Математическое моделирование исходов у пациентов с клиническим сочетанием ишемического инсульта и COVID-19, осложненных полиорганной недостаточностью

Пандемия новой коронавирусной инфекции (COVID-19) характеризуется высоким уровнем заболеваемости и смертности [1]. Несмотря на значительные успехи современной медицины в данной области, еще не окончательно изучены вопросы особенностей патогенеза, клинической картины, эффективных методов лечения и профилактики COVID-19. В научной литературе приведены данные о возможных осложнениях, из которых лидирующую позицию занимает поражение дыхательной, сердечно-сосудистой [2] и нервной систем [3], что, по всей видимости, связано со спецификой патогенеза заболевания, своеобразной тропностью инфекционного агента к эндотелию сосудов [4]. Дезорганизация микроциркуляции на фоне эндотелиальной дисфункции обусловлена развитием цитокинового дисбаланса, патологией системы гемостаза, тканевой гипоксией [5], что приводит к генерализации метаболических расстройств и развитию полиорганной недостаточности (ПОН). Инфицирование коморбидных пациентов связано с течением заболевания в более тяжелой форме, большим числом неблагоприятных исходов [6].

Хорошо известно, что проблема острого нарушения мозгового кровообращения (ОНМК) также не теряет своей актуальности для всего медицинского сообщества по причине широкого распространения ОНМК. В Российской Федерации ежегодно регистрируется более 400 000 инсультов, из них ишемические инсульты (ИИ) составляют 70—85% [7]. Возникновение мозговой катастрофы при COVID-19 обусловливают факторы риска и сопутствующие заболевания, такие как гипертоническая болезнь, сахарный диабет, фибрилляция предсердий, а также пожилой возраст пациентов. Распределение по типам инсульта показало, что чаще всего у пациентов с COVID-19 развивается ИИ (около 80% случаев) [8]. Исследования показали прямую взаимосвязь: наличие COVID-19 статистически значимо повышает риск развития ИИ — в 3,58 (95% доверительный интервал (ДИ) 1,43—8,92) раза и приводит к увеличению внутрибольничной смертности (отношение шансов (ОШ)=5,60; 95% ДИ 3,19—9,80) [9]. При этом существует группа пациентов, у которых инфекция COVID-19 развилась уже на фоне протекающего инсульта. Предполагается, что общие патогенетические механизмы могут обусловливать взаимное отягощение этих заболеваний, а также различия в течении и исходах ИИ в зависимости от патогенетического подтипа. Развившаяся полиорганная дисфункция при данном клиническом сочетании является ключевым аспектом, определяющим течение и неблагоприятный исход заболевания, что, безусловно, необходимо изучать, в том числе с позиций математического моделирования.

Цель исследования — определить прогностическое значение полиорганной недостаточности в отношении течения и исходов клинического сочетания у пациентов тяжелого ишемического инсульта и COVID-19.

В наблюдательное ретроспективное исследование включены 110 пациентов (мужчин — 53) с тяжелым ИИ (NIHSS (National Institutes of Health Stroke Scale) при поступлении ≥16 баллов), развившимся на фоне протекающей инфекции COVID-19, в возрасте 30—85 лет, находившихся на лечении в ГАУЗ «ГКБ им. Н.И. Пирогова» г. Оренбурга в период с июня 2020 г. по июнь 2022 г. Подтверждение COVID-19 выполняли лабораторными методами: качественными (полимеразная цепная реакция) и/или полуколичественными (определение титра иммуноглобулинов M, G (IgM, IgG) методом иммуноферментного анализа), для определения объема поражения легочной ткани применяли компьютерную томографию (КТ) легких.

Критерии включения: тяжелый ИИ, развившийся на фоне протекающей подтвержденной инфекции COVID-19, ПОН в первые трое суток ИИ.

Критерии невключения: беременность, гистологически подтвержденные злокачественные новообразования, заболевания сердечно-сосудистой системы (III—IV класс по NYHA), цирроз печени (терминальный), хроническая болезнь почек V стадии.

Диагностика и оценка тяжести ИИ включали стандартные методы клинического, инструментального и лабораторного обследования. Для определения патогенетического подтипа ИИ применяли критерии Trial of Org 10172 in Acute Stroke Treatment (TOAST). Тяжесть неврологического дефицита оценивали по шкале NIHSS. Оценку тяжести состояния проводили согласно шкалам Simplified Acute Physiology Score II (SAPS II) и Sequential Organ Failure Assessment (SOFA) в течение первых суток госпитализации. Оценивали степень тяжести церебральной недостаточности по шкале комы Глазго, дыхательной недостаточности (SpO₂, индекс оксигенации, использование инвазивных и неинвазивных методов респираторной поддержки, показатели газового обмена), сердечно-сосудистой недостаточности (среднее артериальное давление (АД), необходимость вазопрессорной поддержки), почечной недостаточности (уровень креатинина), коагуляторной недостаточности (тромбоцитопения), печеночной недостаточности (общий билирубин), маркеры системного воспаления (C-реактивный белок (СРБ), ферритин), уровни прокальцитонина, D-димера. Кратность проведения лабораторных исследований определяли на основании степени тяжести и клинического течения заболевания согласно временным методическим рекомендациям «Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19)» [10]. Проанализированы максимальные значения лабораторных показателей за время пребывания в отделении реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ).

Обработку полученных данных производили в программе Statistica10.0 (StatSoft Inc., США). Количественные данные представлены в виде медианы (Me), нижнего и верхнего квартилей (Q₁; Q₃), качественные — в виде абсолютного количества (n) и процентов (%). Оценку достоверности различия количественных показателей проводили с помощью непараметрического U-критерия Манна—Уитни, качественных показателей — с помощью критерия хи-квадрат (χ²) Пирсона. Зависимость вероятной летальности от тяжести ПОН, оцененной по шкале SAPS II для атеротромботического и кардиоэмболического подтипов ИИ, изучали с помощью сравнительного регрессионного анализа в соответствии с общепринятой методологией [11, 12]. Коэффициенты регрессионных уравнений получены методом наименьших квадратов. Изучена зависимость скорости прироста вероятной летальности от тяжести ПОН, оцененной по SAPS II у пациентов с тяжелым ИИ разных патогенетических подтипов и COVID-19. Различия считали статистически достоверными при уровне p<0,05.

Сравнительная характеристика пациентов представлена в табл. 1.

Таблица 1. Сравнительная характеристика пациентов с тяжелым ишемическим инсультом в зависимости от локализации

Примечание. Здесь и в табл. 2, 3: данные представлены в виде Me (Q₁; Q₃) и n (%).

У 91 пациента диагностировали ИИ в каротидных бассейнах, у 19 — в вертебрально-базилярном бассейне. У пациентов с ИИ в вертебрально-базилярном бассейне преобладал атеротромботический подтип (63,5%), при каротидной локализации — кардиоэмболический подтип (61,5%). Клинически значимая вирусно-бактериальная пневмония, подтвержденная на КТ органов грудной клетки, с наличием явлений острой дыхательной недостаточности (ОДН) разной степени выраженности развилась у 95 (86,4%) пациентов. Острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС) имел место у 75 (68,2%) пациентов. В некоторых случаях прогрессирование ПОН было связано в большей степени с прогрессированием острой церебральной недостаточности (ОЦН) при относительно стабильном состоянии дыхательной функции. Летальность 28-суточная составила 77,3%. При этом наиболее высокой была летальность в период пандемии с преобладанием дельта-штамма COVID-19 (89% по сравнению с 45%, p<0,01). Статистически значимых различий по частоте летального исхода у пациентов с различной локализацией ИИ не наблюдали (p=0,312). У 14 (12,72%) пациентов летальный исход обусловлен нарастанием явлений ОЦН на фоне легкого и среднетяжелого течения COVID-19. У 38 пациентов имело место взаимное отягощение церебральной и дыхательной дисфункции, приведшее к наступлению летального исхода. При крайне тяжелом течении COVID-19 абсолютно преобладали явления ОДН, а также ПОН на фоне системного воспаления и сепсиса. Не было различий по полу и возрасту в группах пациентов с разными исходами (табл. 2).

Таблица 2. Сравнительная характеристика пациентов с тяжелым ишемическим инсультом в зависимости от исхода

Доля кардиоэмболического подтипа ИИ была выше, чем атеротромботического (57,3% и 42,7% соответственно). При этом у выживших пациентов преобладал атеротромботический подтип ИИ (68,0%), у пациентов с летальным исходом — кардиоэмболический (64,7%), различия статистически значимы (p=0,004). Тяжесть неврологического дефекта, оцененная по шкале NIHSS в 1-е сутки в исследуемой группе, составляла 19 (16; 23) баллов. При этом у выживших пациентов значение NIHSS было несколько меньше, чем у пациентов с летальным исходом: 19 (18; 21) баллов и 20 (19; 24) баллов соответственно, однако различия статистически незначимы. Оценки ПОН были выше у пациентов с летальным исходом в 1-е сутки для шкал SAPS II и SOFA и на 5-е сутки для шкалы SOFA в сравнении с выжившими (p<0,05). При этом имело место статистически значимое нарастание ПОН на 5-е сутки ИИ (p=0,033), что связано с прогрессированием как ОЦН, так и ОДН у пациентов с тяжелым и крайне тяжелым течением COVID-19.

Длительность пребывания в ОРИТ пациентов с летальным исходом составила 6 (4; 10) сут, выживших пациентов — 14 (12; 29) сут. Распределение пациентов исследуемой выборки по длительности пребывания в ОРИТ представлено на рис. 1.

Рис. 1. Распределение пациентов с тяжелым ишемическим инсультом с различными исходами по длительности госпитализации в отделении реанимации и интенсивной терапии.

В период с 1-х по 3-и сутки летальный исход произошел у 12,0% пациентов, наибольшая частота летальных исходов пришлась на промежуток с 4-х по 6-е сутки и составила 14,3%, преимущественно за счет нарастания ОЦН с развитием тяжелой дыхательной недостаточности и острой сердечной недостаточности. В период с 7-х по 12-е сутки летальный исход наблюдался у 21,8% пациентов, с 13-х по 20-е сутки — у 12,9% пациентов. Частота летальных исходов у пациентов с длительностью ИИ 21 сут и более оказалась наименьшей и составила 1,9%.

С целью выявления прогностической значимости оценки тяжести ИИ разных патогенетических подтипов выполнен сравнительный регрессионный анализ данных (рис. 2).

Рис. 2. Модель зависимости вероятной летальности от тяжести полиорганной недостаточности по SAPS II при ишемическом инсульте атеротромботического и кардиоэмболического подтипов в сочетании с COVID-19.

Модель зависимости вероятной летальности кардиоэмболического ИИ в сочетании с COVID-19 от тяжести ПОН, определенной по шкале SAPS-II в баллах в течение первых 72 ч интенсивной терапии заболевания, имеет следующий вид:

(1)

Для зависимости вероятной летальности атеротромботического ИИ в сочетании с COVID-19 от тяжести ПОН, определенной по шкале SAPS-II в баллах в течение первых 72 ч интенсивной терапии, модель имеет следующий вид:

(2)

где y — вероятная летальность; x — тяжесть ПОН в баллах по шкале SAPS II; e — основание натурального логарифма.

При сравнительном анализе полученных регрессионных моделей для кардиоэмболического и атеротромботического подтипов можно отметить высокую летальность (87,3% и 63,8% соответственно), обусловленную клиническим сочетанием ИИ и COVID-19; более высокую летальность при кардиоэмболическом подтипе даже при невысоких показателях тяжести по SAPS II. Резкое изменение прогноза летальности происходит в различных критических точках (22 балла при кардиоэмболическом подтипе ИИ и 33 балла при атеротромботическом подтипе ИИ). График атеротромботического подтипа ИИ имеет более плавное нарастание вероятной летальности, что соотносится с его клиническим течением. В промежутке от 22 до 38 баллов происходит резкое нарастание вероятной летальности при кардиоэмболическом подтипе ИИ, чего не наблюдается при атеротромботическом подтипе ИИ. В целом данная математическая модель отражает динамику течения заболевания и помогает выявить критические точки для принятия решений по возможной эскалации респираторной поддержки и поиска причин нарастания явлений ПОН, в том числе связанных с кардиальной дисфункцией.

В случаях с высокими значениями SAPS II в 1-е сутки ИИ в абсолютном большинстве преобладали пациенты с исходно выраженными тяжелыми клиническими проявлениями, обусловленными COVID-19. В ряде случаев имело место развитие тяжелого ИИ. Данная закономерность прослеживается как для атеротромботического, так и для кардиоэмболического подтипов ИИ.

Кислородная поддержка потребовалась 100% пациентов, что обусловлено тяжестью состояния и преобладанием дыхательной недостаточности в контексте ПОН. На долю неинвазивной искусственной вентиляции легких (ИВЛ) пришлось 18,2% случаев, ее чаще применяли у пациентов группы выживших. У пациентов группы с летальным исходом преобладала инвазивная ИВЛ — 95,3%, различия в двух группах оказались статистически значимыми (p<0,001) (табл. 3).

Таблица 3. Маркеры системного воспаления и гипоксии у пациентов с различными исходами

Примечание. ИВЛ — искусственная вентиляция легких.

Следует отметить, что при прогрессировании ОЦН вне зависимости от тяжести COVID-19 применяли исключительно инвазивную ИВЛ. Сроки начала ИВЛ были сопоставимы, большая часть пришлась на 1-е и 2-е сутки госпитализации в ОРИТ. Индекс оксигенации как маркер дыхательной недостаточности и ОРДС в 1-е сутки госпитализации был ниже у пациентов группы с летальным исходом (p=0,046) и может служить прогностическим признаком неблагоприятного исхода.

Потребность в вазопрессорной поддержке обусловлена сердечно-сосудистой недостаточностью, при этом ее более раннее развитие ассоциировано с неблагоприятным исходом. Уровень ферритина оказался сопоставимым у пациентов с различными жизненными исходами (p=0,052), но очень близким к статистически значимому уровню различий. Выявлено практически двукратное увеличение концентрации прокальцитонина, СРБ и D-димера у пациентов группы с летальным исходом (p=0,034, p=0,008 и p=0,015).

В группе выживших преобладали пациенты с легким и среднетяжелым течением COVID-19 — 40,0% и 44,0%, в группе с летальным исходом — с тяжелым и крайне тяжелым течением — 44,7% и 38,8% соответственно. Различия статистически значимы при сравнении всех групп.

Летальность при клиническом сочетании тяжелого ИИ и COVID-19 была высокой (77,27%), что существенно выше, чем летальность при данных нозологиях без взаимного отягощения [13]. При этом наиболее высокой была летальность во временной период преобладания дельта-штамма COVID-19, что полностью согласуется с данными литературы [14]. В целом кардиоэмболический подтип тяжелого ИИ отличали бóльшая изначальная тяжесть неврологического дефекта, более тяжелое течение с более выраженной степенью ПОН и большие риски развития летального исхода, что полностью соответствует отечественным и зарубежным данным для групп пациентов без инфекционного отягощения [3, 11, 15—20]. Подтверждается неблагоприятная прогностическая значимость кардиоэмболического подтипа ИИ в клиническом сочетании с COVID-19 [4, 21—23]. Для пациентов с данным клиническим сочетанием была характерна большая длительность пребывания на ИВЛ и в ОРИТ [24—26]. Маркеры системного воспаления были статистически значимым прогностическим критерием наступления неблагоприятного исхода. В современных источниках подтверждается роль СРБ, D-димера и прокальцитонина как предикторов тяжелого течения заболевания и присоединения сепсиса [27, 28]. Полученные нами данные также согласуются с информацией о неоднозначной роли ферритина [21]. В данной работе для исследования выбраны только максимальные значения лабораторных показателей за все время пребывания пациентов в ОРИТ, поэтому в следующих работах будут проанализированы показатели в динамике, их отношение к тяжести по SAPS II, а также связь с тяжестью COVID-19 и параметрами вентиляции. Следует обратить внимание на показания к исследованию содержания D-димера, прокальцитонина и ферритина. Если определение уровня СРБ является рутинным исследованием, то исследование содержания D-димера, прокальцитонина и ферритина проводилось при тяжелом и крайне тяжелом течении COVID-19. Вероятно, именно с этим связано снижение их прогностической значимости.

Новизной данного исследования является уточнение прогностической значимости ПОН в оценке исхода на 28-е сутки у пациентов с тяжелым ИИ и COVID-19, а также ее определение и сопоставление при атеротромботическом и кардиоэмболическом подтипах ИИ. С целью оптимизации интенсивной терапии и уточнения времени корректирования тактики ведения пациентов, в том числе при принятии решений о переводе на инвазивную ИВЛ, необходимо определение факторов, при воздействии которых наблюдается наибольшая скорость нарастания вероятной летальности. Требуется также рассмотреть возможность интенсификации лечебных мероприятий — более раннего начала инвазивной респираторной поддержки, изменения режимов вентиляции, усиления антиагрегантной терапии, антибиотикотерапии. По результатам данного исследования выделены критические значения тяжести состояния пациента, по достижении которых прогноз менялся на неблагоприятный: «быстрый подъем» и «верхний изгиб» соответствуют интервалам тяжести ПОН по шкале SAPS II от 33 до 43 баллов при атеротромботическом подтипе ИИ и от 23 до 36 баллов при кардиоэмболическом подтипе ИИ. Полученные результаты указывают на более раннее нарастание тяжести ПОН с необходимостью максимальной интенсификации лечебно-диагностических мероприятий при кардиоэмболическом подтипе ИИ.

1. Раннее развитие полиорганной недостаточности является важнейшим предиктором летального исхода при клиническом сочетании COVID-19 и тяжелого ишемического инсульта. У пациентов с летальным исходом наблюдается статистически значимо более высокая тяжесть полиорганной недостаточности как в 1-е, так и на 5-е сутки заболевания (p<0,001). При этом в случаях с высокими значениями SAPS II в 1-е сутки ишемического инсульта в абсолютном большинстве преобладали пациенты с исходно выраженными тяжелыми клиническими проявлениями, обусловленными COVID-19.

2. При развитии тяжелого ишемического инсульта с полиорганной недостаточностью на фоне COVID-19 неблагоприятный исход чаще наблюдается при кардиоэмболическом подтипе по сравнению с атеротромботическим подтипом ишемического инсульта (p=0,0390). При этом, по результатам математического моделирования, вероятная летальность выше при кардиоэмболическом инсульте у пациентов с тяжестью полиорганной недостаточности от 30 до 41 балла по шкале SAPS II (p=0,043).

3.Тяжелое и крайне тяжелое течение COVID-19 у пациентов с ишемическим инсультом, потребность в инвазивной искусственной вентиляции легких, низкий индекс оксигенации, а также рост маркеров системного воспаления ассоциированы с неблагоприятным исходом заболевания.

Участие авторов. Все авторы в равной степени участвовали в подготовке публикации — разработке концепции и дизайна статьи, сборе, обработке и статистическом анализе данных, написании и редактировании статьи.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.