Боковой амиотрофический склероз (БАС) представляет инкурабельное нейродегенеративное заболевание, избирательно повреждающее двигательные нейроны. Патогенез БАС изучен недостаточно, однако роль оксидативного стресса в повреждении двигательных нейронов не вызывает сомнений. В частности, мутации в гене Cu²⁺/Zn²⁺-зависимой супероксиддисмутазы (SOD1) — одного из основных антиоксидантных ферментов человеческого организма, наблюдается у 14—23% пациентов с наследственными формами БАС и 1—7% — со спорадическими. Одной из важных задач в изучении БАС является выявление биомаркеров самого заболевания и его течения [1].

Мочевая кислота является естественным антиоксидантом. С одной стороны, она выполняет роль молекулы-ловушки активных форм кислорода, в частности пероксинитрита [2, 3]. С другой стороны, мочевая кислота повышает уровень глутатиона — естественного антиоксиданта. Это происходит за счет стимуляции мочевой кислотой синтеза протеинкиназы B/гликогенсинтазы 3-бета, которые активируют транскрипционный фактор Nrf2, индуцирующий каталитическую субъединицу глутамат-цистеин лигазы — фермента, участвующего в синтезе глутатиона. Нейропротективные свойства мочевая кислота проявляет и в культуре астроцитов, полученных от мышей с мутацией в гене SOD1. Антиоксидантные свойства мочевой кислоты могут быть частично обусловлены связыванием ионов железа и меди, которые участвуют в процессе свободнорадикального окисления. Мочевая кислота также снижает токсичность глутамата [4].

Первые исследования роли мочевой кислоты при БАС датируются 1970-ми годами. В частности, О.А. Хондкариан и соавт. [5] продемонстрировали, что у пациентов с более тяжелыми формами БАС отмечался меньший уровень мочевой кислоты. Авторы связали выявленные изменения с нарушением метаболизма нуклеиновых кислот при данном заболевании, однако в настоящее время доминирует мнение о влиянии мочевой кислоты на течение нейродегенеративных болезней именно за счет влияния на процессы свободнорадикального окисления [3, 6].

Антиоксидантный эффект мочевой кислоты был продемонстрирован in vitro в исследовании ЦСЖ пациентов с БАС. Добавление гидроксила в ЦСЖ приводило к менее интенсивному образованию свободных радикалов в присутствии мочевой кислоты [2]. Снижение уровня мочевой кислоты при БАС рассматривается как маркер оксидативного стресса [7].

Метаанализ, опубликованный в 2014 г. A. Abraham и V. Drory, показал, что у пациентов с БАС (n=311) отмечались более низкие показатели уровня мочевой кислоты, по сравнению со здоровыми людьми из группы контроля (n=515) [8]. Эти данные были подтверждены в более позднем метаанализе, в который были включены данные 11 работ [9]. Меньший уровень мочевой кислоты был также связан с более высоким темпом прогрессирования болезни [10, 11] и более высоким риском смерти [12—16]. Повышение уровня мочевой кислоты на 1 мг/дл было связано со снижением риска смерти на 39% [14]. Более низкий уровень (<292 ммоль/л [17]) мочевой кислоты был связан с меньшей продолжительностью жизни после установки диагноза БАС у мужчин [17, 14]. Вероятно, это связано с тем, что у женщин реже наблюдается повышение уровня мочевой кислоты, поэтому у них сложнее зарегистрировать ее нейропротективный эффект. Последний наиболее ярко проявляется при повышении уровня мочевой кислоты >480 ммоль/л. Например, в работе S. Paganoni и соавт. [16] значения уровня мочевой кислоты >480 ммоль/л отмечались только у 22% женщин. В популяционном исследовании с использованием базы данных государственной системы медицинского страхования Южной Кореи за период с 2011 по 2018 г. было показано, что частота БАС была значительно ниже у пациентов, страдавших подагрой, чем в популяции в целом. Случаев коморбидности БАС и подагры у женщин зарегистрировано не было. У пациентов с БАС и подагрой чаще отмечались другие сопутствующие заболевания (артериальная гипертензия, сахарный диабет, дислипидемия, цереброваскулярные заболевания), также они чаще принимали препараты для лечения подагры [18].

В некоторых странах для лечения БАС зарегистрирован антиоксидантный препарат эдаравон. Механизм его действия во многом схож с таковым у мочевой кислоты [6]. Анализ течения БАС на фоне лечения эдаравоном (n=40) показал, что более высокие показатели мочевой кислоты, а также меньшее снижение ее уровня в ходе лечения были предикторами более медленного прогрессирования болезни [19]. Эти данные получили подтверждение в post-hoc анализе результатов рандомизированных контролируемых испытаний эдаравона MCI186-16, MCI186-17 и MCI186-19; в группе с более низким темпом прогрессирования неврологического дефицита отмечался более стабильный уровень мочевой кислоты [20]. Несмотря на то что эдаравон снижал темп прогрессирования БАС вне зависимости от уровня мочевой кислоты, прием препарата был связан с более низким темпом снижения ее концентрации и улучшением прогноза заболевания [20]. На основании этих данных было предложено использовать уровень мочевой кислоты как предиктор прогрессирования БАС на фоне приема эдаравона. Наряду с моторными нарушениями при БАС, нередко наблюдаются поведенческие и когнитивные нарушения [21, 22]. Низкий уровень мочевой кислоты, а также низкий уровень образования и более пожилой возраст в дебюте заболевания и на момент тестирования являются предикторами снижения когнитивных функций при БАС [23]. Метаанализ данных 1882 пациентов показал, что уровень мочевой кислоты является биомаркером прогноза БАС [24]. Однако в некоторых работах влияние уровня мочевой кислоты на прогноз БАС не подтвердился [25, 26]. В проспективном исследовании É. O’Reilly и соавт. [27] были проанализированы данные 319 617 здоровых людей, из которых у 275 человек впоследствии был диагностирован БАС. Уровень мочевой кислоты у здоровых людей обратно коррелировал с риском развития БАС впоследствии.

K. Nicholson и соавт. провели исследование (n=25) инозина в качестве препарата, повышающего уровень мочевой кислоты на 7—8 мг/дл. Препарат показал себя как безопасное средство для повышения уровня мочевой кислоты, однако степень прогрессирования БАС на фоне приема инозина не отличалась от прогнозируемой [28].

По мнению некоторых исследователей, связь между уровнем мочевой кислоты и прогрессированием БАС может быть опосредована каким-то третьим фактором, например питанием или массой тела пациента [29]. Однако исследование É. O’Reilly и соавт. [27] показало, что уровень мочевой кислоты является независимым предиктором прогрессирования БАС. Нейропротективная роль мочевой кислоты может различаться при нейродегенеративных болезнях нервной системы. В частности, анализ метаболома (376 метаболитов) показал, что мочевая кислота может повышать вероятность развития болезни Альцгеймера, но снижать риск развития БАС [30].

Клиническое наблюдение

Пациент З., 41 года, образование высшее, работающий. Поступил в неврологическое отделение с жалобами на небольшую слабость в правых конечностях, больше в ноге, редкие подергивания в мышцах рук, ног, туловища преимущественно справа. Болен с 2019 г., в течение 3,5 лет. Изначально отмечал небольшую слабость в правой ноге, через 1 год присоединилась слабость в руке.

В анамнезе первичная подагра. Первое проявление болезни в виде острого артрита I плюснефалангового сустава было зарегистрировано около 5 лет назад. В дальнейшем отмечались обострения 1—2 раза в год с моноартритическим поражением без внесуставных проявлений. Периодически принимал аллопуринол, нестероидные противовоспалительные препараты, пытался следовать диете, но не всегда успешно. На момент осмотра у пациента явлений острого артрита не отмечается, препаратов, влияющих на обмен мочевой кислоты, не принимает. Наследственный анамнез не отягощен. Укус клеща отрицает.

В неврологическом статусе выявлен правосторонний смешанный гемипарез легкой степени выраженности. Сила в мышцах правых конечностей диффузно снижена до 4 баллов, глубокие рефлексы оживлены с обеих сторон, больше справа; мышечный тонус повышен в правых конечностях до степени 1+ по шкале Эшфорта, отмечаются единичные фасцикуляторные подергивания в мышцах правой ноги. Выявлена легкая гипотрофия мышц правой ноги, в меньшей степени — кисти правой руки.

Пациенту проведена стимуляционная и игольчатая электронейромиография: функция проводимости по исследованным нервам верхних и нижних конечностей не нарушена. Выявлены признаки поражения мотонейронов на уровне шейного (сегменты C_VI—C_VIII), грудного (TH_V) и пояснично-крестцового (L_IV—L_V—S_I) отделов спинного мозга, процесс активный — зарегистрирована умеренная спонтанная денервационная и фасцикуляторная активность. Проведена МРТ головного мозга, шейного и грудного отделов позвоночника — структурных изменений ЦНС не выявлено. По результатам лабораторных исследований выявлена гиперурикемия до 492 мкмоль/л, остальные параметры, включая показатели цереброспинальной жидкости, в пределах референсных значений.

На основании полученных данных был установлен достоверный диагноз «БАС, пояснично-крестцовая форма со смешанным правосторонним легким гемипарезом, прогрессирующее течение».

Заключение

В приведенном клиническом наблюдении обращает внимание относительно медленный темп прогрессирования болезни. За более чем 3 года у пациента сохраняется симптоматика в виде легкого смешанного гемипареза без явного нарастания мышечной слабости, вовлечения черепных нервов. Пациент продолжает работать, однако отмечает изменение почерка. Такое течение БАС можно связать с сопутствующим заболеванием — подагрой и нейропротективными свойствами мочевой кислоты. В данном случае пациенту было рекомендовано избегать агрессивного снижения уровня мочевой кислоты, но не допускать обострения подагры, так как воспалительная реакция может оказать негативное влияние на течение БАС [31].

Таким образом, мочевая кислота играет роль нейропротектора при БАС и может рассматриваться как потенциальный биомаркер течения заболевания. Необходимо дальнейшее изучение роли мочевой кислоты в персонализированной нутритивной поддержке пациентов с БАС, в профилактике заболевания в группах повышенного риска, например среди носителей мутаций, связанных с развитием БАС. Определенный интерес вызывают средства, повышающие уровень мочевой кислоты в сыворотке крови, однако их потенциальная роль в лечении дегенеративных болезней ЦНС в настоящее время неясна.

Работа выполнена за счет средств Программы стратегического академического лидерства Башкирского государственного медицинского университета (ПРИОРИТЕТ-2030).

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.