Резистентность к терапии антипсихотиками выявляется у 24% первичных пациентов с шизофренией, при этом среди общего числа больных этот показатель достигает 40% [1]. Резистентная шизофрения связана с высоким риском развития функциональных нарушений, что увеличивает затраты в области здравоохранения [2, 3] и приводит к социальной дезадаптации данного контингента [4, 5]. При этом методы преодоления резистентности в ¹/₂ случаев оказываются неэффективны [6]. Развитие лекарственной резистентности связывают с несколькими патогенетическими путями: так, выявляются гиперчувствительность дофаминовых рецепторов, гиперпродукция дофамина в полосатом теле, изменения в полиморфизме гена-транспортера дофамина, дисрегуляция глутамата или повышение уровня окислительного стресса [7], при этом варианты терапевтического воздействия на возможные звенья патогенеза отсутствуют. В современных диагностических руководствах нет общепринятых критериев резистентной шизофрении, а дискуссия о них продолжается до настоящего времени [8, 9]. Некоторые авторы выделяют первичную и вторичную резистентность с опорой на дисрегуляцию дофаминовых рецепторов у пациентов, перенесших несколько психотических эпизодов, однако эта концепция не объясняет высокого уровня распространенности резистентности у первичных пациентов [10—12]. Другая систематика резистентной шизофрении основана на чувствительности к клозапину [13], при этом ряд авторов выделяют клозапин-резистентную шизофрению в отдельное расстройство [14]. Еще классики психиатрии указывали на важность изучения особенностей психопатологии при резистентности. Так, академик А.В. Снежневский [15] выделял условно-резистентные формы шизофрении, связывая их с характеристиками клиники и течением заболевания, так же как и К. Леонгард [цит. по 16], который выделял клинические фенотипы с учетом качественных изменений разных сфер психики. Ряд современных исследователей подчеркивают важность учета клинической картины при резистентности: например, степень выраженности дезорганизации и психомоторных нарушений лежала в основе прогностической модели развития резистентности [17], а транскраниальная магнитная стимуляция по-разному действовала на пациентов с различными ведущими синдромами [18]. Также была обнаружена связь между ранним развитием резистентности и интенсивностью продуктивной симптоматики [19]. Перечисленные исследования отражают важность и перспективность изучения резистентности с учетом клинической картины и принятием во внимание нарушений всех сфер психической деятельности.

Актуальность исследования определяется распространенностью резистентной шизофрении и продолжающимися поисками общепринятых критериев резистентности.

Цель исследования — изучение психопатологической структуры резистентной шизофрении с выделением различных клинических вариантов.

Материал и методы

Исследование проводилось на базе острых отделений круглосуточного типа ГБУЗ «ПКБ №1 им. Н.А. Алексеева ДЗМ». Обследованы 112 пациентов, средний возраст которых составил 34,3±9,8 года.

Критерии включения: диагноз шизофрения (F20.0, F20.1, F20.2 согласно МКБ-10); острый психоз, по поводу которого проводилось стационарное лечение; соответствие адаптированным критериям резистентности (см. ниже); возраст от 18 до 60 лет включительно; добровольное информированное письменное согласие на участие в исследовании.

Критерии невключения: наличие сопутствующих психических расстройств, таких как зависимость от наркотиков и иных психоактивных веществ (в том числе алкогольная зависимость), органические психические расстройства любого генеза; тяжелое соматическое и хроническое неврологическое заболевание в стадии декомпенсации; беременность или период лактации; отказ сотрудничать в ходе выполнения процедур исследования.

В данном исследовании были использованы адаптированные критерии, предложенные рабочими группами по резистентности [8, 20]: средний уровень тяжести симптомов, оцениваемый по стандартизованным шкалам; минимум 6 нед приема антипсихотика в дозировках от 600 мг/сут в хлорпромазиновом эквиваленте; минимум 2 различных антипсихотика в схеме терапии (необязательно разных классов); оценка эффективности антипсихотиков спустя 2 нед приема.

Для оценки эффективности антипсихотической терапии у всех пациентов, включенных в исследование, принят порог снижения общего балла шкалы позитивных и негативных симптомов (PANSS) на 25% в течение первых 6 нед с момента начала лечения [21].

Обследование пациентов производилось при помощи клинико-психопатологического и психометрических методов с использованием стандартизированных шкал: PANSS и шкалы кататонии Буша—Френсиса (BFCRS). Источниками клинической информации являлись: клиническое интервью и объективные данные медицинской документации.

Статистический анализ полученных результатов проводился в программе Jamovi. Из параметров описательной статистики были использованы медианы и квартили. Клинико-динамические и психометрические показатели были проанализированы критерием Дуасса—Стила—Кричлоу—Флигнера (метод парных сравнений — DSCF), сопряженность между показателями оценивали с помощью критерия χ² Пирсона. Во всех случаях статистически значимыми считались результаты при значении p<0,05.

Этические аспекты. Все участники подписали информированное добровольное согласие на участие в исследовании. Проведение исследования было одобрено локальным Этическим комитетом ГБУЗ «ПКБ №1 им. Н.А. Алексеева ДЗМ» (протокол №2 от 28.10.2020) и соответствовало положениям Хельсинкской декларации 1964 г., пересмотренной в 1975—2013 гг.

Результаты

Как показало проведенное исследование, резистентная шизофрения является сложным и гетерогенным по своей клинической картине состоянием. Дифференциация клинических вариантов проводилась на основании актуального дименсионального подхода МКБ-11 [22] с объективной оценкой выраженности психопатологической симптоматики при помощи психометрических шкал. В основе каждого из выделенных клинических вариантов находится нарушение в определенной сфере: мышления, моторики, поведения. Таким образом, было предложены 3 клинических варианта резистентной шизофрении: I клинический вариант с нарушением мышления и восприятия с преобладанием бредовых расстройств (n=48: 27 мужчин и 21 женщина, средний возраст 35,6±7,4 года); II клинический вариант с кататоническими нарушениями с преобладанием онейроидного помрачения сознания (n=34: 23 мужчины и 11 женщин, средний возраст 30,1±8 лет); III клинический вариант с нарушением поведения и преобладанием агрессии (n=30: 16 мужчин и 14 женщин, средний возраст 35,8±7,8 года).

При анализе социодемографических характеристик и уровня трудового функционирования значимых отличий между клиническими вариантами не обнаружено (возраст, семейное положение, долевое распределение уровня полученного образования, уровень трудового функционирования) (p>0,05). Из табл. 1 видно, что пациенты всех подгрупп преимущественно одинокие и безработные, что косвенно указывает на неблагоприятный уровень социального и трудового статуса среди пациентов, независимо от клинического варианта.

Таблица 1. Сравнительная характеристика различных клинических вариантов пациентов с резистентной шизофренией по социодемографическим показателям

Некоторые значимые отличия были обнаружены между клиническими вариантами по клинико-динамическим показателям, представленными в табл. 2. Так, средний возраст включения в исследование значимо ниже у пациентов с кататоническими нарушениями (средний возраст 30,1±8 лет) по сравнению с пациентами с нарушением мышления (p=0,013) и нарушением поведения (p=0,023), что может указывать на развитие резистентности у данного клинического варианта в более короткий срок времени в силу меньшей длительности заболевания в целом (11,6±6,8 года). Также обращает на себя внимание самый ранний возраст дебюта заболевания у клинического варианта с нарушением поведения, где этот показатель равен 17,1±3,2 года, по сравнению с пациентами с нарушением мышления (20,8±4,7 года соответственно) (p=0,022), что свидетельствует о неблагоприятном течении болезни у пациентов с нарушением поведения и подтверждается большей продолжительностью заболевания в целом в этой группе больных (19,2±8,7 года) по сравнению с пациентами с нарушением мышления (15,1±7,1 года) и кататонией (11,6±6,8 года). В то же время значимой разницы по количеству госпитализаций за последние 5 лет между клиническими вариантами обнаружено не было.

Таблица 2. Сравнительная характеристика различных клинических вариантов пациентов с резистентной шизофренией по клинико-динамическим показателям (ср. значение±ст. отклонение)

Примечание. Здесь и в табл. 3: достоверные различия (p<0,05): * — между I и II типами, ** — между I и III типами, ^#— между II и III типами.

Результаты психометрических исследований приводятся в табл. 3.

Таблица 3. Сравнительная характеристика клинических вариантов резистентной шизофреннии по шкале PANSS и BFCRS при поступлении (ср. значение±ст. отклонение, Me [Q₁; Q₃])

Клинический вариант с нарушением мышления и восприятия с преобладанием бредовых расстройств характеризуется нарушением целенаправленности мышления, достигающим уровня разорванности. Задолго до манифестации болезни у пациентов наблюдается нарастание расстройств мышления и восприятия, которые со временем становятся пусковым механизмом бредообразования на базе нарушенных априорных убеждений и искаженного процесса восприятия действительности. Дебют заболевания характеризуется развитием персекуторного бреда на фоне аффективной заряженности с феноменом «бредового озарения», когда пациент как будто бы «складывает части головоломки», «понимает, почему все произошло». После чего происходит систематизация бреда, и к нарушениям мышления присоединяются обманы восприятия: псевдогаллюцинации и дереализация/деперсонализация. Симптомы же нарушения мышления становятся гетерогенными, объединяя симптомы, условно дифференцируемые на позитивные (в виде паралогичности, тангенциальности и непоследовательности речи) и негативные (в виде обеднения словарного запаса и замедления речи). За последние 5 лет среднее количество госпитализаций в психиатрический круглосуточный стационар для пациентов с данным клиническим вариантом — 3,25±1,8 раза, преимущественно причиной госпитализации выступают актуализация бредовых переживаний с тенденцией к упрощению бредовой системы. С течением заболевания на первый план выходят негативные симптомы с остаточными бредовыми идеями. Так, состояние характеризуется полной дезинтеграцией психической деятельности, что отражается в виде ограничения круга интересов, выраженной эмоциональной холодности и погружением в собственные переживания.

При первом клиническом варианте с нарушением мышления и преобладанием бредовых расстройств выявляется статистически значимое отличие (p<0,05) в степени выраженности между баллами позитивной симптоматики по сравнению с другими клиническими вариантами (сумма баллов субшкалы PANSS-P; P1 «Бред»; P2 «Концептуальная дезорганизация»; P3 «Галлюцинаторное поведение») и общих психопатологических симптомов, созвучных психотическим проявлениям (G4 «Напряжение»; G9 «Мысли с необычным содержанием»).

Клинический вариант с кататоническими нарушениями с преобладанием онейроидного помрачения сознания представляет собой брадикинетические проявления субступора с явлениями помрачения сознания, мутизма, стеореотипий и негативизма. У этих пациентов достоверно чаще выявлялись указания на перинатальную патологию и моторные нарушения (в том числе в виде фебрильных судорог) в младенческом периоде. С раннего детства у этих пациентов наблюдались двигательные аномалии в виде неловкости, неуклюжести, моторного инфантилизма. Продромальный период характеризуется периодами недифференцированной гипотимии с ангедонией (либо малоспецифическими нестойкими идеями отношения, тревожно-фобическими феноменами) в пубертатном возрасте, которые персистируют в течение нескольких лет. Манифестация заболевания отличается развитием острого состояния в виде онейроидной кататонии со сменой ступора и возбуждения, но с последующим восстановлением уровня сознания при сохранении несистематизированных бредовых идей с превалированием в клинической картине моторных расстройств, что согласуется с полученными ранее данными [23, 24]. На амбулаторном этапе не происходит полной редукции позитивной симптоматики, в клинической картине этого варианта становятся ключевыми непсихотические формы кататонии, известные по литературе как Catatonia mitis [25], «малые симптомы кататонии» [26], «кататоноподобные знаки» [27] или симптомы дискинетических ремиссий при шизофрении [28]. В течение 5 лет пациенты с текущим клиническим вариантом госпитализировались в психиатрический стационар в среднем 2,8±1,6 раза, преимущественно с явлениями кататонического ступора и психомоторного возбуждения, в приступах отмечается тенденция к усложнению. С течением болезни происходит формирование астенической аутизации, сочетающей признаки редукции энергетического потенциала и заострения характерологических проявлений дефензивности, что становится мотивом избегания социальных взаимодействий и приводит к снижению уровня функционирования у данной группы пациентов. Таким образом, при манифестации болезни кататоническими нарушениями с преобладанием онейроидного помрачения сознания при неэффективности антипсихотической терапии возможно развитие неблагоприятного течения с выраженными изменениями личности, обычно не характерными для такого типа приступов, что уже отмечалось другими авторами [15, 29].

У пациентов с клиническим вариантом с кататоническими нарушениями по результатам оценки состояния при помощи шкалы PANSS при поступлении (см. табл. 3)в сопоставлении с профилями других выделенных клинических вариантов статистически значимо отличается степенью выраженности позитивных симптомов (сумма баллов субшкалы PANSS P; P3 «Галлюцинаторное поведение»; P4 «Возбуждение»), свойственных онейроидному помрачению сознания при кататонии, а также симптомами кататонии, сгруппированными в PANSS по другим регистрам (N7 «Стереотипность мышления»; G5 «Манерность и поза»; G7 «Двигательная заторможенность»; G14 «Недостаточный контроль импульсивности»). Средние показатели суммарного балла шкалы кататонии Буша—Френсиса увеличиваются в ряду клинических вариантов с нарушением мышления → с нарушением поведения → с кататоническими нарушениями и составляют 5,0—9,1—22,5 балла соответственно.

В случае третьего клинического варианта на первый план выходят нарушения в сфере поведения и аффекта, когда пациенты утрачивают социальные рамки, отличаются непонятным упрямством, протестной и конфликтной позицией в общении с окружающими, на которых в свою очередь направлены немотивированная враждебность и беспричинная агрессия. Подобные грубые нарушения поведения не поддаются коррекции никакими мерами в силу отсутствия способности критически оценивать свое состояние и контекст социальной ситуации. У таких пациентов с раннего возраста наблюдаются психические нарушения, по поводу которых они обращаются к психиатрам (явления искаженного пубертата: оппозиция к окружающему, анэтический симптомокомплекс с утратой эмпатии и склонностью к брутальной немотивированной агрессии и вспышкам эмоциональной нестабильности, антисоциальное поведение). Все вышеперечисленные симптомы отражают скорее нарушение волевых качеств и неспособность контролировать поведение в контексте принятых норм, чем нарушение влечений. Манифестный психоз отличается медленным формированием фрагментарного несистематизированного персекуторного бреда (обычно в фабулу включаются близкие родственники, на которых и фокусируется агрессивная озлобленность), редуцированными явлениями синдрома овладения и редким появлением слуховых псевдогаллюцинаций с вспышками агрессивности и антисоциального поведения, что и является причиной для регоспитализаций, показатель которых равен 3,3±1,8 раза за прошедшие 5 лет. Именно нарушения поведения с преобладанием агрессии играют ключевую роль в динамике данного клинического варианта резистентной шизофрении, опосредуя дисфункциональный характер поведения и образа жизни в силу утраты способностей решать социальные задачи, ориентироваться в сообществе с утратой навыков самостоятельного проживания.

При клиническом варианте с нарушением поведения и аффекта с преобладанием агрессии по результатам оценки состояния при помощи шкалы PANSS при поступлении (см. табл. 3) статистически значимо отличается ряд показателей по сравнению с профилями других выделенных клинических вариантов. Прежде всего, выявляется большая выраженность негативной симптоматики как по суммарному баллу PANSS N, так и по каждому пункту этой подшкалы (N1 «Уплощение аффекта»; N2 «Эмоциональная отстраненность»; N3 «Недостаточный раппорт»; N4 «Пассивно-апатический социальный уход»; N5 «Трудности в абстрактном мышлении»; N6 «Недостаток спонтанности и плавности беседы»; N7 «Стереотипность мышления»). Статистически значимо превалируют некоторые общие психопатологические признаки (G4 «Напряжение»; G5 «Манерность и поза»; G13 «Волевые нарушения»; G14 «Недостаточный контроль импульсивности»).

Заключение

Таким образом, проведенное исследование подтвердило гипотезу о клинической гетерогенности резистентной шизофрении. На основании клинико-психопатологического анализа с объективной психометрической оценкой были сформированы более однородные клинические варианты, что позволяет расширить имеющиеся представления о резистентной шизофрении. Изучение резистентной шизофрении с выделением нарушений в разных сферах психической деятельности и с определением их количественных показателей представляется перспективным направлением исследований, так как позволяет выделить группы риска развития резистентности и разработать новые стратегии ее преодоления.

Исследование проведено за счет средств, выделенных для выполнения работ по государственному заданию на тему «Молекулярно-генетические и нейрофизиологические предикторы первично-психотических расстройств» (ЕГИСУ НИОКТР рег. №123031600072-3).

The study was carried out at the expense of funds allocated to carry out work on the state assignment on the topic “Molecular genetic and neurophysiological predictors of primary psychotic disorders» (EGISU NIOCTRT reg. No. 123031600072-3).

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.