Атеротромботический ишемический инсульт (АТИИ) высокого и очень высокого риска наблюдается у пациентов с тяжелым экстракраниальным атеросклерозом (ЭКАС), любым интракраниальным атеросклерозом (ИКАС), а также атероматозом дуги аорты (АДА) [1]. Кроме того, высокий риск характерен для некоторых пациентов с транзиторной ишемической атакой (ТИА) (значения по шкале ABCD2 ≥4 баллов) [2]; ТИА в вертебрально-базилярной системе; рецидивирующими ТИА (по типу «crescendo»); рецидивирующим капсулярным и мостовым синдромом. Отнесение пациента к любой из представленных категорий требует незамедлительного назначения усиленной вторичной профилактики для снижения краткосрочного риска инсульта. Причем тактика обследования данных пациентов (обусловленная особенностями клинической картины экстренная ангиовизуализация, максимально быстрое назначение антитромботических препаратов с учетом баланса ишемического и геморрагического риска) соответствует таковой при проведении реперфузионной терапии. По этой причине, опираясь на протоколы и результаты рандомизированных клинических исследований (РКИ) CHANCE [3], POINT [4] и THALES [5], можно с уверенностью говорить о наличии «терапевтического окна» для двойной антитромбоцитарной терапии при АТИИ, что требует определенной коррекции парадигмы оказания экстренной помощи [6]. Следует учитывать, что для пациентов с АТИИ или ТИА характерен высокий долгосрочный риск развития сердечно-сосудистых событий. Как показал анализ корейского многоцентрового регистра (n=12 227), в течение первого года после ИИ 1 из 18 пациентов переносит повторный ИИ, а 1 из 7 — большое сосудистое событие. Более ²/₃ повторных ИИ и ³/₄ других сосудистых событий развиваются в первые 3 мес после ИИ [7]. Эти данные свидетельствуют о назревшей потребности глобальной оценки кардиоваскулярного профиля пациента в рамках «панваскулярной медицины» [8]. В данной статье авторы обсуждают наиболее эффективные подходы к медикаментозной кратко- и долгосрочной вторичной профилактике ИИ, больших сосудистых событий и смерти, основанные на результатах современных исследований и актуальных клинических рекомендаций [9—11].

Антитромботическая терапия

Краткосрочная двойная антитромбоцитарная терапия. За последние 10 лет опубликованы результаты трех РКИ, которые продемонстрировали эффективность и благоприятный профиль безопасности краткосрочной двойной антитромбоцитарной терапии (ДАТТ) после малого ИИ и ТИА высокого риска [3—5]. В табл. 1 представлена характеристика исследований POINT и THALES, выполненных на европейской популяции пациентов.

Таблица 1. Характеристика исследований POINT и THALES

Субанализ результатов РКИ POINT позволил установить некоторые важные аспекты ДАТТ: риск больших кровотечений, включая внутричерепные кровоизлияния (ВЧК), низкий (<0,9%), большинство из них — желудочно-кишечные (ЖКК) [12]; польза от ДАТТ отмечается преимущественно в первые 21 день [13] и увеличивается при наличии признаков острого инфаркта мозга при нейровизуализации [14]; терапия может уменьшать инвалидизацию вследствие инсульта [15]; ее эффективность не зависит от предшествующего приема антитромбоцитарных препаратов [16] и полиморфизма CYP2C19 [17]. Совокупный анализ результатов исследований POINT и CHANCE (n=10 051) подтвердил пользу от терапии ацетилсалициловой кислотой (АСК) и клопидогрелом в первые 21 день малого ИИ или ТИА высокого риска [18].

Терапия комбинацией АСК и тикагрелора в исследовании THALES назначалась максимально широкой группе пациентов с малым инсультом (≤5 баллам по NIHSS), но более узкой категории пациентов с ТИА высокого риска (ABCD2 ≥6) [5] (см. табл. 1). Абсолютное снижение риска больших ишемических событий на фоне ДАТТ составило 1,1%, тогда как риск больших кровотечений повышался на 0,4%; в итоге польза от 30-дневной ДАТТ существенно превосходит риск [19]. В результате субанализа продемонстрировано, что терапия более эффективна при наличии ипсилатерального атеросклероза [20], польза от нее сохранялась и при NIHSS 4—5 баллов, что проявлялось снижением риска повторного инвалидизирующего инсульта [21]. Выполненный в 2022 г. сетевой метаанализ показал, что эффективность ДАТТ комбинацией АСК и клопидогрела/тикагрелора превосходит монотерапию АСК. При этом существенных различий в первичном исходе между двумя режимами ДАТТ не выявлено [22]. В настоящее время краткосрочная ДАТТ входит в рекомендации по вторичной профилактике ИИ и ТИА Европейского общества инсульта (ESO) [9], Американской ассоциации инсульта (AHA/ASA) [23] (табл. 2) и согласительного документа Американской ассоциации сердца по ТИА (AHA) [2].

Таблица 2. Обзор рекомендаций ESO и AHA/ASA 2021 г. по ДАТТ

Вопрос выбора между клопидогрелом и тикагрелором в настоящее время остается открытым. По мнению экспертов ESO, комбинация АСК и тикагрелора должна рассматриваться лишь как альтернатива комбинации АСК и клопидогрела, в частности у пациентов с известной непереносимостью клопидогрела или при значениях по шкале NIHSS 4—5 баллов при отсутствии противопоказаний [9]. В соответствии с положением AHA/ASA о ведении пациентов с ТИА комбинация АСК и клопидогрела показана при значениях по шкале ABCD2 ≥4 баллам, тогда как назначение комбинации АСК и тикагрелора можно рассмотреть при значениях ABCD2 ≥6 баллам в сочетании с симптомным ИКАС [2].

Примечательно, что в реальной практике, несмотря на наличие четких клинических рекомендаций, более ¹/₂ пациентов с малым инсультом не получают ДАТТ [24], поэтому на преодоление врачебной инерции направлена данная публикация.

Долгосрочная ДАТТ. Важным этапом на пути формирования концепции «панваскулярной медицины» стали результаты РКИ COMPASS [25], целью которого явилась оценка профиля эффективности и безопасности монотерапии ривароксабаном в дозе 5 мг 2 раза в день, комбинации ривароксабана в дозе 2,5 мг 2 раза в день с АСК или монотерапии АСК в профилактике инфаркта миокарда, инсульта или сердечно-сосудистой смерти у пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС) или заболеванием периферических артерий (ЗПА).

Дизайн исследования COMPASS. Число участников: 18 275 чел. Популяция: пациенты со стабильными формами ИБС или ЗПА.

Критерии включения: ЗПА— операция по реваскуляризации артерий нижних конечностей, нетравматическая ампутация конечности или стопы; перемежающая хромота, в сочетании с лодыжечно-плечевым индексом (ЛПИ) <0,90, стенозом периферических артерий ≥50% (документально подтвержденным с помощью ангиографии или дуплексного ультразвукового исследования); операция по реваскуляризации сонных артерий или бессимптомный каротидный стеноз ≥50% согласно результатам дуплексного ультразвукового исследования или ангиографии; ИБС — инфаркт миокарда в течение последних 20 лет или многососудистый коронарный атеросклероз с симптомами или анамнезом стабильной или нестабильной стенокардии или многососудистое коронарное вмешательство + фактор риска (возраст старше 65 лет; возраст менее 65 лет, при наличии многососудистого атеросклеротического поражения, либо два фактора риска и более (курение, сахарный диабет, скорость клубочковой фильтрации (СКФ) <60 мл/мин, хроническая сердечная недостаточность (ХСН) с ФВ не менее 30%, нелакунарный ишемический инсульт >1 мес в анамнезе)).

Основные критерии невключения: высокий риск кровотечений, инсульт в течение ближайшего месяца или геморрагический или лакунарный инсульт в анамнезе, ХСН с фракцией выброса <30%, СКФ <15 мл/мин, необходимость в приеме ДАТТ, другого антиагреганта (не АСК) или орального антикоагулянта.

Первичная конечная точка: комбинированный первичный исход — сердечно-сосудистая смерть, инсульт, инфаркт миокарда.

Эффективность: первичный исход — 4,1% в группе ривароксабан + АСК против 5,4% в группе АСК, ОР 0,76 (p<0,001); смерть — 3,4% в группе ривароксабан + АСК против 4,1% в группе АСК, ОР 0,82 (p=0,01); в группе ривароксабана и АСК — снижение относительного риска инсульта на 42%, ИИ на 49%.

Безопасность: большие кровотечения — 3,1% в группе ривароксабан + АСК против 1,9% в группе АСК, ОР 1,70 (p<0,001); частота ВЧК и фатальных кровоизлияний не различалась.

Назначение ДАТТ (ривароксабан и АСК), обеспечивающее ингибирование так называемого двойного пути тромбообразования, позволило снизить риск развития комбинированного первичного исхода (сердечно-сосудистая смерть, инсульт, инфаркт миокарда) на 24%, смерти на 18%, любого инсульта на 42% и ИИ на 49%, что сопровождалось увеличением риска развития больших кровотечений в 1,7 раза при отсутствии различий в отношении ВЧК и фатальных кровотечений. Ривароксабан в дозе 5 мг 2 раза в день не продемонстрировал преимуществ перед АСК [25, 26].

В дальнейшем было установлено, что клинические преимущества назначения ДАТТ в основном связаны со снижением риска инсульта и сердечно-сосудистой смерти [27]. В настоящее время применение комбинации АСК и ривароксабана в дозе 2,5 мг 2 раза в день у пациентов через 1 мес от момента развития инсульта и при наличии ИБС и/или атеросклероза нижних конечностей и низкого риска кровотечений утверждено согласительным документом Европейского общества кардиологов (ESC) [28], ESO [29], заключением Совета экспертов РФ [30] и Российским консенсусом по диагностике и лечению пациентов со стенозами сонных артерий [31].

Важно, что терапия АСК в сочетании с низкой дозой ривароксабана должна быть пролонгированной, так как переход с двойной терапии на монотерапию приводит к потере пользы от комбинированной профилактики [32]. Практический алгоритм, которым может пользоваться врач-невролог при отборе пациентов на ДАТТ — терапия ингибирования двойного пути, см. на рис. 1.

Рис. 1. Алгоритм отбора пациента с инсультом или ТИА на ДАТТ.

ДС — дуплексное сканирование; КТ — компьютерная томография; * — операции по реваскуляризации артерий нижних конечностей, сонных артерий или многососудистое коронарное вмешательство; ** — к низкому риску кровотечений относится отсутствие: ВЧК в анамнезе, ИИ в ближайший месяц или другой внутричерепной патологии, недавнего ЖКК или анемии из-за возможного ЖКК, другой патологии ЖКТ с повышенным риском кровотечений, печеночной недостаточности или почечной недостаточности, требующей диализа, или при СКФ <15 мл/мин/1,73 м², коагулопатии или геморрагического диатеза, старческого возраста или хрупкости. Для снижения риска геморрагических осложнений необходимо достижение АД <140/90 мм рт.ст. и прием ингибиторов протонной помпы у пациентов с высоким риском ЖКК.

Отдельного обсуждения требуют особенности вторичной профилактики НИИ у групп пациентов с ИИ или ТИА высокого и очень высокого риска.

ЭКАС. Пациенты с симптомным стенозом внутренней сонной артерии без других возможных причин инсульта (например, фибрилляция предсердий) с целью вторичной профилактики должны получать антитромбоцитарные препараты — АСК 50—325 мг/сут или клопидогрел 75 мг/сут [23]. Согласно рекомендациям Европейского общества сосудистых хирургов (ESVS) (2022), в случае симптомного каротидного атеросклероза и выбора монотерапии АСК возможно ее применение в дозе 300 мг/сут в течение первых 14 сут для максимального ингибирования синтеза тромбоксана с последующим переходом на дозу 75—325 мг/сут. При выполнении каротидной эндартерэктомии (КЭАЭ), показанной при симптомном стенозе ≥50%, пациент должен получать антитромбоцитарную монотерапию (АСК или клопидогрел) [33].

ДАТТ может назначаться при ЭКАС-ассоциированном малом ИИ или ТИА высокого риска. Также комбинация АСК 75—325 мг/сут и клопидогрела 75 мг/сут используется в случае стентирования симптомного каротидного стеноза (КС, начало приема клопидогрела 75 мг/сут в течение минимум 3 сут до КС или в режиме нагрузочной дозы 300 мг при неотложном лечении, длительность ДАТТ составляет не менее 1 мес) [33]. Наличие у пациента с ЭКАС-ассоциированным инсультом или ТИА мультифокального атеросклероза и/или ИБС позволяет рассматривать назначение комбинации АСК 100 мг и ривароксабана 2,5 мг 2 раза в день с учетом давности ИИ [25].

ИКАС. Пациентам с ИИ или ТИА на фоне ИКАС показана антитромбоцитарная терапия [10]. В РКИ SAMMPRIS агрессивная медикаментозная терапия, частью которой явился прием АСК 325 мг весь период исследования в сочетании с клопидогрелом в первые 3 мес, оказалась безопаснее КС у пациентов с симптомным ИКАС 70—99% [34]. Post-hoc анализ показал, что пациенты из контрольной группы SAMMPRIS (АСК+клопидогрел) в сравнении с аналогичными пациентами из РКИ WASID характеризуются почти двукратно меньшим риском событий первичной конечной точки [35].

В РКИ CHANCE МР-ангиография проводилась у 21% (n=1089) пациентов, у 56% из них выявлен ИКАС со степенью стеноза 50—99%. Риск рецидива ИИ в течение 90 дней при наличии ИКАС составил 12,5%, тогда как в отсутствие ИКАС — 5,4%. При этом ответ на ДАТТ не зависел от поражения внутримозговых артерий [36]. Другой подгрупповой анализ CHANCE не выявил преимуществ ДАТТ у пациентов с лакунарным инфарктом на фоне атероматоза устья перфорирующей артерии (n=105) [37]. ИКАС 30% и более имел место у 9,4% пациентов из РКИ THALES [5], в подгрупповом анализе THALES показано, что у пациентов с ипсилатеральным экстра- или интракраниальным атеросклерозом со стенозом 30% и более абсолютное снижение риска при добавлении тикагрелора к АСК было более выраженным, чем у пациентов без ипсилатеральных стенозов (показатель number need to treat=34) [20].

Таким образом, в соответствии с мнением ESO (2022), пациентам с ИИ/ТИА, обусловленным ИКАС, рекомендуется ДАТТ [10]. Ее длительность составила 21 день в исследовании CHANCE, 30 дней — THALES и более 90 дней — SAMMPRIS. Post-hoc анализ результатов исследования SAMMPRIS показал, что более длительный (в среднем 3 года) прием комбинации АСК и клопидогрела может снижать риск повторного инсульта, однако сопряжен с повышением риска больших кровотечений [38], в связи с чем оптимальная длительность ДАТТ не должна превышать 90 дней [10]. При верификации многососудистого атеросклероза и низком риске кровотечений пациенты с ИКАС могут рассматриваться в качестве кандидатов на ингибирование двойного пути тромбообразования (АСК 100 мг/сут + ривароксабан 2,5 мг 2 раза в день), учитывая, что по прошествии 90 дней ДАТТ сохраняются высокие риски повторных ишемических событий. В настоящее время проводится исследование CATIS-ICAD, посвященное оценке такого подхода (NCT04142125).

АДА. В метаанализе исследований ARCH, WARSS и NAVIGATE ESUS не выявлено различий между антикоагулянтной и антитромбоцитарной терапией при АДА (ОШ 0,80), оптимальный режим антитромботической терапии не установлен [39]. При малом ИИ или ТИА высокого риска показано использование краткосрочной ДАТТ (АСК + клопидогрел или тикагрелор), а при мультифокальном атеросклерозе и низком риске кровотечений возможно также рассмотреть комбинацию АСК 100 мг/сут и ривароксабана 2,5 мг 2 раза в день.

ТИА высокого риска. Оптимальный режим медикаментозной терапии при рецидивирующем синдроме внутренней капсулы неизвестен. Польза ДАТТ продемонстрирована в исследованиях M. Hawkes и соавт. [40] и A. Berberich и соавт. [41], в которые были включены пациенты с прогрессирующими/флюктуирующими лакунарными инфарктами. Клиническая эффективность наблюдалась в ²/₃ случаев, при этом у 4 из 5 пациентов с ДАТТ имела место стабилизация течения инсульта (на монотерапии — у 33% пациентов), а симптомные ВЧК не наблюдались. Благоприятные исходы (значения по шкале mRS 0—2 балла через 90 дней) наблюдались у 85% больных, при этом отсутствовали различия между назначением ДАТТ и выполнением системной тромболитической терапии [40, 41]. Итоговый алгоритм антитромботической терапии представлен на рис. 2.

Рис. 2. Алгоритм антитромботической терапии.

* — длительностью ДАТТ после КС должны быть не менее 1 мес; ** — терапия комбинацией ривароксабана в дозе 2,5 мг 2 раза в день и АСК 100 мг назначается при наличии ИБС и/или атеросклероза периферических артерий при низком геморрагическом риске не раньше 30 дней от развития ИИ или ТИА.

Усиленные режимы гиполипидемической терапии

Снижение уровня холестерина (ХС) липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) — одна из основных целей ведения пациента с ИИ, так как каждый 1 ммоль/л снижения уровня ЛПНП уменьшает риск любого инсульта на 21,1% [42]. В РКИ TST, включающем 2860 пациентов с ИИ или ТИА, ассоциированных с атеросклеротическими стенозами, продемонстрировано, что достижение целевого уровня ЛПНП <1,8 ммоль/л (по сравнению с 2,3—2,8 ммоль/л) снижает риск повторного инсульта, инфаркта миокарда, повторной потребности в каротидной или коронарной реваскуляризации и сердечно-сосудистой смерти на 22% (8,5% против 10,9%) за средний период наблюдения 3,5 года. Пациенты с АТИИ относятся к категории очень высокого сердечно-сосудистого риска, таким образом, они должны подвергаться как минимум 50% снижению ХС-ЛПНП и достижению целевого значения ХС-ЛПНП <1,4 ммоль/л [43]. При экстремально высоком риске, когда пациенты переносят повторное атеросклероз-ассоциированное сосудистое событие в течение 2 лет на фоне приема максимально переносимой дозы статина (правило «двух двоек»), целевой уровень ХС-ЛПНП составляет <1 ммоль/л [44].

У пациентов с АТИИ необходимо начинать высокоинтенсивную терапию статинами (40—80 мг аторвастатина или 20—40 мг розувастатина) с последующим присоединением эзетимиба 10 мг/сут, а при недостижении целевого уровня ЛПНП — ингибитора PCSK9 (пропротеиновая конвертаза субтилизин-кексинового типа 9, ответственная за процесс образования ХС-ЛПНП) (алирокумаб/эволокумаб) [45, 46] или инклисирана, зарегистрированного в РФ в 2022 г. Однако при очень высоком риске атеросклероз-ассоциированных заболеваний начинает доминировать идеология не ступенчатой, а стартовой двойной терапии. Так, в согласительном документе Европейского общества по атеросклерозу (EAS) 2021 г. у пациентов без предшествующей гиполипидемической терапии с подтвержденным атеросклеротическим заболеванием при исходном уровне ХС-ЛПНП ≥2,6 ммоль/л рекомендовано начало приема комбинации высокой дозы статина и эзетимиба [47]. Эффективность ингибиторов PCSK9 в отношении профилактики инсульта продемонстрирована в исследовании FOURIER, в котором эволокумаб снижал риск ИИ на 25% без повышения риска ВЧК [48].

Также весьма перспективно использование инновационного препарата инклисирана, представляющего собой химически модифицированную двухцепочечную малую интерферирующую РНК, а механизм действия препарата основан на принципах естественного клеточного процесса подавления экспрессии гена PCSK9. Метаанализ РКИ по исследованию инклисирана показал, что концентрация ХС-ЛПНП снижается на 51% (что и является традиционной целью в рекомендациях по вторичной профилактике инсульта) и данный вектор снижения ХС-ЛПНП ассоциирован с уменьшением на 24% частоты всех сердечно-сосудистых событий, в том числе ИИ [49].

Антигипертензивная терапия

Артериальная гипертензия является одним из значимых и модифицируемых факторов риска в профилактике инсульта, более того, современные исследования демонстрируют отсутствие негативного влияния на церебральный кровоток [50], состояние белого вещества [51] и когнитивные функции [52] интенсивных режимов антигипертензивной терапии. Доказано снижение риска повторного ИИ при контроле АД с удержанием его в интервале <140/90 мм рт.ст для лиц ≥70 лет и <130/80 мм рт.ст. для пациентов <70 лет [43]. Важно отметить, что при ИКАС антигипертензивная терапия направлена на предупреждение прогрессирования стеноза внутричерепной артерии, однако в условиях перфузионной недостаточности достижение целевого уровня АД должно достигаться только после стабилизации неврологического статуса пациента.

Заключение

Клиническими исследованиями последних лет доказана возможность индивидуализации и интенсификации вторичной профилактики АТИИ и ТИА. В лечении пациентов высокого риска целесообразно более широкое использование краткосрочной (комбинация АСК с клопидогрелом или тикагрелором) и долгосрочной (комбинация АСК и ривароксабана в дозе 2,5 мг 2 раза в день) ДАТТ для снижения риска повторного инсульта и смерти, а также интенсивной гиполипидемической терапии (в том числе с применением комбинации статинов и эзетимиба или ингибиторов PCSK9).

Статья подготовлена при поддержке АО «БАЙЕР».

The article was prepared with the support of BAYER AG.