баллов для УКР при БП (чувствительность 90%; специфичность 75%) и 20/21 балл для деменции при БП (чувствительность 81%; специфичность 95%) [28], хотя предлагались и другие пороговые значения — 23/24 для деменции [29] и 28/29 для УКР [30]. Преимущества MoCA заключаются в том, что она позволяет быстро оценить когнитивные функции за короткое время (в сравнении с другими шкалами), при этом оценивая широкий спектр когнитивных областей, более чувствительна для выявления недементных КР при БП, имеет альтернативные версии, валидизирована для русского языка. MoCA может использоваться как для скрининга в клинической практике, так и для научных исследований.

Шкала PDCR — комплексный инструмент когнитивного скрининга для пациентов с БП, который включает в себя оценку как корковых функций, включая называние имен и воспроизведение рисунка часов, так и подкорковых функций — вербальную память, внимание, рабочую память, зрительное восприятие, чередование и беглость действий [31]. Время тестирования составляет около 20 мин. Шкала имеет хорошую корреляцию с MMSE, DRS-2 и SCOPA-COG (Scales for Outcomes of Parkinson’s Disease-Cognition Scale description), результаты коррелируют с возрастом и образованием. Оценка в 81 балл имеет чувствительность 79% и специфичность 80% для УКР при БП по сравнению со здоровым контролем [32], а оценка в 62 и 64 балла имеет чувствительность и специфичность 94% для деменции при БП по сравнению со здоровым контролем [31]. Преимущества шкалы заключаются в возможности скрининговой оценки с тестированием нескольких когнитивных областей за короткое время, а также в высокой чувствительности как для УКР, так и для деменции при БП.

Среди других шкал для тестирования когнитивных функций при БП MDS рекомендует использовать с ограничением Mini-Mental Parkinson (MMP) и SCOPA-COG. Для шкалы MMP не была оценена чувствительность, что накладывает ограничения на ее использование. Кроме того, она позволяет оценить ограниченное количество функций. Шкала SCOPA-COG в большей степени ориентирована на оценку памяти, в то время как другие домены, включая внимание, недостаточно отражены, малочувствительна к динамическим изменениям и рекомендована только для скрининга [31].

Клинические критерии КР при БП

Диагностика УКР при БП основывается на следующих критериях: 1) наличие у пациента диагноза БП; 2) постепенное снижение когнитивных способностей, о котором сообщают пациент, информатор или врач; 3) снижение когнитивных способностей выявлено при комплексном нейропсихологическом тестировании или по Шкале глобальных когнитивных способностей; 4) снижение когнитивных функций, недостаточное для существенного нарушения функциональной независимости [33]. Диагностические критерии УКР при БП имеют два уровня достоверности: уровень I подразумевает краткую оценку КФ, а уровень II — всестороннюю оценку, включающую, по крайней мере, два теста на каждую из пяти когнитивных областей (внимание, исполнительная функция, зрительно-пространственное функционирование, речь, память). Если возможно проведение тестирования II уровня, пациент должен иметь нарушения при выполнении двух тестов в одной когнитивной области или в одном тесте на нарушения в двух разных когнитивных областях. Ухудшение определяется при изменении на 1—2 стандартных отклонения (SD) ниже соответствующих норм, снижением по сравнению с предыдущим нейропсихологическим тестированием или снижением по сравнению с предполагаемым преморбидным уровнем [33]. Диагноз деменции при БП основывается на: 1) наличии у пациента диагноза БП; 2) медленно прогрессирующем снижении когнитивных способностей, развившемся после установленного диагноза БП; 3) нарушении более чем в одной когнитивной области, что представляет собой снижение от преморбидного уровня и является достаточно выраженным, нарушая повседневную жизнедеятельность [34]. Поведенческие симптомы, включая галлюцинации, бред, апатию, депрессию, тревогу, изменения личности и чрезмерную дневную сонливость, часто сопровождают деменцию при БП, но не являются обязательными для ее диагностики [34]. Тем не менее эти поведенческие симптомы значимо влияют на качество жизни как пациента, так и лица, осуществляющего уход, и требуют внимания врача. Как при УКР, так и при деменции следует учитывать наличие других состояний, которые могут объяснить КР (например, делирий, инсульт, травма, нарушения обмена веществ), а также наличие других немоторных проявлений БП, которые могут повлиять на результаты тестирования (например, тяжелая депрессия, тревожность, чрезмерная дневная сонливость, психоз).

Факторы риска КР при БП

Факторы риска когнитивных нарушений при БП — предмет обсуждения многих публикаций. Они включают генетическую предрасположенность, демографические показатели, клинические особенности, связанные как с БП, так и с коморбидными заболеваниями. Результаты генетических исследований неоднозначны, обсуждается роль большого количества генов. Наиболее часто риск развития деменции при БП ассоциирован с генами альфа-синуклеина (SNCA), LRRK2, глюкоцереброзидазы (GBA), APOE, MAPT (генотип H1/H1) [35, 36]. В недавнем обзоре с использованием базы данных MDSGene (www.mdsgene.org) показано, что у 70% носителей SNCA наблюдается снижение когнитивных функций. Мутации в этом гене повышают риск развития как КР в целом, так и деменции. У носителей мутации SNCA отмечаются более короткий промежуток времени от появления двигательных симптомов до начала деменции и более молодой возраст дебюта деменции, чем при спорадической БП. Более того, по-видимому, существует «эффект дозы»: у 88% носителей трипликации SNCA наблюдаются КР, по сравнению с 68% носителей дупликации [37, 38].

Мутации в гене GBA повышают риск КР и деменции, а также ассоциированы с более высокими темпами прогрессирования двигательных нарушений и КР — в 2,4—3,2 раза [39—41]. В одном из систематизированных обзоров, посвященных когнитивным и психотическим проявлениям БП, самый высокий риск развития КР выявлен у пациентов с мутациями PINK1, за которыми следовали носители мутации SNCA, DJ1 [42]. В другом обзоре с учетом данных MDSGene КР наблюдались лишь у небольшого процента пациентов с PINK1 [43]. Мутации в гене паркина, по-видимому, не сопряжены с КР [44].

КР чаще встречаются у мужчин. Гендерные различия выявляются и в модальности КР. Мужчины с БП демонстрируют худшие результаты в тестах на вербальную память и лучшие визуально-пространственные способности по сравнению с женщинами с БП [45], подобные различия характерны для популяции пожилых людей в целом [46]. Возможное объяснение большей распространенности КН у мужчин в большей частоте встречаемости у них расстройств поведения во время быстрого сна (RBD) и ортостатической гипотензии, которые во многих обзорах связывают с ухудшением когнитивных способностей [47].

В недавно опубликованном метаанализе и систематизированном обзоре отмечено 9 наиболее значимых модифицируемых факторов риска, включая подтип БП с постуральной нестабильностью и нарушениями ходьбы (ОР=3,76, 95% ДИ=1,36—10,40), галлюцинации (ОР=3,09, 95% ДИ=1,61—5,93), ортостатическую гипотензию (ОР= 2,98, 95% ДИ=1,41—6,28), цереброваскулярные заболевания (ДИ=1,52, 95% ДИ=1,01—2,28), диабет (ОР=1,47, 95% ДИ=1,13—1,92), ожирение (ОР=1,38, 95% ДИ=1,15—1,65), болезни сердца (ОР=1,35, 95% ДИ=1,17—1,56), прием алкоголя (ОР=1,32, 95% ДИ=1,15—1,52), курение (ОР=1,31, 95% ДИ 1,14—1,50). При анализе субгруппы наиболее значимыми факторами деменции были подтип БП с постуральной нестабильностью и нарушениями ходьбы, галлюцинации, ортостатическая гипотензия [48].

Подчеркивается значимость сосудистого фактора в развитии КН. Так, в лонгитудинальном исследовании PACOS было показано, что повышение систолического АД выше 130 и 140 мм рт.ст. было ассоциировано с повышением риска УКР в 3 и 4 раза соответственно [49]. Связь ортостатической гипотензии и КН также реализуется через снижение перфузии ствола мозга и подкорковых структур в момент падения давления, что сопряжено с ухудшением функционирования восходящих холинергических, норадренергических и дофаминергических проекций. Связь сахарного диабета 2-го типа (СД), метаболического синдрома, инсулиноризистентности и КР неоднократно подтверждалась. Так, в одном из исследований установлено, что при сочетании СД и БП тяжесть регуляторных расстройств и дефицит внимания были выражены значительно больше [50]. В других исследованиях в качестве фактора риска развития и более быстрого прогрессирования указывалась обонятельная дисфункция, оцененная с помощью теста Пенсильванского университета, а также наличие депрессии [22].

С рисками развития КР также связывают ряд биомаркеров и нейровизуализационных показателей. К биомаркерам КР относят более низкие уровни амилоида, повышение уровня тау- и фосфорилированного тау-белка в цереброспинальной жидкости (ЦСЖ). Наибольшие изменения наблюдались в группе пациентов с деменцией при БП, что указывает на роль аддитивной патологии в развитии тяжелых КР при БП [51]. Деменция при БП ассоциирована с более выраженными атрофическими изменениями височных, теменных, затылочных долей по данным МРТ, а также с уменьшением толщины коры передней височной, дорсолатеральной, префронтальной, затылочно-височной областей, а также задней поясной и височной веретенообразной извилин, с двусторонними изменениями белого вещества. Гиперинтенсивность белого вещества является важным рентгенологическим предиктором снижения когнитивных способностей как у людей пожилого возраста, так и у пациентов с БП [52, 53], что также подтверждает важность сосудистого компонента в развитии КН при БП. С помощью методов функциональной нейровизуализации выявлено снижение перфузии и метаболизма в лобных, теменных и височных областях у больных с КР [54].

В качестве протективного фактора называют поддержание физической активности. Выявлен положительный эффект физических упражнений (беговая дорожка, силовые упражнения, аэробные нагрузки, комбинированные программы) на когнитивный статус в целом, а также на регуляторные функции, память, внимание [55, 56]. Сообщается о положительном эффекте средиземноморской диеты, поддержании уровня витамина D и употреблении кофе [57].

Нейропсихологический профиль КР при БП

Нейропсихологический профиль может меняться на протяжении заболевания. Изменения могут обнаруживаться в одной или нескольких областях. Наиболее характерен неамнестический профиль с доминированием нейродинамических и регуляторных расстройств. У больных БП часто выявляют нарушения внимания, замедленность мышления, снижение скорости реакции. Характерны нарушения планирования, контроля выполнения многоэтапных действий, возможностей переключения с одной задачи на другую. Кроме того, возможны изменения речевых, зрительно-пространственных функций, памяти. Гетерогенность КР связывают с гипотезой «двойного синдрома», в соответствии с которой у пациентов с БП с более выраженной дисфункцией подкорково-лобных систем, модулируемых дофамином, меняются внимание, регуляторные функции, рабочая память, в то время как у пациентов с более выраженной задней кортикальной дегенерацией преимущественно страдают память, речь и зрительно-пространственные функции, что в большей степени определяется нарушением холинергической нейротрансмиссии [35]. Этот аспект имеет клиническое значение для определения тактики лечения. У пациентов с БП уже на ранних стадиях заболевания может отмечаться как монофункциональный, так и полифункциональный тип УКР, распространенность которого составляет 30% [17].

Для больных с БП может быть характерен весь спектр тяжести КР — от легких, УКР до деменции. Первоначально пациенты могут предъявлять только жалобы, которые не всегда сопровождаются изменениями при тестировании. Однако в последующем следует ожидать нарастания когнитивной дисфункции. При обследовании группы пациентов, которым только что установили диагноз БП и которые не получали лечение, жалобы на нарушения памяти были выявлены у 30%, у большинства из них в течение 2 лет развилось УКР [58]. Эти данные согласуются с результатами других исследований, показавшими, что когнитивные жалобы на исходном этапе у ¹/₃ пациентов в течение 7,5 года приводили к развитию УКР и деменции [59]. Вместе с тем при быстром темпе прогрессирования КР, развитии деменции в период до появления моторных симптомов или в течение1-го года («правило 1 года») с момента их появления требуется исключение деменции с тельцами Леви (ДТЛ), особенно если КР сопровождаются ранним появлением зрительных галлюцинаций и психотических состояний [34].

Деменция при БП нередко сопровождается иллюзиями (обманами восприятия), зрительными галлюцинациями, бредовыми состояниями. На начальных этапах более характерны иллюзии, особенно в вечернее время и в условиях плохой освещенности, галлюцинации по периферии поля зрения (эффект прохождения, феномен «присутствия»), парейдолии (специфические иллюзии в виде лиц или объектов при взгляде на облака, пламя, рисунок на обоях или ковре). В дальнейшем присоединяются зрительные галлюцинации с образами людей, животных, сначала с критичным отношением к ним, а затем и с потерей критики. Этот период совпадает с развитием бредовых расстройств — идеи воровства, причинения ущерба, ревности. Мультимодальные (зрительные, слуховые, сенсорные) галлюцинации развиваются крайне редко, наблюдаются при тяжелых формах деменции. Галлюцинации при БП могут быть спровоцированы изменением схемы приема противопаркинсонических препаратов (присоединением нового класса, наращиванием дозы), добавлением бензодиазепинов, инфекционным или вирусным заболеванием, желудочно-кишечными расстройствами, обезвоживанием [60].

Нейротрансмиттерные изменения

Морфологическая основа и нейротрансмиттерные изменения неоднородны в группе пациентов с КР при БП и определяются степенью их тяжести. У пациентов с УКР доминирующую роль играет синуклеинопатия с дисфункцией дофаминергических путей. На ранних стадиях доминирует дисфункция нигростриарного пути при относительной сохранности мезолимбического и мезокортикального трактов, дающих проекции в корковые области лобной, теменной и височных долей. Вовлечение этих проводников определяет прогрессирование КР [61]. В экспериментальных условиях и исследовании на здоровых пациентах доказано, что модуляция выброса кортикального дофамина может улучшить внимание, рабочую память, зрительно-пространственную обработку [62]. Подтверждением участия дофамина в когнитивных функциях является улучшение выполнения нейропсихологических тестов на фоне приема леводопы в период действия препарата. Помимо дофаминергической нейротрансмиссии, в развитии КН играет роль норадренергическая система. Согласно концепции Браака, голубоватое пятно вовлекается в процесс нейродегенерации уже на ранних стадиях заболевания и степень гибели его нейронов коррелирует со степенью тяжести КР [63, 64]. В исследовании с изучением норадренергических маркеров крови и ЦСЖ были продемонстрированы нарастающие изменения, сопряженные с усугублением когнитивного дефицита [65]. С норадренергической нейротрансмиссией связаны побуждение к активности, внимание, гибкость мышления, механизмы долгосрочной памяти. Норадренергическая дисфункция определяет также развитие RBD и ортостатической гипотензии при БП. Эти симптомы, как было отмечено выше, являются значимыми факторами риска КН [48].

Холинергические нейроны базального ядра Мейнерта являются основным источником холинергической иннервации неокортекса, гиппокампа и миндалевидного тела [66]. Холинергическая система несет определяющую роль в обработке информации, памяти, регуляторных функциях. У больных с деменцией при БП количество холинергических нейронов снижается на 70% и более, достигая уровня холинергического дефицита при БА [67]. При БП потеря холинергических волокон еще более выражена, чем потеря холинергических нейронов, особенно важна дисфункция холинергических проводников, идущих к гиппокампу, которая коррелирует с нарушением памяти [68].

Серотонинергическая дисфункция напрямую не связана со снижением когнитивных функций, однако ее вовлечение на доклинической стадии БП сопряжено с развитием нарушений сна, депрессии и тревоги. Влияние тревожно-депрессивных расстройств можно отнести к опосредованному влиянию серотонергической системы на ухудшение КФ при БП. Таким образом, КН при БП обусловлены множественным нейротрансмиттерным дефицитом, что надо иметь в виду при выборе терапии.

Патоморфология

Патоморфологическая основа КР при БП, по-видимому, объясняется аддитивной патологией и сочетанием синуклеинопатии, накоплением внеклеточного β-амилоида и внутриклеточного отложения тау-протеина. Наибольшее значение играет отложение альфа-синуклеина как в базальных ганглиях, так и преимущественно в корковых отделах (корковые тельца Леви). Опубликованный метаанализ выявил более сильную корреляционную связь между неокортикальным накоплением α-синуклеина и деменцией при БП по сравнению со всеми другими изменениями [69]. Это отражается в тесной связи КН и мутаций в гене SNCA. С вариабельностью гена SNCA связывают не только развитие деменции при БП, но и ДТЛ.

У 50% больных с деменцией при БП при патоморфологическом исследовании обнаруживают амилоидные бляшки в кортикальных и субкортикальных отделах [70]. У 2 из 3 пациентов с деменцией также обнаруживают депозиты фосфорилированного тау-протеина в корковых отделах и гиппокампе (нейрофибриллярные клубочки) [69]. Альцгеймеровские изменения, вероятно, присоединяются к дегенеративному процессу на более поздних стадиях, так как на начальных стадиях БП при УКР результаты позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ-КТ) с использованием лиганда к β-амилоиду не выявили существенных изменений по сравнению с контрольной группой соответствующего возраста без БП [71]. Положительный результат исследования ПЭТ-КТ на β-амилоид предшествует значительному отложению тау-белка, что характерно не только для БП, но и для БА [72]. Амилоидная ангиопатия и сопряженное с амилоидопатией нейровоспаление приводят к ускорению темпов основного дегенеративного заболевания, усугублению КН и более ранней смертности [69].

Лечение

Учитывая многофакторную этиологию КН при БП, маловероятно, чтобы одной стратегии лечения было достаточно, поэтому комбинация различных фармакологических подходов и немедикаментозных методов будет более успешной как для компенсации уже имеющихся нарушений, так и для снижения темпов прогрессирования. Подходы к коррекции УКР и деменции различаются. Для коррекции тяжелых КН традиционно используют ингибиторы ацетилхолинэстеразы (ИАХЭ) и мемантин. Имеется большая доказательная база эффективности применения ИАХЭ при БА, при БП количество таких исследований ограничено. Наиболее убедительные доказательства были получены для ривастигмина. Рандомизированное исследование показало статистически значимые результаты в виде улучшения беглости речи, внимания, зрительно-пространственных функций, что позволило FDA рекомендовать ривастигмин для лечения легкой и средней тяжести деменции, но не УКР, из-за недостаточной убедительности доказательств [73, 74]. Большое рандомизированное клиническое исследование (РКИ) с применением донепезила также привело к улучшению когнитивных функций, оцененных с помощью шкалы ADAS-Cog, однако изменения не достигали статистической значимости [75]. Двойных слепых РКИ галантамина не проводилось. Несмотря на это, эффективность применения донепезила и галантамина при БП была оценена MDS как «потенциально полезная», учитывая эффективность этих препаратов при БА [76]. При назначении ИАХЭ возможно усиление тремора, особенно при наращивании дозы. Их применение ограничено деменцией легкой и средней степени тяжести.

Антагонист NMDA-рецепторов мемантин, снижающий токсичность глутамата, также продемонстрировал эффективность в нескольких исследованиях при ДТЛ и БП. Были отмечены улучшение когнитивных функций, уменьшение выраженности поведенческих расстройств, симптомов депрессии, двигательных функций, а также улучшение способности к самообслуживанию [77, 78]. В одном из исследований при ДТЛ было выявлено увеличение выживаемости пациентов, принимавших мемантин [79]. Мемантин не оказывает негативного действия на тремор и может применяться при деменции любой степени тяжести.

Развитие деменции при БП требует исключения из терапии холинолитиков (бипериден, тригексифенидил), трициклических антидепрессантов, миртазапина. При деменции предпочтительно перевести пациента на монотерапию препаратами леводопы, снизив тем самым риск галлюцинаторных расстройств. Антидементные препараты первоначально назначают в монотерапии, постепенно наращивая дозировку. При истощении эффекта следует комбинировать ИАХЭ и мемантин. При появлении галлюцинаторных расстройств на фоне КН необходимо исключить возможность влияния соматической патологии, вирусной и бактериальной инфекции, обезвоживания; обеспечить лучшую освещенность помещения в вечернее время; перевести пациента на монотерапию леводопой и скорректировать ее суточную дозу; увеличить дозу антидементных препаратов; назначить нейролептики. Среди нейролептиков предпочтительны клозапин и кветиапин как обладающие минимальным негативным эффектом в отношении экстрапирамидных симптомов. Нейролептики должны применяться в минимальной дозе, в вечернее время, коротким курсом 7—14 дней с последующей отменой. Необходимость их длительного назначения должна быть тщательно взвешена, учитывая большой спектр нежелательных влияний, включая кардиотоксичность и риск внезапной смерти [60].

Одобренных MDS методов лечения УКР при БП не существует. Вместе с тем коррекция КН уже на этом этапе чрезвычайно важна, поскольку в большинстве случаев УКР — это переходное состояние и важно затормозить процесс прогрессирования, как корректируя факторы риска, так и используя симптоматические возможности. В предотвращении КР играет также большую роль коррекция факторов риска, прежде всего цереброваскулярных расстройств, которые, по данным метаанализа, являются важнейшим фактором прогрессирования КР при БП [48].

Важным направлением коррекции КР нейродегенеративной и сосудистой природы является нейротрофическая терапия. Церебролизин как препарат мультимодального действия, воздействуя на несколько молекулярных мишеней, стимулирует процессы нейропластичности, способствует восстановлению поврежденной структуры нейронов, ремоделированию синаптических связей, обладает антиоксидантным, антигипоксическим, антиапоптотическим действием. Его эффект аналогичен действию эндогенных нейротрофических факторов. Спектр применения Церебролизина включает БА, острую и хроническую сосудистую патологию, черепно-мозговую травму, задержку умственного развития у детей, КР различной степени тяжести и генеза. Эффективность Церебролизина доказана в метаанализах как при БА, так и при сосудистой деменции [80, 81]. Учитывая многофакторную природу КН при БП, включая синуклеинопатию, альцгеймеровскую патологию, сосудистые факторы, представляется оправданным включение Церебролизина в комплексную терапию КР при БП как в сочетании с противопаркинсоническими препаратами, так и в комбинации с ИАХЭ и мемантином, учитывая аналогичный положительный опыт применения при БА [82].

У пациентов с хронической цереброваскулярной патологией Церебролизин приводил к уменьшению выраженности КН, обусловленных подкорково-лобной дисфункцией (увеличение темпа психической деятельности, повышение работоспособности, улучшение внимания и краткосрочной памяти), а также к улучшению двигательных функций [83]. Аналогичные механизмы дисфункции подкорково-корковых проводников характерны и для БП, но в их основе лежит дегенерация восходящих дофаминергических проводников. Следует подчеркнуть показанную в ряде исследований способность Церебролизина влиять на устойчивость и нарушения ходьбы при хронической ишемии мозга, сопровождающуюся достоверным увеличением длины шага и скорости походки [84]. Положительное влияние Церебролизина на нарушение походки и устойчивость при БП отметили и авторы настоящей статьи. Важной является доказанная эффективность Церебролизина в отношении депрессивных расстройств [85, 86]. Тревожно-депрессивные расстройства, наряду с КР, рассматриваются как характерный немоторный признак БП и важный маркер продромальной стадии. В их основе лежат мультинейротрансмиттерный дефицит и раннее вовлечение стволовых центров, являющихся источниками норадренергических и серотонинергических проводников. Депрессия не только является фактором, определяющим качество жизни пациента с БП, но и рассматривается как важный маркер риска и прогрессирования КН. Поэтому использование этого вектора действия Церебролизина, несомненно, представляет интерес при БП.

Прогрессирование КР при БП и развитие деменции связывают с присоединением альцгеймеровской патологии. Доказанный в экспериментальных исследованиях эффект Церебролизина на амилоидогенез представляется также крайне важным. В исследовании на трансгенных мышах отмечено, что Церебролизин уменьшает отложение амилоида, снижает размер амилоидных бляшек в лобной коре и гиппокампе, что коррелирует с уменьшением поведенческих нарушений у экспериментальных животных [87]. Влияние Церебролизина на модулирование активности киназ GSK3b и CDK5 опосредует его влияние на процессы фосфорилирования амилоида и снижения продукции бета-амилоидного пептида. Положительный эффект Церебролизина в отношении как когнитивных, так и некоторых моторных симптомов может быть также связан с влиянием на воспалительные процессы, спровоцированные как ишемией, так и нейродегенерацией. В экспериментальных и клинических исследованиях показано снижение активации микроглии и уровня воспалительных биомаркеров в крови [88]. По аналогии с возможностью Церебролизина повышать эффективность реабилитационных мероприятий после инсульта следует предположить аналогичный эффект при сочетании курсовой терапии Церебролизином с когнитивной и двигательной реабилитацией при БП [89]. Церебролизин для коррекции КР при БП следует назначать курсами длительностью 4 нед [90]. Возможны как внутривенный, так и внутримышечный способы введения.

Немедикаментозные методы лечения КР при БП включают когнитивный тренинг, когнитивную стимуляцию, физические упражнения, транскраниальную магнитную стимуляцию. Большинство публикаций по этому вопросу представлено результатами наблюдательных исследований с серьезными методологическими ограничениями в виде небольшой выборки пациентов, включением пациентов без учета диагностических критериев УКР при БП, отсутствием рандомизации и «слепого» контроля. Между тем результаты исследований показывают, что названные методики могут привести, по крайней мере, к краткосрочному результату, прежде всего в отношении регуляторных функций, речи, памяти [91—94]. Кроме того, эти направления позволяют поддержать физическую активность. Рекомендации по использованию немедикаментозных методов вошли как в отечественные клинические рекомендации по лечению БП и паркинсонизма [60], так и в недавно опубликованные рекомендации ВОЗ по реабилитации таких больных [95]. В рекомендациях имеются значительные отличия по частоте проведения занятий, их продолжительности и длительности оптимального курса. Наибольшее предпочтение отдается комбинированным стратегиям, включающим компьютерный когнитивный тренинг, аэробные нагрузки, упражнения с отягощением (например, тренировки на беговой дорожке) [93].

Совместное применение реабилитационных методик, направленных одновременно на моторную и когнитивную сферы, определяется тем, что при БП КР не только утяжеляют клиническую картину и снижают качество жизни, они напрямую сопряжены с двигательными функциями. Так, нарушения ходьбы, устойчивость, риск падений связаны с нарушением внимания и зрительно-пространственных функций. Известно, что пациенты с БП сразу теряют темп ходьбы и могут остановиться, если их отвлечь, например задав какой-либо вопрос. Для них представляют сложность прохождение дверного проема, порогов, переход на другой тип поверхности (например, с асфальта на грунт). Подобные расстройства связывают с дисрегуляцией подкорково-лобных систем, которые определяют нейропсихологический спектр нарушений при БП. Когнитивная стимуляция и физическая активность, стимулируя процессы нейропластичности в головном мозге, позволяют если не предотвратить выраженное снижение церебрального резерва, то хотя бы снизить темпы прогрессирования КН, превентивно компенсировать те изменения, которые неизбежно будут формироваться в процессе прогрессирования нейродегенерации. Следует обратить внимание на преемственность и цикличность реабилитационных мероприятий, поскольку достигнутая в их процессе нейрональная активация должна поддерживаться, иначе достигнутые функциональные изменения при отсутствии стимуляции будут угасать.

Заключение

КР при БП — практически неизбежный компонент клинической картины заболевания, определяющий социальные возможности пациента, степень его инвалидизации, необходимость постоянного ухода и сокращающий продолжительность его жизни. Своевременная диагностика КР, постоянное мониторирование их характера и тяжести чрезвычайно важны для определения тактики лечения БП. Подходы к коррекции КР при БП должны включать несколько направлений: снижение воздействия известных факторов риска, применение нейротрансмиттерной и нейротрофической терапии, а также когнитивную и физическую реабилитацию.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.