Метаболический синдром и антипсихотическая терапия шизофрении

Смертность у больных шизофренией в 2—3 раза выше, а продолжительность жизни на 15 лет меньше, чем в популяции [1, 2]. Высокий уровень смертности обусловлен главным образом соматическими, преимущественно кардиометаболическими, нарушениями [3—5]. Основным фактором риска развития сердечно-сосудистых заболеваний являются метаболический синдром (МС) и его составляющие, распространенность которых заметно выше у пациентов с шизофренией по сравнению с общей популяцией [6]. Образ жизни и прием психотропных препаратов играют ключевую роль в развитии метаболических нарушений у пациентов с психозом [7], однако метаанализы установили изменения уровня глюкозы и липидов уже при первом психотическом приступе и у больных, никогда не получавших антипсихотическое лечение [8—11]. Эти изменения становятся особенно отчетливыми, когда пациенты и контрольная группа сопоставляются по факторам, связанным с метаболической дисфункцией, например диетой, физической активностью и индексом массы тела (ИМТ) [9, 10]. Это позволяет предположить, что у больных шизофренией имеется «метаболический диатез», который усугубляется антипсихотической терапией, при этом отмечаются заметные различия между отдельными препаратами в их влиянии на вес и метаболические параметры [12].

Таким образом, есть данные, что метаболические изменения при психозе не имеют прямой зависимости от общих факторов риска. Однако остается неясным, являются ли метаболические нарушения, связанные с психозом, однородными и отмечаются у пациентов с одинаковой вариабельностью конкретных нарушений относительно среднего значения в популяции или у пациентов не только повышается частота метаболических нарушений, но также увеличивается их вариабельность по сравнению с контрольной группой.

Результаты проведенного метаанализа показали, что пациенты с первым психотическим эпизодом демонстрируют большую вариабельность метаболических параметров по сравнению с контрольной группой, особенно в подгруппе пациентов с более тяжелыми метаболическими изменениями. Было проанализировано 28 исследований (1716 пациентов, 1893 контроля). Вариабельность уровня глюкозы натощак (коэффициент вариабельности coefficient of variation ratio (CVR)=1,32; 95% доверительный интервал (ДИ) 1,12—1,55; p=0,001), уровень глюкозы после орального глюкозотолерантного теста (ОГТТ) (CVR=1,43; 95% ДИ 1,10—1,87; p=0,008), инсулина натощак (CVR=1,31; 95% ДИ 1,09—1,58; p=0,01), инсулинорезистентности (ИР) (CVR=1,34; 95% ДИ 1,12—1,60; p=0,001), HbA1c (CVR=1,18; 95% ДИ 1,06—1,27; p<0,0001), общего холестерина (CVR=1,15; 95% ДИ 1,01—1,31; p=0,03), липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) (CVR=1,28; 95% ДИ 1,09—1,50; p=0,002) и липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) (CVR=1,15; 95% ДИ 1,00—1,31; p<0,05), но не триглицеридов, была выше у пациентов по сравнению с контрольной группой. У пациентов с первым психотическим эпизодом среднее содержание глюкозы, глюкозы после ОГТТ, инсулина натощак, ИР и триглицериды были повышены, а средние уровни общего холестерина и холестерина ЛПВП были снижены. Дополнительными факторами, ассоциирующимися с худшими метаболическими показателями, были женский пол и большая тяжесть психопатологических расстройств. Понимание детерминант метаболической вариабельности может помочь выявить пациентов с риском развития МС [13].

Многие антипсихотики, используемые при лечении шизофрении, связаны с увеличением массы тела и кардиометаболическими побочными эффектами [12, 14, 15]. Прибавка массы тела является частой причиной снижения комплаентности или прекращения приема лекарств, что увеличивает риск рецидива заболевания и госпитализации [16, 17]. К тому же повышение массы тела служит фактором риска развития МС и сердечно-сосудистых заболеваний, являющихся ведущей причиной смертности у пациентов с шизофренией [3, 18]. МС у пациентов, принимающих антипсихотические препараты, помимо увеличения массы тела, включает изменения уровня холестерина, артериального давления и глюкозы в крови [19]. Распространенность МС у пациентов с первым эпизодом, получающих антипсихотики, оценивается приблизительно в 10% с использованием критериев NCEP-ATP III (National Cholesterol Education Program (NCEP) Adult Treatment Panel III (ATP III)) и в 18% с использованием критериев IDF (International Diabetes Federation) [20, 21].

Имеются данные, что средний показатель увеличения массы тела за время лечения антипсихотиками второй генерации составил для больных шизофренией 3,3% и был самым высоким у пациентов с пониженным или нормальным весом (4,8%). Более 96% пациентов прервали лечение в период наблюдения (13—14 нед), причем 75% пациентов так и не вернулись к исходному весу в течение последующего наблюдения, несмотря на коррекцию терапии. У 14,7% пациентов, не имеющих исходно кардиометаболических заболеваний, в течение года после начала лечения развилось одно из этих заболеваний и более. Заболеваемость в целом была выше у пациентов с избыточным весом или ожирением, отмечавшихся на исходном уровне. Таким образом, было показано, что увеличение массы тела, связанное с приемом антипсихотиков второй генерации, на ранних этапах лечения часто приводит к прерыванию терапии, а также повышает риски для здоровья [22].

Предполагается, что особенно подвержены метаболическим побочным эффектам антипсихотиков второго поколения дети и подростки в возрасте до 16 лет. Показано увеличение процентиля ИМТ до 29,3 среди подростков, получающих терапию рисперидоном как минимум в течение 6 мес [23].

В ряде близнецовых исследований обнаружена генетическая вариабельность опосредованной антипсихотиками прибавки массы тела. Так, однонуклеотидный полиморфизм в области 66G/C гена HTR2C, кодирующего серотониновый рецептор 5HT-2C, связан с замещением одной аминокислоты в белке рецептора и большей вероятностью прибавки массы тела на фоне терапии 5HT-2C-антагонистами. Также выявлена схожая связь между определенными вариантами полиморфизма гена, кодирующего дофаминовый D2-рецептор (DRD2), гена мозгового нейротрофического фактора (BDNF) и гена альфа-1A-адренергического рецептора (ADRA1A) [24].

Опосредованная антипсихотиками прибавка массы тела, предположительно, может иметь несколько механизмов. Антагонизм к серотониновым рецепторам 5HT-2C связан с повышением инсулинорезистентности и снижением потребления глюкозы в поперечнополосатой мускулатуре, что в дальнейшем приводит к увеличению риска развития сохарного диабета 2-го типа. Гистаминовые H1- и H3-рецепторы являются медиаторами потребления энергии, а гистаминовые агонисты способны уменьшать склонность к набору массы тела. За счет блокады H1-рецепторов антипсихотики второго поколения с антигистаминергической активностью приводят к снижению скорости метаболизма и увеличению массы тела. Даже у больных без предрасположенности к диабету некоторые антипсихотики могут вызывать повышенную секрецию бета-клеток, постпрандиальную гиперглюкагонемию, сахарозависимое повышение инсулинотропных полипептидов, увеличивая риск развития ИР и сердечно-сосудистых заболеваний. Помимо этого, при приеме некоторых антипсихотиков второго поколения обнаружено изменение содержания адипозопроизводных гормонов: повышение уровня лептина и снижение адипонектина [25].

Антипсихотики второго поколения сильно влияют на гомеостаз глюкозы и липидов, воздействуя на гипоталамус, печень, β-клетки поджелудочной железы, жировую ткань и скелетные мышцы. Их действие на гипоталамические центры через дофаминовые, серотониновые, ацетилхолиновые и гистаминовые рецепторы влияет на активность нейропептидов и 5’АМФ-активируемой протеинкиназы (AMPK), что приводит к повышению уровня глюкагона и выработки глюкозы печенью. Измененная секреция инсулина, дислипидемия, отложение жира в печени и жировых тканях и резистентность к инсулину становятся факторами риска МС [26].

Молекулярные механизмы шизофрении и МС, вызванного антипсихотиками, включают изменения показателей жирных кислот, аминокислот и биогенных аминов, изменения метаболизма углеводов и кишечной микробиоты, а также воспаление и окислительный стресс. Как при шизофрении, так и при МС выявляются изменения цитокинов, секретируемых жировой тканью, фосфатидилхолинов, ацилкарнитинов, сиртуина 1, орексина-А, изменения в составе микробиоты (МС, вызванный антипсихотиками). К биомаркерам-кандидатам МС при шизофрении относят: лептин, карнитины, адипонектин, инсулин или интерлейкин-6 [27].

Вопрос о риске метаболических побочных эффектов при применении разных антипсихотиков остается не до конца изученным. Так, оценка метаболических побочных эффектов типичных (галоперидол, перфеназин) и атипичных (клозапин, рисперидон, кветиапин, оланзапин) антипсихотиков у 228 пожилых пациентов с длительной стабильной шизофренией выявила отсутствие различий между группами по ИМТ, уровню глюкозы, триглицеридов, холестерина, витамина B₁₂ и фолиевой кислоты, однако было отмечено, что пациенты пожилого возраста могут быть менее восприимчивыми к побочным метаболическим эффектам атипичных антипсихотиков, чем молодые пациенты [28].

Тем не менее атипичные антипсихотики различаются по относительному риску развития МС. Так, по мнению C. Ho и соавт. [29], по мере снижения риска развития МС антипсихотики можно распределить следующим образом: клозапин, оланзапин, кветиапин, рисперидон/палиперидон, арипипразол, зипрасидон. M. Carli и соавт. [26] также указывают, что наибольший риск развития метаболических нарушений характерен для клозапина и оланзапина, такие препараты, как кветиапин, рисперидон, азенапин и амисульприд, связаны с умеренными метаболическими изменениями, а зипразидон, луразидон и арипипразол лучше других антипсихотиков переносятся с точки зрения метаболического профиля.

Даже кратковременное лечение оланзапином ассоциировано с увеличением массы тела и значительным повышением количества висцерального и подкожного жира. МС развивается в 34,4% случаев приема оланзапина [30]. Сравнительный обзор и метаанализ 40 исследований, включавших 3725 больных шизофренией, показал, что индекс инсулинорезистентности, уровень глюкозы в крови натощак и инсулин натощак были выше при терапии оланзапином, чем при терапии арипипразолом, зипразидоном или рисперидоном, со значительными различиями. В частности, при сравнении арипипразола и оланзапина были получены следующие данные: уровень глюкозы в крови натощак: стандартизированная разница средних (SMD)=0,72, 95% ДИ –0,82, –0,61; уровень инсулина натощак: SMD=–0,8, 95% ДИ –1,00, –0,61; инсулинорезистентность: SMD=–0,80, 95% ДИ –0,99, –0,61. При сравнении зипрасидона и оланзапина — уровень глюкозы в крови натощак: SMD=–1,19, 95% ДИ –1,30, –1,08; уровень инсулина натощак: SMD=–0,66, 95% ДИ –0,85, –0,47; инсулинорезистентность: SMD=–0,71, 95% ДИ –0,88, –0,55. При сравнении рисперидона и оланзапина — уровень глюкозы в крови натощак: SMD=–0,17, 95% ДИ –0,34, –0,00 [31].

Метаанализ, включавший 100 рандомизированных контролируемых исследований (РКИ), 26 тыс. пациентов, изучал влияние 18 антипсихотиков на массу тела, уровень общего холестерина, ЛПНП, ЛПВП, триглицеридов и глюкозы. Лучший профиль продемонстрировали арипипразол, брекспипразол, карипразин, луразидон и зипрасидон. Некоторые препараты даже выигрывали по сравнению с плацебо, например арипипразол и брекспипразол увеличивали показатель ЛПВП [12].

Безопасность и переносимость комбинированной терапии антипсихотиками при шизофрении оценивались в систематическом обзоре и метаанализе B. Galling и соавт. [32]. Метаанализ, включавший 67 исследований (n=4861, продолжительность 10,3±5,2 нед), показал, что комбинированная терапия антипсихотиками не отличалась от монотерапии в отношении прекращения лечения из-за непереносимости. Комбинированная терапия с применением антагонистов D2 сопровождалась повышением уровня пролактина, в то время как применение частичных агонистов D2 (во всех исследованиях использовали арипипразол) привело к нормализации электрокардиограммы, пролактина, холестерина и общего холестерина, ЛПНП, уменьшению запоров, гиперсаливации [32].

В систематическом обзоре J. Gallego и соавт. [33], посвященном проблеме антипсихотической полипрагмазии, было показано, что в большинстве небольших и неконтролируемых исследований использование 2 антипсихотиков и более приводило к увеличению выраженности и частоты побочных эффектов, использованию антихолинергических средств, гиперпролактинемии, сексуальной дисфункции, гиперсаливации, седации, гиперсомнии, а также когнитивным нарушениям и диабету. Достоверное влияние на акатизию и смертность не было выявлено. При этом было отмечено, что некоторые комбинации, в частности добавление арипипразола к препарату с большим бременем побочных эффектов, может снизить набор веса, дислипидемию, гиперпролактинемию и сексуальную дисфункцию [33].

В рамках двойного слепого исследования 62 пациентам, у которых на долгосрочное лечение клозапином отсутствовал или был частичным терапевтический ответ, провели аугментирующую терапию арипипразолом (5—30 мг/сут) в течение 8 нед в сравнении с группой, получавшей плацебо. Хотя добавление арипипразола к клозапину не привело к значительному уменьшению общей тяжести симптомов шизофрении, была достигнута благоприятная динамика негативных симптомов, а также обнаружено снижение уровня пролактина и триглицеридов в группе, получавшей арипипразол. При этом не наблюдалось существенных различий между группами в побочных эффектах, включая экстрапирамидные симптомы и уровни глюкозы в сыворотке крови [34].

Еще в одном 8-недельном рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании пациентам, получавшим клозапин, добавляли либо арипипразол (15 мг/сут), либо плацебо. В группе арипипразола значительно улучшились показатели внутривенного теста на толерантность к глюкозе (0,003±0,006 против –0,005±0,007/мин, p=0,010), кроме того отмечалось значительное снижение уровней ЛПНП в плазме крови (–15,1±19,8 мг/дл против 4,4±22,5 мг/дл, p=0,019) и мышечной массы (–1125±1620 г против 607±1578 г, p=0,011) [35].

Влияние дополнительной терапии арипипразолом на массу тела и клиническую эффективность фармакотерапии у пациентов с шизофренией, лечившихся клозапином, было изучено в многоцентровом рандомизированном исследовании, которое включало двойную слепую плацебо-контролируемую фазу лечения продолжительностью 16 нед и открытую фазу продолжительностью 12 нед. Амбулаторные пациенты (n=207), которые не обнаружили достаточного ответа на терапию клозапином в течение 3 мес и более, а прибавка массы тела составляла >2,5 кг, были рандомизированы для приема арипипразола в дозе 5—15 мг/сут или плацебо в дополнение к стабильной дозе клозапина. Статистически значимая разница в потере веса была зарегистрирована для арипипразола по сравнению с плацебо (–2,53 кг против –0,38 кг соответственно, разница=–2,15 кг, p<0,001). Пациенты, принимавшие арипипразол, также показали снижение ИМТ и уменьшение окружности талии (p<0,001 и p=0,001 соответственно). На фоне приема арипипразола наблюдалось значительно большее снижение общего холестерина и ЛПНП. Безопасность и переносимость между группами были сопоставимы. Таким образом, сочетанный прием арипипразола и клозапина привел к значительному снижению массы тела, ИМТ и уровня холестерина натощак у пациентов с частичным ответом на клозапин, что способствует снижению факторов метаболического риска, связанных с лечением клозапином [36].

В систематическом обзоре и метаанализе рандомизированных контролируемых исследований эффективности и безопасности арипипразола в качестве дополнения к клозапину при лечении шизофрении, резистентной к клозапину, или непереносимых побочных эффектов клозапина была установлена эффективность аугментирующей терапии арипипразолом в отношении общих психотических, позитивных и негативных симптомов. Несмотря на отсутствие преимуществ в отношении трех кардиометаболических показателей (уровня глюкозы в плазме крови натощак, триглицеридов и ЛПВП), повышение дозы арипипразола было эффективным в отношении снижения массы тела со средней разницей (95% ДИ) –1,36 кг (от –2,35 до –0,36 кг) (p=0,008) и ЛПНП со средней разницей –11,06 мг/дл (от –18,25 до –3,87) (p=0,003). Нежелательные явления, связанные с добавлением арипипразола, включали ажитацию/акатизию, однако относительный риск (ОР) прекращения лечения существенно не различался между группами сравнения (ОР=1,41, 95% ДИ=0,78—2,56). Таким образом, аугментация терапии клозапином арипипразолом снижает кардиометаболический риск и эффективна в отношении психотических симптомов [37].

В исследовании D. Henderson и соавт. [38] было показано, что арипипразол можно добавлять к лечению оланзапином пациентов с шизофренией, страдающих избыточным весом и ожирением, которые не реагировали на другие антипсихотики, но ответили на терапию оланзапином. Проведенное 10-недельное плацебо-контролируемое двойное слепое перекрестное исследование продемонстрировало, что добавление арипипразола в дозе 15 мг/сут у пациентов с избыточным весом и ожирением, страдающих шизофренией и шизоаффективным расстройством, получавших стабильную дозу оланзапина в течение 4 нед лечения, привело к значительному снижению массы тела (p=0,003) и ИМТ (p=0,004) по сравнению с плацебо. Общий уровень холестерина в сыворотке крови (p=0,208), холестерин ЛПВП (p=0,99), ЛПВП-2 (p=0,08), ЛПВП-3 (p=0,495) и холестерин ЛПНП (p=0,665) существенно не изменились по сравнению с лечением арипипразолом и лечением плацебо. Однако общий уровень триглицеридов в сыворотке крови (p=0,001), общий уровень холестерина липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП-Х; p=0,01), а также ЛПОНП-1Х и ЛПОНП-2Х (p=0,012) значительно снизились на фоне лечения арипипразолом. Таким образом, добавление арипипразола к стабильной дозе оланзапина хорошо переносилось и привело к значительным улучшениям по нескольким показателям, связанным с повышением риска медицинской заболеваемости [38].

Для снижения рисков сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с шизофренией потенциальную ценность имеют некоторые терапевтические замены с применением определенных антипсихотических препаратов. Так, в сравнительном исследовании 173 пациента с шизофренией или шизоаффективным расстройством получали арипипразол (n=88) или оланзапин (n=85) в течение 16 нед. Первичными и вторичными конечными точками были среднее изменение массы тела и процентное изменение уровня триглицеридов натощак по сравнению с исходным уровнем. Было показано, что на 16-й неделе вес значительно снизился при приеме арипипразола по сравнению с оланзапином (–1,8 кг против +1,41 кг; p<0,001). Значительные различия в процентном изменении уровней триглицеридов наблюдались при приеме арипипразола (снижение) по сравнению с оланзапином (увеличение) во всех временных точках. Кроме того, значительно большее число пациентов, получавших арипипразол, имели клинически значимую (≥7%) потерю веса по сравнению с оланзапином (11,1% против 2,6%; p=0,038), и меньший процент пациентов, получавших арипипразол, имели клинически значимый набор веса (2,5% против 9,1%; p=0,082). Изменения общего холестерина натощак и холестерина ЛПВП на 16-й неделе значительно различались при приеме арипипразола по сравнению с оланзапином, без существенного влияния на гликемические лабораторные показатели. Таким образом, при переводе пациентов с оланзапина на арипипразол наблюдались значительные снижение массы тела и улучшение параметров липидов [39].

Переход с оланзапина, кветиапина и рисперидона на арипипразол был связан с более значительным снижением прогнозируемого 10-летнего риска ишемической болезни сердца. Отмечено, что преимущества перехода должны быть сбалансированы с его рисками, которые в этом исследовании включали прекращение лечения арипипразолом, но не ухудшение симптоматики или госпитализации [40].

Систематический обзор и метаанализ описал фармакологические стратегии противодействия увеличению массы тела, вызванному антипсихотическими препаратами, и метаболическим побочным эффектам при шизофрении [41]. В метаанализ было включено 40 исследований, представляющих 19 уникальных вмешательств. Метформин был наиболее широко изученным препаратом в отношении влияния на массу тела, средняя разница составила –3,17 кг (95% ДИ: от –4,44 до –1,90 кг) по сравнению с плацебо. Также была подтверждена эффективность арипипразола, топирамата, сибутрамина и ребоксетина и было отмечено, что арипипразол снижал уровень липидов в крови [41].

МС встречается со значительной частотой у больных шизофренией, существенно ухудшая их здоровье, повышая смертность, прежде всего, от кардиометаболических осложнений. Антипсихотики различаются по риску развития метаболических побочных эффектов. Арипипразол характеризуется благоприятным метаболическим профилем, его присоединение к антипсихотику с высоким риском метаболических нарушений или перевод на него с антипсихотика, вызывавшего метаболические побочные эффекты, предлагаются как возможная терапевтическая тактика.

Арипипразол (одним из пероральных дженериков арипипразола, применяемых в РФ является препарат Ралотекс (ЗАО «ФармФирма «Сотекс», производства «SYNTHON HISPANIA, S.L.»)) представляется оптимальным выбором среди антипсихотиков при метаболических нарушениях, чему способствует благоприятный профиль переносимости и безопасности, обеспечивающий необходимый комплайнс для долгосрочной терапии и позитивно влияющий на качество жизни пациентов.

Исследование выполнено в рамках государственного задания ФГБУ «НМИЦ ПН им. В.М. Бехтерева» Минздрава России 2024—2026 гг. (XSOZ 2024 0012).

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.