Введение

Ишемическая болезнь сердца (ИБС) является одной из главных причин смерти как в развитых, так и в развивающихся странах, нередко приводя к инфаркту миокарда (ИМ). Тактика ведения пациентов с ИМ включает своевременную реперфузию сердечной мышцы через тромболитическую терапию (ТЛТ) или чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ). Однако эти методы могут вызывать осложнения, такие как синдром ишемии-реперфузии (СИР) [1]. Вслед за гибелью кардиомиоцитов вследствие ишемии наступает их утрата при возобновлении кровотока, что приводит к расширению зоны инфаркта. Исследования показывают, что до 50% увеличения объема некроза кардиомиоцитов связано с последствиями СИР, а смертность при ИМ составляет около 10%. Практически 25% пациентов в дальнейшем имеют хроническую сердечную недостаточность (ХСН) после перенесенного ИМ с подъемом сегмента ST (ИМпST). Эти данные характеризуют СИР уже на протяжении длительного времени [2].

К одним из возможных проявлений СИР относятся аритмии. По литературным данным, число нарушений ритма при реперфузионном синдроме достигает 99% вследствие некоторых обстоятельств, особенно при ИМ нижней локализации, отсутствии аспирина в базовой терапии, предшествующей синусовой тахикардии [2, 3].

Еще одним критическим осложнением СИР является феномен no-reflow, оказывающий серьезное влияние на клинические исходы пациентов с ИМ, в особенности при ИМпST. Феномен no-reflow тесно связан с ухудшением сократительной функции миокарда. Изучение 1140 пациентов после первичного ЧКВ выявило феномен no-reflow у 108 больных, которые имели более низкие показатели фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ) через 6 мес после процедуры. Это связывают с неэффективным восстановлением кровотока, дополнительным повреждением миокарда и недостаточной репарацией после ишемии. На серьезные долгосрочные последствия этого осложнения указывает и увеличение смертности в течение года после ИМ среди пациентов с феноменом no-reflow [4].

Профилактика и лечение реперфузионного повреждения, а также коронарной микрососудистой дисфункции представляют собой серьезные проблемы для успешного лечения ИМ в отличие от восстановления проходимости инфаркт-зависимой артерии. В этом контексте необходимость в дополнительных кардиопротективных стратегиях для уменьшения размеров инфаркта и коронарной микрососудистой дисфункции остается «последним рубежом» в реперфузионной терапии [5].

Цель исследования — изучить современные стратегии лечения и профилактики фармакологическими препаратами синдрома ишемии-реперфузии при ЧКВ.

Материал и методы

Исследование было проведено согласно международным стандартам отчетности для систематических обзоров и метаанализов PRISMA (Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses). Всеми авторами принято решение не вводить языковых ограничений. Критерии включения и исключения были приняты коллегиально до начала поисковых работ. В поиске учитывали только опубликованные работы, связи с авторами не устанавливались. Для минимизации неоднородности были исключены работы с педиатрической популяцией. Тезисы конференций, протоколы заседаний, клинические случаи и серии случаев, технические статьи, рекомендации и исследования на животных были отнесены к критериям исключения. Количество пациентов в исследованиях не учитывалось. Критерии включения представлены в таблице.

Критерии включения в систематический обзор

Поиск литературы производили в базах данных PubMed (за период 2000—2024 гг.), Google Scholar (за период 2000—2024 гг.) и eLibrary.ru (за период 2000—2024 гг.). Для выбора статей также использовали метод поиска по ссылкам в литературе.

Поисковый запрос в базе данных PubMed: ((ischemic reperfusion syndrome) OR (reperfusion ischemia syndrome) OR (reperfusion syndrome)) AND ((percutaneous transluminal coronary angioplasty) OR (percutaneous coronary intervention)) AND ((treatment) OR (therapy) OR (prevention) OR (cardioprotection) OR (adjunctive therapy) OR (miocardial cytoprotection)).

Для поиска в базе данных Google Scholar использовали запрос: reperfusion ischemia syndrome, ischemic reperfusion syndrome, reperfusion syndrome, percutaneous transluminal coronary angioplasty, percutaneous coronary intervention, therapy, treatment, prevention, cardioprotection, adjunctive therapy, miocardial cytoprotection.

Поисковый запрос в базе данных eLibrary.ru: синдром ишемии-реперфузии, чрескожное коронарное вмешательство, лечение, профилактика.

Последний поиск производили 20 октября 2024 г.

Результаты и обсуждение

Обеспечение эффективной перфузии миокарда является ключевой целью лечения пациентов с ИБС, однако процесс реперфузии сопряжен с определенным риском и может приводить к парадоксальному повреждению миокарда. Все фармакологические препараты для профилактики реперфузионного повреждения миокарда при ЧКВ в зависимости от механизмов действия подразделяют на 5 групп [6]:

1. Препараты, которые могут снижать окислительный стресс (антиоксиданты);

2. Препараты, которые могут влиять на клеточный метаболизм (метаболики);

3. Реологические агенты, которые воздействуют на микрососудистую обструкцию (реовазоактивные средства);

4. Противовоспалительные средства;

5. Средства со смешанным механизмом действия.

Ниже представлены результаты исследований, касающихся клинического применения кардиопротекторов разных групп. Однако с учетом значительного объема данных, свидетельствующих об эффективности препаратов, содержащих сукцинаты, мы решили выделить их в отдельную категорию.

Сукцинатсодержащие препараты

Сукцинаты привлекают внимание исследователей уже на протяжении многих лет. Увеличение доставки и потребления сукцината ишемизированными клетками, как было показано, сопровождается увеличением синтеза АТФ, торможением гликолиза и усилением глюконеогенеза. Способностью напрямую усиливать энергосинтезирующую функцию митохондрий путем увеличения доставки и потребления сукцината ишемизированными клетками, участвовать в реализации феномена быстрого окисления янтарной кислоты сукцинатдегидрогеназой, а также активацией митохондриальной дыхательной цепи, ведущих, в итоге, к быстрому ресинтезу АТФ, обладают производные 3-оксипиридина [7], для которых характерно сочетание двух фармакологических свойств — антигипоксического и антиоксидантного.

Препарат Ethylmethylhydroxypyridine succinate стимулирует прямое окисление глюкозы по пентозофосфатному шунту, активируя сукцинатдегидрогеназный путь окисления, переключая клеточный метаболизм с преимущественного окисления свободных жирных кислот (СЖК) на окисление глюкозы. При улучшении оксигенации миокарда Ethylmethylhydroxypyridine succinate не препятствует окислению СЖК на фоне полного использования в энергетической цепи глюкозы. Препарат продемонстрировал высокую эффективность при лечении ХСН в раннем постинфарктном периоде у пациентов с метаболическим синдромом [8]. Вместе с тем препарат обладает выраженной антиоксидантной активностью [9], что позволяет при его использовании уменьшить клинические проявления оксидативного стресса при неотложной кардиологической патологии [10].

Было показано, что включение препарата в комплексную терапию ИМ с первых часов развития заболевания позволило сократить частоту угрожающих жизни осложнений в острый и подострый периоды, снизить электрическую нестабильность миокарда, уменьшить частоту желудочковых нарушений ритма в период с 7 до 21—24 сут [11].

Также в статье Спасского А.А. и соавт. [12] установлено, что ТЛТ на догоспитальном этапе совместно с применением Ethylmethylhydroxypyridine succinate внутрикоронарно непосредственно после ангиопластики инфаркт-ответственной артерии предотвращает рецидивы ИМ и уменьшает зону инфаркта.

Препарат Цитофлавин (Inosine+Nicotinamide+Riboflavin+Succinic acid), примененный у пациентов с ИМ в раннем периоде до реваскуляризации, приводит к улучшению глобальной сократительной способности миокарда ЛЖ, снижению частоты реперфузионных аритмий, уровней тропонина I (TpI) и МВ-фракции креатинфосфокиназы (КФК-МВ) [13]. Кроме того, есть экспериментальные данные, что Цитофлавин не оказывает модулирующего влияния на фармакологические эффекты алтеплазы, что дополнительно подтверждает возможность его безопасного применения в сочетании с реперфузионной терапией [14]. Существует обширная практика применения Цитофлавина в лечении и профилактике реперфузионного синдрома при различных патологиях. Вот малая часть найденной литературы:

1. При операциях с искусственным кровообращениям Цитофлавин оказал положительный эффект в виде ограничения повреждающего воздействия на миокард, ускорения восстановления адекватной функции сердечно-сосудистой системы, улучшения кислородного баланса в организме [15].

2. При реперфузионной терапии ишемического инсульта Цитофлавин улучшил эффективность лечения [16].

3. При каротидной эндартерэктомии Цитофлавин сократил срок восстановления неврологических показателей, уменьшил проявления СИР, увеличил «оперативное окно» [17].

Цитофлавин можно смело отнести к препаратам смешанного действия, поскольку он оказывает положительное влияние на метаболические процессы в организме, проявляет себя как эффективный антигипоксант и антиоксидант [18—20].

Антиоксиданты

Реоксигенация после перенесенной ишемии миокарда сопровождается продукцией активных форм кислорода (АФК). Нарушение проницаемости клеточных мембран при СИР усугубляет процессы свободно-радикального окисления. Проблемы микроциркуляции становятся «макропроблемами», а повреждение эндотелия приводит к повторной ишемии тканей [21]. Неспаренные электроны супероксидного аниона O_2– гидроксильного радикала ОН^- вызывают ацидоз, чрезмерную активацию свободно-радикальных и перекисных реакций, денатурацию молекул белка, повышение проницаемости клеточных мембран и сорбционных свойств клеток с их последующей гибелью, а мишенью при этом процессе выступают молекулы полиненасыщенных жирных кислот [22].

Известно большое количество препаратов группы антиоксидантов, предназначенных для нейтрализации, инактивации и прекращения продукции АФК, но, тем не менее, рандомизированные контролируемые исследования (РКИ) при ЧКВ с их участием немногочисленны.

1. N-ацетилцистеин не влиял на пиковый уровень КФК-MB и размеры ИМ, но снижал уровень тропонина T (TpT) [23].

2. В РКИ GIPS-IV через 4 мес по магнитно-резонансной томографии (МРТ) Sodium Thiosulfate достоверно не уменьшал размер ИМ (8% против 8,9% в контроле) [24].

3. Мангафодипир (антиоксидант), как и его метаболит (Mn dipyridoxyl ethyldiamine) обладают свойствами миметиков митохондриальной супероксиддисмутазы и хелаторов железа. Внутривенная инфузия данного препарата в группе, получавшей препарат, не снижала уровня биомаркеров в плазме крови, а динамика сегмента ST по электрокардиограмме (ЭКГ) и размер ИМ по МРТ и ФВ ЛЖ не отличались от контрольной группы [25].

4. CMX-2043 — синтетический аналог природной α-липоевой кислоты. Согласно исследованию SUPPORT-1 вызывал снижение пиковых концентраций КФК-МВ и ТрТ [26].

5. Триметазидин. Прием препарата сопровождался большим временным интервалом от раздувания баллона до начала стенокардии, меньшими отклонениями сегмента ST по ЭКГ в момент раздувания баллона, меньшими колебаниями зубца Т на ЭКГ, реже регистрировались стенокардия и аритмия [27].

6. Омега-3 полиненасыщенные жирные кислоты, по данным иранских исследователей, значительно снижали уровень КФК-МВ, но не приводили к существенному снижению уровня TpI через 24 ч [28].

Метаболики

В условиях ишемии-реперфузии, прежде всего, нарушается регуляция активности ключевых ферментов метаболизма углеводов и СЖК, контролирующих транспорт и скорость окисления энергетических субстратов в митохондриях. Тем самым изменяется вклад энергетических источников в образование АТФ. Снижается активность обоих путей метаболизма: анаэробный гликолиз становится основным источником АТФ, а аэробный синтез АТФ осуществляется в основном за счет СЖК, происходит так называемый сдвиг от окисления глюкозы к окислению СЖК [29].

1. Глюкозо-калиево-инсулиновая смесь (ГКИС). В 2021 г. Testa A. и соавт. [30] подтвердили результаты ранее проведенных исследований, установив, что введение ГКИС способствовало снижению частоты остановки сердца и госпитальной летальности. Однако это не привело к улучшению 30-дневной выживаемости пациентов.

Инфузия смеси с высокими дозами (25% глюкозы, 50 ед/л инсулина и 80 мэкв/л калия) со скоростью 1,5 мл/кг в час в течение 24 ч в РКИ у больных острым ИМ увеличивала 3-дневную летальность, не отражаясь на 30-дневной летальности [31].

Вместе с тем, у пациентов с ИМпST по завершению РКИ IMMEDIATE, проведенного в США, частота остановки сердца или летальности в течение 1 года, а также частота остановки сердца, смертности или госпитализации по поводу ХСН в течение 1 года были значительно снижены [32].

В исследовании, проведенном в больнице «Чаоян» (Пекин), обнаружено значительное снижение в крови медиаторов апоптоза у больных с ИМ после ЧКВ при внутривенном введении значительного количества смеси [33].

2. Лираглутид (агонист глюкагоноподобного пептида-L) способствовал уменьшению размера ИМ и повышал ФВ ЛЖ [34].

3. L-карнитин уменьшал площадь некроза миокарда по уровню биомаркеров: пиковые значения TpI были достоверно ниже через 8 ч после ЧКВ, пиковые значения КФК-МВ были ниже через 12 и 24 ч [35].

4. Фосфокреатин. Трехдневное введение препарата после ЧКВ у пациентов ИМпST приводило к снижению уровня тропонина и КФК-МВ [36]. В РКИ с участием 20 пациентов было обнаружено десятикратное снижение пиковой концентрации TpI в группе, получавшей препарат, что сопровождалось также повышением ФВ ЛЖ по сравнению с контрольной группой [37].

Реовазоактивные препараты

Феномен no-reflow — невосстановление кровотока (ФНК) при ЧКВ — частое явление, которое развивается у пациентов с ИМ в процессе реперфузии. Это явление, обладая высокой динамичностью, может быть выявлено непосредственно в ходе ЧКВ и сохраняться в течение нескольких дней после реперфузии. Обструкция микроциркуляторного русла (МЦР) при no-reflow развивается вследствие сочетания ишемии миокарда, вазоспазма, коронарного тромбоза, дистальной эмболизации и повреждения эндотелия, связанного с реперфузией, и рассматривается как один из основных патофизиологических механизмов no-reflow.

Частота ФНК и обструкции МЦР после первичного ЧКВ имеет значительное различие в зависимости от чувствительности инструментов, используемых для диагностики, и сроков обследования. Полагают, что ФНК наблюдается у 10—30% пациентов с реперфузией при ИМпЅТ [38], несмотря на успешную реканализацию эпикардиальных коронарных артерий.

Несмотря на обширные исследования и применение существующих методов лечения, направленных почти на все известные патофизиологические механизмы развития ФНК, ни один из них не показал способности предотвращать или обращать его развитие вспять [39], поэтому поиск новых средств лечения остается предметом интенсивных научных исследований.

Известным подходом к лечению no-reflow в интервенционной кардиологии является введение различных антитромботических средств и вазодилататоров, в том числе внутрикоронарным путем [40, 41].

1. Эналаприлат снижал уровень сердечных маркеров, частоту желудочковых аритмий, улучшал левожелудочковую функцию и эффективность тромболизиса при ИМ, повышал уровни L- и P-селектина [42].

2. Метопролол согласно исследованию EARLY-BAMI [43] сокращал число желудочковых аритмий, но не влиял на размер ИМ, хотя, в соответствии с данными METOCARD-CNIC, он способствовал уменьшению размеров ИМ и улучшал функцию левого желудочка [44].

3. Аденозин в ходе неоднократного изучения не показал значительного эффекта в отношении ограничения размера инфаркта миокарда. Исследования, проведенные в центрах Испании и Бельгии, не показали влияния препарата на обструкцию МЦР (no-reflow) и размер ИМ [45, 46].

4. Нитрит натрия. В РКИ NIAMI авторы не отмечают уменьшения размера ИМ (первичная конечная точка исследования), оцененного с помощью МРТ [47].

5. Никорандил. Прием препарата сопровождался более низким приростом уровня Tp и КФК-МБ, чем в группе контроля [48].

6. Оксид азота. Влияние ингаляций, начатых во время ЧКВ, на размер инфаркта у 250 пациентов с ИМпST было изучено в исследовании NOMI [49]. Как выяснилось, данный метод не уменьшал размер инфаркта, что было доказано с помощью МРТ через 48 и 72 часа.

7. Пентоксифиллин. В РКИ изучено внутривенное введение перед первичной ЧКВ при ИМпST без заметного воздействия на размеры ИМ [50].

8. Карперитид (агонист предсердного натрийуретического пептида). РКИ продемонстрировало умеренное уменьшение размера ИМ на 15% (по уровню сывороточной креатинфосфокиназы (КФК). Однако на сегодняшний день достоверно неизвестно, насколько применение препарата способно улучшить клинические исходы [51].

9. Аспирин — широко применяемый препарат, однако ретроспективное изучение группы пациентов ИМпST, получавших высокие дозы внутривенно вводимого препарата при ЧКВ (483±194 мг), показало увеличение внутрибольничной летальности до 9,3% по сравнению с внутривенным введением средних доз (194±87 мг) и группой, получавшей аспирин перорально (5,0% и 6,0% соответственно, p<0,01 для обеих групп) [52].

10. Абциксимаб. При сравнении болюсного введения как внутрикоронарно, так и внутривенно при ЧКВ у больных ИМпЅТ были отмечены преимущества местного пути введения при оценке размера ИМ (15,1% против 23,4%) и степени микрососудистой обструкции [53].

Антифлогистики

СИР на фоне ИМ сопровождается воспалительной реакцией, конечной целью которой является удаление некротических остатков из зоны инфаркта. Эта реакция впоследствии сменяется противовоспалительной фазой, способствующей заживлению пораженной области. Переход между этими двумя фазами осуществляется благодаря сложным механизмам взаимодействия множества факторов, включая кардиомиоциты, эндотелиальные клетки, фибробласты, а также и компоненты иммунного ответа (нейтрофилы, тромбоциты, моноциты, макрофаги, дендритные клетки и лимфоциты) [54].

1. Колхицин в РКИ PodCAST-PCI не проявил защитной активности в ходе анализа таких показателей, как уровни Р-селектина, C-реактивного белка и Tp, ФВ ЛЖ, а также серьезных неблагоприятных сердечных событий через месяц и год после ЧКВ [55].

2. Тоцилизумаб в РКИ снижал воспалительную реакцию и уменьшал высвобождение TpT при ЧКВ у 117 пациентов с ИМбпST [56].

По мнению рабочей группы Европейского общества кардиологов по клеточной биологии сердца [57], применение изученных в настоящее время противовоспалительных средств с целью кардиопротекции при ЧКВ в целом вызывает разочарование.

Препараты смешанного действия

1. Аторвастатин. Согласно STATIN-STEMI назначение больших доз препарата сопровождалось улучшением коронарного кровотока [58], однако в исследовании REOPERATOR он не проявил никаких преимуществ в сокращении размера ИМ и улучшении функции ЛЖ в сравнении с группой плацебо [59].

2. Метформина гидрохлорид. Прием препарата не привел к увеличению ФВ ЛЖ через 4 мес по данным МРТ [60].

3. Эксенатид, как установлено, уменьшает размеры ИМ при внутривенном или подкожном введении перед ЧКВ у пациентов с ИМпЅТ [61, 62]. Однако позднее было обнаружено, что эксенатид не улучшает отдаленные клинические результаты при ЧКВ у больных с ИМпST [63].

4. Мелатонин. Авторы изучали защитное действие внутрикоронарного и внутривенного введения препарата [64, 65]. Он не оказал убедительного влияния на TpT, КФК-MB и «индекс спасенного миокарда» по МРТ. Дальнейшие исследования показали, что болюсное введение мелатонина внутрикоронарно и внутривенно на ранних стадиях при ИМпST связано со значительным уменьшением размера инфаркта после первичного ЧКВ [66].

5. TRO40303. РКИ MITOCARE не выявило различий в размерах инфаркта ни по динамике биомаркеров (первичная конечная точка), ни по динамике индекса «спасенного миокарда» по МРТ [67].

6. Инклакумаб способствовал снижению повреждения миокарда, учитывая тенденцию к более низким показателям уровней TpI и КФК-МВ [68].

7. Морфин не проводил к уменьшению размеров ИМ по МРТ, а также степени микрососудистой обструкции и индекса «спасенного миокарда» [69].

8. Эдаравон уменьшил зону инфаркта, снизил частоту аритмий. Через 2 нед после ЧКВ в группе, получавшей препарат, систолическая функция ЛЖ улучшилась значительнее по сравнению с контрольной группой [70].

В программной публикации «Новые цели и стратегии будущего в неотложной кардиопротекции» — документе с изложением позиции рабочей группы Европейского общества кардиологов по клеточной биологии сердца [71] — были приведены данные о «нулевых» результатах большого количества РКИ цитопротекторов последнего десятилетия, используемых при ЧКВ.

По данным литературы, к таким неэффективным препаратам, апробированным для кардиопротекции при ЧКВ у коронарных больных, можно отнести TRO40303, делькасертиб, MTP-131, циклоспорин-A, тиосульфат натрия, метформин, пентоксифиллин и др.

Вывод

Особое значение имеет изучение подходов к помощи пациентам, у которых, несмотря на успешное ЧКВ, возникают сердечные осложнения различной степени тяжести. Многие фармакологические протекторы, на которые возлагались большие надежды для защиты от СИР, не оправдали их в клинических испытаниях. Недостаток четких определений ишемии-реперфузии при ИМ, а также отсутствие единой стратегии ведения пациентов с СИР подчеркивает необходимость дальнейшего изучения в этой области.

Подводя итоги, можно сделать вывод, что глубокое понимание всех звеньев патологических процессов, инициируемых возобновлением кровотока в ишемизированном участке миокарда, является верным шагом к установлению адекватных предикторов СИР и открытию новых стратегий фармакологической протекции при ЧКВ у пациентов, страдающих острыми и хроническими формами ИБС.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.