Введение

Тромбоз глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА) среди сердечно-сосудистых заболеваний занимают третье место по распространенности после ишемической болезни сердца и инсульта [1]. Согласно данным CDC (Centers for disease control and prevention — Центры по контролю и профилактике заболеваний), ежегодно в США регистрируются до 900 тыс. случаев венозной тромбоэмболии (ВТЭ), что соответствует 1—2 случаям на 1 тыс. человек. Из них примерно 60—100 тыс. случаев заканчиваются летальным исходом [2].

Венозный тромбоз (ВТ) характеризуется формированием тромбов в глубоких венах, чаще всего в нижних конечностях, что может привести к полной или частичной обструкции сосудов и развитию осложнений [3]. Одним из последствий ВТ является развитие посттромботического синдрома (ПТС) — хронического состояния, которое возникает у 20—50% пациентов после перенесенного ТГВ и сопровождается болью, отеками и трофическими изменениями тканей нижних конечностей [4].

Цель исследования — выполнить анализ современных подходов к профилактике и лечению ПТС, развивающегося на фоне ВТ.

Материалы и методы

Проведен анализ литературы по вопросам патофизиологии, факторов риска, профилактики и терапии ПТС на фоне ВТ. Поиск научных работ, опубликованных с 2018 г., осуществлен в международных базах данных PubMed, Scopus и Web of Science по следующим ключевым словам: «венозный тромбоз», «посттромботический синдром», «профилактика», «терапия», «факторы риска», «venous thrombosis», «post-thrombotic syndrome», «prevention», «therapy», «risk factors». Исключены публикации, не прошедшие независимое рецензирование, и исследования, которые не включали данные о развитии ПТС после ВТ. При отборе статей особое внимание уделялось клиническим исследованиям и метаанализам, позволяющим выявить наиболее важные закономерности возникновения ПТС и направления терапии данной патологии.

Результаты

Этиология и патофизиология венозного тромбоза

Состояние ВТ представляет собой патологический процесс, характеризующийся формированием тромботических масс в просвете венозных сосудов и приводящий к частичному или полному нарушению кровотока [5]. Классическая триада Вирхова включает три основных этиопатогенетических механизма, способствующих развитию ВТ: повреждение эндотелия сосудов, замедление венозного кровотока и гиперкоагуляция крови.

Согласно данным международных исследований, ПТС развивается у пациентов, перенесших ТГВ, его тяжесть варьирует от легкой до тяжелой формы с наличием трофических язв. Развитие ПТС обусловлено сочетанием нескольких факторов риска, из которых выделяют возраст пациента, степень окклюзии венозного русла, длительность и тяжесть тромбоза, а также наличие сопутствующих заболеваний [6]. Пожилой возраст повышает вероятность развития ПТС вследствие ослабления венозной стенки и сниженной регенеративной способности тканей. Полная окклюзия просвета вены приводит к более выраженным структурным изменениям и усиливает риск возникновения хронической венозной недостаточности. Длительность тромбоза также связана с повышенной вероятностью ПТС, так как длительное нарушение кровотока вызывает стойкие изменения в венозной системе. Наличие таких сопутствующих заболеваний, как сахарный диабет и ожирение, дополнительно увеличивает риск развития ПТС, поскольку они ухудшают микроциркуляцию и снижают способность тканей к регенерации.

Основу патогенеза ПТС составляют функциональные изменения в венозной системе, возникающие после перенесенного тромбоза [7]. При ВТ происходит окклюзия просвета сосуда, нарушается нормальный кровоток. В процессе реканализации тромба и восстановления просвета вены часто происходят повреждения венозных клапанов, которые ведут к развитию венозной недостаточности и формированию ретроградного кровотока.

Тромбообразование сопровождается активацией воспалительных процессов и развитием хронического воспаления сосудистой стенки с последующим ее ремоделированием, утолщением и фиброзом. Воспалительный процесс стимулирует выработку провоспалительных цитокинов и адгезивных молекул, усугубляя повреждение тканей и создавая условия для хронической венозной недостаточности. Нарушение венозного оттока и повреждение клапанов влекут за собой повышение давления в венах, что может вызывать повторные эпизоды микротромбозов в микроциркуляторном русле. Микротромбозы и локальная гипертензия оказывают негативное воздействие на окружающие ткани, поддерживая развитие фиброза, отеков и трофических нарушений [8].

Данная схема иллюстрирует патогенез ПТС, подчеркивая основные структурные и функциональные изменения, возникающие в венозной системе после перенесенного тромбоза. Эти патологические процессы создают условия для прогрессирования хронической венозной недостаточности, значительно ухудшающей качество жизни пациентов.

Современные подходы к профилактике и лечению венозного тромбоза

Профилактика ВТ включает комплекс мероприятий, направленных на снижение риска его возникновения у пациентов с повышенной предрасположенностью. К группам риска относятся пациенты после хирургических вмешательств, с онкологическими заболеваниями, ограниченной подвижностью, сердечно-сосудистыми заболеваниями, наследственными и приобретенными тромбофилиями, пожилые пациенты, а также беременные и женщины после родов [9]. Предложены фармакологические, механические и поведенческие методы профилактики и лечения ВТ.

Фармакологическая профилактика и лечение включают в себя применение антикоагулянтов, таких как низкомолекулярные гепарины (НМГ), прямые ингибиторы тромбина, антагонисты витамина K и прямые оральные антикоагулянты [10]. В работе D. Horner и соавт. проведена оценка эффективности фармакологической терапии для предотвращения ВТЭ у пациентов с временной иммобилизацией нижних конечностей после травм, выполнено сравнение эффективности различных антикоагулянтных препаратов [11]. Проведен систематический обзор и комплекс метаанализов, включающий 13 рандомизированных контролируемых испытаний (РКИ) с общим числом участников 6857 человек, распределенных по группам в зависимости от применения разных препаратов или отсутствия фармакологической профилактики. В ходе анализа использованы модели на основе логистической регрессии для оценки отношений шансов (ОШ) и 95% доверительных интервалов (ДИ), а также для определения вероятной эффективности каждого препарата.

Согласно полученным данным, НМГ значительно снижали риск любой ВТЭ с ОШ 0,52 (95% ДИ 0,37—0,71) по сравнению с отсутствием профилактики. Кроме того, НМГ снижали риск клинически значимого ТГВ с ОШ 0,40 (95% ДИ 0,12—0,99) и легочной эмболии с ОШ 0,17 (95% ДИ 0,0—0,88). Показана еще более высокая эффективность фондапаринукса (ингибитора фактора Xa, прямого орального антикоагулянта), снижающего риск любой ВТЭ с ОШ 0,13 (95% ДИ 0,05—0,30) и риск клинически выявленного ТГВ с ОШ 0,10 (95% СДИ 0,01—0,86). В отношении риска развития легочной эмболии получены результаты эффективности фондапаринукса с ОШ 0,40 (95% ДИ 0,01—7,53), что не позволило сделать однозначных выводов. В ходе исследования авторы пришли к выводу, что фармакологическая тромбопрофилактика с использованием НМГ и фондапаринукса эффективна для снижения риска как клинически выявленных, так и бессимптомных ВТЭ у пациентов с временной иммобилизацией нижних конечностей вследствие травм.

Использование компрессионных чулок (механическая профилактика) способствует улучшению венозного оттока и снижению риска тромбоза, особенно у пациентов с противопоказаниями к антикоагулянтной терапии. К противопоказаниям относятся активное кровотечение, тяжелая неконтролируемая гипертензия, внутримозговые кровоизлияния, язвенная болезнь желудка или двенадцатиперстной кишки в активной стадии, тяжелая печеночная или почечная недостаточность, гемофилия или другие нарушения свертываемости крови, перенесенные крупные хирургические вмешательства, тромбоцитопения, аллергические реакции на антикоагулянты [12].

Исследование, выполненное A. Sachdeva и соавт., посвящено оценке эффективности и безопасности использования градуированных компрессионных чулок (ГКЧ) в профилактике ТГВ у госпитализированных пациентов [13]. Авторы провели систематический обзор и метаанализ РКИ, в которых изучено применение ГКЧ как в качестве единственного метода профилактики, так и в сочетании с другими профилактическими мерами. В метаанализ включено 20 исследований с 1681 участником. Сравнение использования ГКЧ с отсутствием профилактики показало значительное снижение риска развития ТГВ: относительный риск (ОР) 0,35; 95% ДИ 0,26—0,46; p<0,001, что свидетельствует о 65% снижении риска ТГВ при использовании ГКЧ. При анализе подгрупп установлено, что эффективность ГКЧ сохраняется как при использовании в качестве единственного метода профилактики (ОР 0,34; 95% ДИ 0,23—0,50), так и в сочетании с другими методами, такими как фармакологическая профилактика (ОР 0,38; 95% ДИ 0,24—0,60). Относительно безопасности применения ГКЧ данные свидетельствуют об отсутствии статистически значимого увеличения риска развития побочных эффектов, включая кожные реакции или дискомфорт, связанных с их использованием.

В результате авторы сделали заключение о высокой эффективности ГКЧ в профилактике ТГВ у госпитализированных пациентов как при самостоятельном применении, так и в сочетании с другими профилактическими мерами. Использование ГКЧ ассоциируется со значительным снижением риска развития ТГВ без существенного увеличения частоты побочных эффектов.

Поведенческая профилактика заключается в изменении образа жизни, включающем регулярную физическую активность, контроль массы тела, отказ от курения и поддержание оптимального уровня гидратации [14]. L. Xu и соавт. в своей работе оценивали клиническую безопасность реабилитационных мероприятий (физических упражнений) для пациентов с ВТЭ [15]. Результаты исследования показали, что физические упражнения безопасны для пациентов с ВТЭ, включая пациентов с ТГВ, ТЭЛА и ПТС, однако доказательства, подтверждающие положительное влияние регулярных физических упражнений на улучшение физической выносливости у пациентов с ВТЭ, ограниченны. Реабилитация на основе физических упражнений у пациентов, перенесших ВТЭ, представляет собой перспективное направление, но в данной области не хватает крупных РКИ с достаточной статистической мощностью. Имеющиеся данные подтверждают безопасность физических упражнений, однако их недостаточно для замены стандартного лечения всех пациентов с ВТЭ только физической активностью. Режим упражнений следует индивидуально адаптировать с учетом состояния здоровья и функциональных ограничений пациента.

На основании представленных данных можно сделать вывод, что для профилактики ВТЭ необходим комплексный подход, в том числе сочетание различных методов с учетом состояния пациента и наличия факторов риска.

Методы профилактики и лечения посттромботического синдрома

Компрессионная терапия является основным методом профилактики и лечения ПТС. Использование эластичных бинтов или медицинского компрессионного трикотажа способствует уменьшению венозной гипертензии, улучшению венозного оттока и снижению отеков [16].

Фармакологические методы профилактики ПТС включают применение антикоагулянтов и веноактивных препаратов. Продолжение антикоагулянтной терапии после острого эпизода ТГВ снижает риск рецидива тромбоза и развития ПТС. Длительность и выбор препарата зависят от индивидуальных факторов риска пациента. Средства, улучшающие тонус венозной стенки и микроциркуляцию, такие как диосмин, могут быть использованы в комплексной терапии для снижения симптомов ПТС [17].

Регулярные физические упражнения, направленные на укрепление мышц нижних конечностей и улучшение венозного оттока, способствуют снижению симптомов ПТС. Программы лечебной физкультуры, включающие дозированную ходьбу и упражнения с сопротивлением, могут оказывать положительное влияние на функциональное состояние пациентов с ПТС [18].

Хирургические методы профилактики и лечения ПТС направлены на восстановление нормального кровотока и минимизацию риска рецидива тромбоза, что способствует предотвращению хронической венозной недостаточности и снижению вероятности развития ПТС [19]. Основные хирургические подходы включают тромбэктомию, баллонную ангиопластику и стентирование, а также реконструктивные операции на венах.

Тромбэктомия представляет собой хирургическое удаление тромба из венозного сосуда и используется в случаях, когда тромбоз сопровождается тяжелой клинической симптоматикой или угрожает жизненно важным функциям. Вмешательство направлено на восстановление проходимости венозного русла и предотвращение стойкой обструкции вен, которая является одной из ведущих причин ПТС [20].

Задача исследования ATTRACT (Acute Venous Thrombosis: Thrombus Removal With Adjunctive Catheter-Directed Thrombolysis), выполненного S. Vedantham и соавт., состояла в оценке роли фармакомеханической тромболитической терапии в предотвращении развития ПТС у пациентов с проксимальным ТГВ [21]. В исследовании участвовали пациенты с симптоматическим проксимальным ТГВ, поражающим бедренную, общую бедренную или подвздошную вены. Всего включены 692 пациента, которые рандомизированы на две группы: фармакомеханическую тромболизисную (n=337) и контрольную (n=355). Пациенты обеих групп получали стандартную антикоагулянтную терапию и использовали компрессионные чулки. Участники фармакомеханической тромболизисной группы дополнительно получали рекомбинантный активатор тканевого плазминогена с использованием различных методов для удаления тромба, включая мацерацию (разрушение) тромба, аспирацию, стентирование и другие процедуры, направленные на восстановление проходимости сосуда.

Результаты исследования показали, что добавление фармакомеханической тромболитической терапии к антикоагулянтной терапии не привело к снижению риска развития ПТС у пациентов с острым проксимальным ТГВ. В течение 24 мес наблюдения ПТС развился в обеих группах с аналогичной частотой: 47% — в фармакомеханической тромболизисной группе и 48% — в контрольной группе (p=0,56). Однако применение фармакомеханической тромболизисной терапии сопровождалось более высоким риском больших кровотечений — у 1,7% пациентов данной группы по сравнению с 0,3% в контрольной группе (p=0,04). Полученные данные позволяют сделать вывод, что фармакомеханическая тромболизисная терапия не снижает риск ПТС, но увеличивает риск крупных кровотечений.

A. Staniszewska и соавт. провели международный опрос и в результате пришли к выводу: несмотря на то, что ATTRACT-исследование является крупнейшим на сегодняшний день, при его выполнении не получены надежные доказательства использования фармакомеханического катетер-направленного тромболизиса [22]. Необходимо новое, хорошо спланированное исследование для руководства клинической практикой.

Особое внимание уделяется изучению и совершенствованию существующих интервенционных методов лечения. Так, баллонная ангиопластика используется для расширения суженных или частично облитерированных вен, которые подверглись изменениям вследствие тромбоза [23]. Процедура заключается во введении катетера с баллоном в пораженную область вены, после чего баллон раздувается для расширения сосуда и восстановления кровотока. Баллонная ангиопластика часто применяется в сочетании со стентированием, что позволяет сохранить результаты расширения вены и предотвратить ее повторное сужение. Стентирование заключается в установке металлического каркаса (стента) в области суженной или облитерированной вены для поддержания ее просвета. Данный метод позволяет стабилизировать венозную стенку и предотвратить повторное сужение после ангиопластики. Стентирование особенно эффективно при лечении хронических венозных окклюзий и стенозов, так как обеспечивает долговременное сохранение проходимости сосуда.

Статья А.В. Покровского и соавт. содержит описание опыта стентирования посттромботических обструкций у 60 пациентов [24]. Процедура была успешной в 92% случаев, тромбоз стентов в послеоперационном периоде возник у 9,3% пациентов; из них у 3 пациентов проходимость была восстановлена катетерным тромболизисом. Через 36 мес рестеноз наблюдался у 16% пациентов, но повторное стентирование потребовалось только в 1 случае. Кумулятивная первичная проходимость через 60 мес составила 72% для посттромботических обструкций и 85% для нетромботических поражений вен. Клинические результаты показали значительное улучшение по шкале VCSS (Venous Clinical Severity Score — Клиническая шкала тяжести венозного заболевания), показатель снизился с 14,2±4,2 до 7,5±2,6 (p<0,001). У 71% пациентов с трофическими язвами отмечено их полное заживление. Полученные данные подтверждают эффективность и безопасность стентирования для улучшения венозного оттока и снижения симптомов ПТС.

Обсуждение

На основе представленных данных можно сделать ряд выводов относительно современных подходов к профилактике и лечению ПТС у пациентов с ВТ. Возможность применения фармакологической профилактики с использованием антикоагулянтов подтверждена данными многочисленных исследований, показывающих ее высокую эффективность в снижении риска ВТЭ. Однако, несмотря на достигнутый успех, у некоторых пациентов сохраняется риск развития ПТС, что делает необходимым дополнительное изучение более длительных и комбинированных режимов антикоагулянтной терапии.

В ряде исследований продемонстрирована эффективность механической профилактики, но ее применение ограничено из-за возможного дискомфорта у пациентов. В то же время ее преимущества заключаются в относительной безопасности и отсутствии системных побочных эффектов, что особенно важно для пациентов с противопоказаниями к антикоагулянтной терапии. Комбинация компрессионной терапии с фармакологическими методами может быть одним из перспективных направлений, но требуются дополнительные исследования для выявления оптимального режима.

Среди современных инвазивных методов профилактики и лечения ПТС особый интерес представляет фармакомеханический тромболизис, однако результаты исследования ATTRACT показали, что данный метод не снижает риск ПТС у пациентов с острым проксимальным тромбозом. Высокий риск кровотечений при применении данного метода также ставит под сомнение его безопасность для широкой группы пациентов. Целесообразно проводить более строгое исследование с ограничением показаний к тромболизису только у пациентов с низким риском кровотечения и выраженной симптоматикой.

Баллонная ангиопластика и стентирование были эффективными у пациентов с посттромботическими обструкциями, особенно при лечении окклюзий подвздошных и бедренных вен, что подтверждено улучшением по шкале VCSS.

Реконструктивные операции, такие как шунтирование и клапанные реконструкции, особенно важны для пациентов с выраженными деформациями венозной системы. Применение биопротезов демонстрирует перспективные результаты, улучшая венозный рефлюкс и качество жизни пациентов. Однако следует учитывать, что данные об эффективности и безопасности подобного метода ограниченны и основаны на небольших выборках, что требует проведения масштабных клинических испытаний для верификации полученных результатов и выработки стандартизированных подходов к имплантации.

Заключение

Для эффективного лечения и профилактики посттромботического синдрома необходим комплексный подход с учетом индивидуальных особенностей пациента и факторов риска. Есть необходимость в дальнейшей оптимизации и стандартизации существующих методов, а также в расширении клинической базы данных, что позволит разрабатывать новые стратегии лечения и профилактики, направленные на улучшение клинических результатов и качества жизни пациентов.

Вклад авторов: концепция и дизайн исследования — Борисов К.Н., Куцуров К.Д., Вороньков А.А.; сбор и обработка материала — Борисов К.Н., Абуева Е.У., Мартынова Е.В.; статистический анализ данных — Куцуров К.Д., Вороньков А.А., Абуева Е.У.; написание текста — Куцуров К.Д., Вороньков А.А.; научное редактирование — Борисов К.Н., Куцуров К.Д., Вороньков А.А., Абуева Е.У., Мартынова Е.В.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Authors contribution: study design and concept — Borisov K.N., Kucurov K.D., Voronkov A.A.; data collection and processing — Borisov K.N., Abueva E.U., Martynova E.V.; statistical analysis — Kucurov K.D., Voronkov A.A., Abueva E.U.; text writing — Kucurov K.D., Voronkov A.A.; scientific editing — Borisov K.N., Kucurov K.D., Voronkov A.A., Abueva E.U., Martynova E.V.