Алемтузумаб — рекомбинантное анти-CD-52 гуманизированное моноклональное антитело, одобренное для лечения ремиттирующей формы рассеянного склероза (РРС). РС — хроническое воспалительное и нейродегенеративное заболевание ЦНС. В патогенезе РС участвуют как T-, так и B-лимфоциты. Во второй фазе клинического исследования (КИ) CAMMS223, продолжительностью 3 года, принимали участие наивные пациенты с высокоактивным РС (ВАРС). Целью КИ было сравнение эффективности алемтузумаба с интерфероном-бета1a (ИФН-β1a). В КИ CAMMS223 были включены 108 пациентов, из них 60 продолжили участие в продлении КИ (CAMMS03409), 33% получили два полных курса терапии алемтузумабом, 73% — более трех курсов в течение 12 лет [1—3]. По результатам данного КИ алемтузумаб оказался более эффективен, чем ИФН-β1a. Аналогичные результаты были получены в КИ CARE-MS I и CARE-MS II, TOPAZ [2—4].

В период проведения исследования и дальнейшего наблюдения возникали различные нежелательные явления (НЯ), включая инфузионные реакции (ИР), повышенный риск развития инфекций, в том числе оппортунистических, вторичные аутоиммунные заболевания (поражение щитовидной железы, аутоиммунная тромбоцитопения, нефропатия, аутоиммунная цитопения, аутоиммунные гепатиты и другие более редкие аутоиммунные заболевания), острый бескаменный холецистит, кардиоваскулярные и легочные осложнения, которые, возможно, также были связаны с инфузиями. ИР было принято считать новые симптомы, возникшие в течение 24 ч после инфузии алемтузумаба. За весь период наблюдения в исследованиях CAMMS223 и CAMMS03409/TOPAZE ИР после первого курса алемтузумаба встречались у 98% пациентов, второго — у 80%, третьего — у 77%, четвертого — у 63%. Пятый, шестой и седьмой курсы получили 12 больных, в течение которых у 58% были зарегистрированы ИР. Из аутоиммунных осложнений заболевания щитовидной железы встречались наиболее часто [1].

При анализе результатов КИ CARE-MS I и CARE-MS II установлено, что ИР были зарегистрированы у 90,1% пациентов, получавших алемтузумаб в дозе 12 мг/сут. Из них самыми частыми были головная боль, тошнота и гиперемия. Анафилаксия возникала редко. Преобладали ИР легкой и средней степени тяжести. Серьезные ИР: нарушение работы сердца (дискомфорт в грудной клетке, гипотензия, тахикардия и артериальная фибрилляция), гипертермия, головная боль, тошнота, высыпания по типу крапивницы имели место у 3,1% пациентов. Оказалось возможным контролировать ИР путем назначения профилактической и симптоматической терапии, а также обучения больных [2].

В 2019 г. были опубликованы данные многоцентрового, мультинационального, фаза 4, открытого исследования EMERALD, включившего 19 центров Бельгии, Франции, Нидерландов и Испании [3]. Данное КИ состояло из двух периодов с подбором схемы введения препаратов с целью предотвращения возникновения и управления ИР, связанными с применением алемтузумаба. Период наблюдения после завершения исследования составлял 48 мес. Первичная конечная точка — число пациентов, у которых была как минимум одна ИР. Мониторинг потенциальных аутоиммунных НЯ, включая анализ мочи, клинический анализ крови, определение уровня креатинина в сыворотке крови, тиреотропного гормона, проверялся до назначения алемтузумаба и затем каждые 3 мес. В исследовании EMERALD пациенты получали внутривенные инфузии метилпреднизолона, начиная с дня накануне инфузии и перед каждым введением алемтузумаба в течение 1-го и 2-го курсов, длительностью 5 и 3 дня соответственно, а также вечером после инфузии алемтузумаба, если для этого имелись показания. В качестве антигистаминных препаратов назначались цетиризин (10 мг перорально) и дифенгидрамин (25 мг внутривенно), гастропротекторы (ингибиторы протоновой помпы) и антипиретики (парацетамол 500 мг перорально). Для профилактики герпетической инфекции с первого дня терапии алемтузумабом назначался ацикловир (200 мг 2 раза в день) в течение не менее 30 дней.

Большая часть ИР в исследовании EMERALD была слабой или средней степени тяжести, частота их возникновения снижалась в течение последующих инфузий. Больше ¹/₂ пациентов до назначения алемтузумаба получали натализумаб, как и в общей мировой популяции в рутинной практике. В сравнении с КИ CARE-MS I и II у включенных в EMERALD пациентов имелось больше сопутствующих заболеваний, они были старше, имели большую длительность заболевания и получали большее количество других препаратов, изменяющих течение РС (ПИТРС), до назначения алемтузумаба. Вероятно, с этим связана более высокая частота эпизодов брадикардии и серьезных ИР по сравнению с другими исследованиями. Всего ИР были зарегистрированы у 91,4% (n=53) пациентов. Наиболее распространенными были головная боль, лихорадка и кожные высыпания. Большая часть ИР возникала в первые 6 ч от начала инфузии алемтузумаба, пик приходился на первые 2 ч. Серьезные ИР зарегистрированы у 9 (15,5%) пациентов, чаще во время первого курса. За период исследования задокументированы 1 случай аутоиммунной тромбоцитопенической пурпуры и 3 — гиперфункции щитовидной железы.

Описаны результаты изучения эффективности и безопасности алемтузумаба в реальной клинической практике в Германии в когорте из 90 пациентов [4]. У 95,5% пациентов наблюдались ИР, включая пневмонию (11,1%), тиреоидит (11,1%), тромбоцитопению (3,3%). Наиболее часто ИР проявлялись в виде сыпи, лихорадки, головной боли, озноба во время инфузий. Аутоиммунные НЯ часто возникали не сразу, а через несколько лет после последней инфузии алемтузумаба. Это подтверждает необходимость длительного наблюдения пациентов после окончания лечения, что увеличивает шанс более ранней постановки диагноза и лучшего прогноза. Причины возникновения выраженных и потенциально опасных кардиоваскулярных нарушений на фоне терапии алемтузумабом остаются до конца не ясными. Данные ретроспективного исследования 30 пациентов подтвердили необходимость мониторинга артериального давления и частоты сердечных сокращений во время проведения инфузий алемтузумаба [5]. Аутоиммунные заболевания щитовидной железы встречаются на фоне терапии алемтузумабом наиболее часто. Наряду с ними могут развиться аутоиммунная тромбоцитопеническая пурпура, гломерулярная нефропатия. Описан случай дебюта аутоиммунной гемолитической анемии, альвеолярного кровотечения, нефропатии и ишемического инсульта [6].

В исследование, выполненное в Финляндии, был включен 121 пациент, получавший терапию алемтузумабом с 2013 по 2019 г. [7]. Средняя продолжительность времени после окончания лечения составила 30,3 мес (20,9—42,5 мес); 100 (82,6%) пациентов получали иммуномодулирующую терапию до инфузий алемтузумаба. Из них 49 (40,5%) принимали финголимод, 20 (16,5%) — натализумаб. ИР были ретроспективно задокументированы у 84,3, 57,3 и 57,1% пациентов в течение 1—3-го курсов введения алемтузумаба соответственно. Наиболее часто наблюдались крапивница или гиперемии, головная боль и лихорадка. Большая часть серьезных ИР возникла в течение первого курса. У 1 пациента были зарегистрированы серьезные ИР во время обоих курсов. Ни один пациент не прекратил лечение из-за ИР. Из 15 пациентов, у которых ИР отсутствовали во время первого курса, у 8 (53,5%) также не было ИР в течение второго курса применения алемтузумаба. Всего ИР были зарегистрированы во время проведения 165 из 231 курса терапии алемтузумабом, 39% из них не требовали дополнительных вмешательств, обследований, продления госпитализации или повторной госпитализации.

Серьезные ИР чаще встречаются в реальной клинической практике, чем в ходе КИ, что можно объяснить наличием у больных, не участвовавших в КИ, большего количества сопутствующих заболеваний. Неврологическая симптоматика возникала у 11,7% больных в 27 ИР. Развитие инфекций наблюдалось у 30 (24,8%) пациентов. Наиболее часто встречалась реактивация инфекции Herpes zoster (10 пациентов, 3,4 случая на 100 пациентов в год). Из 37 пациентов, у которых появились аутоиммунные НЯ, у 5 имелись предшествующие аутоиммунные заболевания, у 3 развилось более одного аутоиммунного НЯ после начала терапии алемтузумабом.

Целью исследования, в которое были включены 140 пациентов с РРС из 47 центров Германии, получавших алемтузумаб, было изучение частоты ИР на фоне терапии [8]. В исследуемой группе преобладали женщины (n=105, 75%), возраст больных 35,2±10,0 года. Время от начала заболевания до постановки диагноза 7,6±6,8 года. Из 140 пациентов 84 продолжили терапию алемтузумабом и прошли второй курс, состоящий из трех инфузий.

Всего было задокументировано 244 НЯ у 64 пациентов. Чаще всего ИР имели легкую степень тяжести и включали головную боль (13,6%), сыпь (10,7%) и лихорадку (6,4%). Серьезные НЯ (СНЯ) зарегистрированы у 14 (10,0%) пациентов, в том числе выраженная сыпь, брадикардия, кровотечение и подострый тиреоидит. В 7 (5,0%) случаях терапия алемтузумабом была прекращена из-за НЯ.

В канадское исследование были включены 29 пациентов, получивших первый курс алемтузумаба [9]. Через 9 мес после завершения первого курса у 1 пациента была диагностирована и аутоиммунная тромбоцитопеническая пурпура, проведен курс внутривенного иммуноглобулина с положительным эффектом. Второй курс алемтузумаба данному пациенту не проводился. У 10 из 29 пациентов имелись факторы сердечно-сосудистого риска. У 26 (90%) из 29 пациентов развились ИР. Наиболее часто беспокоила головная боль (66 эпизодов у 23 пациентов), частота возникновения которой постепенно уменьшалась. Относительно распространенными оказались кожные проявления (31 эпизод у 16 пациентов). Все перечисленные ИР были легкой степени тяжести. Гастроинтестинальные явления (18 случаев у 12 пациентов) и менее распространенные ИР (одышка, гиперемия, нарушение сна, боль и дискомфорт в горле) также были выражены слабо.

В 2023 г. опубликованы результаты исследования, основанного на материале наблюдательного регистра больных РС в Кувейте в период с 2015 по 2022 г. [10]. Были проанализированы данные 73 пациентов с РС, получавших терапию алемтузумабом. У 55 (75%) пациентов были зарегистрированы ИР, в большинстве случаев разрешившиеся в течение нескольких дней после последней инфузии. У 3 пациентов из 12 отмечались только признаки субклинического гипотиреоза, у 2 — клиническая манифестация гипертиреоза и у 7 — клиническая манифестация гипотиреоза. У 1 пациента во время первого курса терапии алемтузумабом развилась пневмония с последующим выздоровлением. Второй курс алемтузумаба был проведен ему по расписанию, без сопутствующих заболеваний. У 1 пациента развился анафилактический шок, терапия алемтузумабом была прервана.

Цель исследования — оценить степень тяжести и частоту возникновения ИР на фоне терапии препаратом алемтузумаб у пациентов с ВАРС в российской популяции.

Материал и методы

Проанализированы данные 50 пациентов с ВАРС из 6 региональных центров РС России (Тюмень, Москва, Екатеринбург, Барнаул, Ростов-на-Дону, Уфа), получивших по два курса алемтузумаба в период с 2018 по 2022 г. Одной из задач данного исследования является оценка степени тяжести и частоты возникновения ИР на фоне терапии алемтузумабом, в том числе при использовании музыкальной терапии (МТ). В исследуемую группу пациентов вошли 31 (62%) женщина и 19 (38%) мужчин (возраст на момент начала терапии 31±7,49 года). Средний возраст на момент дебюта 23,92±7,45 года. Средняя продолжительность первой ремиссии 11,5±18,7 мес. Средняя продолжительность лечения ПИТРС до первой инфузии алемтузумаба 53±37 мес. ПИТРС до начала терапии алемтузумабом получали 47 (94%) пациентов, большая часть из них (n=35 (70%)) получали препараты 1-й линии, 4 — ранее получали митоксанрон. Большая часть пациентов (n=37 (74%)) до назначения алемтузумаба получали ПИТРС 1-й линии; средняя продолжительность лечения другими ПИТРС составляла 47,9±38,2 мес. Шесть пациентов получали натализумаб, который был отменен в связи с высоким риском развития прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии, так как отмечалось нарастание титра к JC-вирусу >1,5, либо были проведены 24 инфузии натализумба. Четыре пациента получали лечение в рамках КИ.

Также оценивалось влияние МТ на степень тяжести и частоту возникновения ИР на фоне лечения алемтузумабом. МТ проводилась только в Тюменском областном центре РС во время прохождения курса лечения в стационаре. В течение всех инфузий в режиме реального времени, длительностью 6 ч каждая, в индивидуальном и групповом формате с пациентами работал профессиональный музыкальный терапевт — психолог. Продолжительность МТ с каждым пациентом составила 30 ч. Подбор музыкальных композиций был ориентирован на каждого конкретного пациента и мог отличаться в зависимости от его соматических и психологических особенностей. Музыкальный терапевт по выбору пациентов исполнял живую музыку на цифровом пианино. В исследуемую группу пациентов (ОГ), получивших МТ, вошли 10 пациентов, в группу сравнения (ГС) — 40. Обе группы сопоставимы по полу и возрасту. На рис. 1 представлены данные о ПИТРС, назначавшихся до алемтузумаба.

Рис. 1. Терапия ПИТРС до назначения алемтузумаба.

Статистический анализ проведен при помощи программного пакета Statistica. Вычисляли среднее (M) и стандартное отклонение (SD), медиану (Me), верхний и нижний квартили (Q₁; Q₃).

На момент начала терапии алемтузумабом средний балл по шкале EDSS составлял 3,13±1,32. Через 6 мес после завершения первого курса отмечалось уменьшение балла инвалидизации до 2,54±1,44 по шкале EDSS, и на протяжении последующего времени данный показатель оставался относительно стабильным. В течение 2 лет до начала терапии алемтузумабом обострения были зарегистрированы у 46 пациентов, после начала терапии — только у 8: у 6 пациентов в первые 12 мес от начала терапии, у 2 — два обострения в течение 2 лет с момента начала лечения.

Всего было зарегистрировано 87 ИР у 37 (74%) пациентов, большинство ИР были легкой степени тяжести — 66,7%, средней степени — 25,3%, тяжелой степени — 10%. Наблюдались лишь единичные случаи тяжелой степени выраженности высыпаний по типу крапивницы, тошноты, гипертермии, гиперемии кожи, предобморочного состояния. Из всех ИР чаще всего отмечалось появление высыпаний по типу крапивницы (n=27). Выраженность данных кожных проявлений была легкой степени у большинства пациентов (70,6%), средней — у 3 (17,6%), тяжелой — у 2 (11,8%). На втором месте по частоте возникновения ИР находится головная боль, ее появление наблюдалось у 17 (34%) пациентов в течение первых 8 ч от начала инфузии, в то время как высыпания по типу крапивницы возникали преимущественно после завершения инфузии, спустя более 8 ч от начала введения алемтузумаба (см. таблицу). Повышение температуры тела было у 11 (22%) больных.

Время возникновения ИР, ч

Жалобы на чувство «прилива» были у 9 пациентов в первые 2—3 ч от начала инфузии, в дальнейшем вновь не возникали. Появление гиперемии кожи отмечалось у 8 пациентов, тошнота — у 4. У 1 пациента одновременно возникли брадикардия, дискомфорт в грудной клетке, предобморочное состояние. Также предобморочное состояние наблюдалось у 2 других пациентов, брадикардия — у 1 больного РС. Возникновение всех ИР, кроме крапивницы, отмечалось в первые 6 ч (см. таблицу).

У 3 пациентов была выявлена патология щитовидной железы: у 1 — после первого курса алемтузумаба, у 2 — после второго. У 2 пациентов был выявлен диффузный токсический зоб, у 1 — гипотиреоз, пациенты после консультации эндокринолога постоянно получают терапию с целью коррекции функции щитовидной железы. Все пациенты своевременно получили два курса алемтузумаба. У 2 пациентов на фоне терапии алемтузумабом отмечалась реактивация инфекции Herpes zoster. У 1 пациента в связи с выраженной клинической картиной герпетической инфекции второй курс алемтузумаба был отложен на полгода.

При сравнении ОГ и ГС статистически значимой разницы между частотой и тяжестью возникновения ИР получено не было (рис. 2). Надо заметить, что степень тяжести такой ИР, как предобморочное состояние, была выше в группе пациентов, получавших МТ.

Рис. 2. ИР у обследованных больных.

Обсуждение

В сравнении с данными международных исследований, основанных на реальной клинической практике, количество обострений в нашем исследовании было больше (16%), чем в Германии [8], где обострения РС после начала терапии были зарегистрированы у 5% пациентов, но ниже, чем в Кувейте [10], там обострения выявлены у 20,5% пациентов. В Колумбии у 3 (13%) пациентов отмечались обострения в период наблюдения [11]. Частота возникновения ИР в исследуемой группе пациентов ниже, чем по данным финского ретроспективного исследования, в которое был включен 121 пациент. У 84,3% пациентов ретроспективно были зарегистрированы ИР в течение первого курса введения алемтузумаба [7]. В данном исследовании среди НЯ наиболее часто (10 пациентов, 3,4/100 пациентов в год) встречалась реактивация инфекции Herpes zoster. Через 6 мес после завершения первого курса отмечалось уменьшение инвалидизации по шкале EDSS до 2,54±1,44 балла, и на протяжении последующего времени данный показатель оставался стабильным. В исследовании, основанном на данных реальной клинической практики в США [12], также были зарегистрированы снижение и стабилизация уровня инвалидизации по шкале EDSS. Отсутствие статистически значимой разницы при сравнении пациентов, которым проводилась МТ, и тех, кто не получал МТ, может быть связано с относительно небольшой выборкой пациентов. МТ является достаточно редким методом арт-терапии, применяемым в условиях стационара, особенно отделения реанимации. В первую очередь это объясняется техническими сложностями, связанными с лечебно-охранительным режимом в лечебном учреждении. Это может быть одной из причин небольшой выборки пациентов. Другая причина — малое число пациентов с ВАРС, нуждающихся в терапии алемтузумабом. Во время беседы пациенты отмечали, что МТ улучшала их настроение и уменьшала чувство тревоги во время проведения инфузий алемтузумаба.

Заключение

Таким образом, в популяции пациентов с РС в Российской Федерации частота возникновения ИР на фоне терапии алемтузумабом ниже, чем по данным мировой практики. ИР преимущественно носили легкую степень тяжести. Наблюдались лишь единичные случаи тяжелой степени выраженности высыпаний по типу крапивницы, тошноты, гипертермии, гиперемии кожи, предобморочного состояния. Из всех ИР чаще всего отмечалось появление высыпаний по типу крапивницы — у 27 пациентов. Можно преположить, что роль МТ переоценена, она может влиять на общее самочувствие пациента, но не на частоту и тяжесть возникающих ИР. Нельзя исключить, что полученные результаты связаны с небольшой выборкой пациентов, получавших МТ.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.